銀屑病治療的新進展金泓2

1、銀屑病治療的新進展,銀屑的治療方法多種多樣，一些傳統(tǒng)的治療方法由于不良反應(yīng)較大，應(yīng)用受到一定的限制。,隨著對銀屑病發(fā)病機制認識地不斷深入，出現(xiàn)了一些以參與免疫反應(yīng)的主要分子為靶點治療銀屑病的新方法，與已有的治療模式相結(jié)合，為控制銀屑病的發(fā)作帶來了新的希望。,一、銀屑病嚴重程度的評價,1.在給銀屑病患者制定合理的治療方案前，臨床醫(yī)師需要對銀屑的嚴重程度進行評價。銀屑病面積與嚴懲程度指數(shù)（PASI評分）是目前應(yīng)用最廣泛和最具權(quán)威性的標準。自

2、我評價銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)（SAPASI）也是一種客觀有效的評價方法。,但目前臨床醫(yī)師仍以PASI評分作為銀屑病嚴重性評價的金標準。另外，醫(yī)師整體評價方案應(yīng)用也較廣泛。最近又有網(wǎng)格系統(tǒng)和美國國立銀屑病基金會銀屑病評分系統(tǒng)（NPF-PS）用來評價銀屑病的嚴重程度，這些都是從臨床的解決考慮嚴重性?，F(xiàn)在，人們從患者生活質(zhì)量的角度評價銀屑病的嚴重性，其評價標準如下：,一、銀屑病嚴重程度的評價,輕度為疾病不改變患者的生活質(zhì)量：患者能將疾病的影

3、響最小化，不需要治療；治療措施沒有已知的嚴重不良反應(yīng)；＜5%體表面積。中度為疾病改變患者的生活質(zhì)量；患者期望治療能夠提高生活質(zhì)量；治療不良反應(yīng)最小；2%~20%體表面積受累。,重度為疾病改變患者的生活質(zhì)量；疾病對有最小不良反應(yīng)的治療效果不滿意；患者愿意接受影響生命狀態(tài)的不良反應(yīng)而緩解或治愈疾??；＞10%體表面積受累；其他因素：患者對疾病的態(tài)度，疾病的部位（如面部、手足、指甲、生殖器），癥狀（疼痛、緊縮感、出血、劇烈瘙癢），關(guān)節(jié)病/關(guān)節(jié)

4、炎。,一、銀屑病嚴重程度的評價,2.疾病嚴懲程度評價需個體化。如果銀屑病導致患者窘迫、焦慮、嚴懲瘙癢或疼痛，影響交往以及日常生活、工作學習、運動或關(guān)節(jié)受累，則認為是重度銀屑病。,從皮膚科醫(yī)師的角度看，如果銀屑病面積廣泛、紅皮病、廣泛膿皰病，或特殊表現(xiàn)如頭皮、皺褶和肢端受累而患者又非常關(guān)注，則認為是重度銀屑病。即BSA＞10%（10個手掌的面積），或PASI＞10，或皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）＞10即為重度銀屑病。,二、治療原則,銀屑

5、病治療的目的是在開始時迅速控制病情，減少皮膚損的數(shù)量，維持長期緩解，同時不良反應(yīng)最小，提或序貫治療。已被認可的治療銀屑病的方法多數(shù)來自臨床經(jīng)驗或偶然發(fā)現(xiàn)。近幾年來對銀屑病免疫發(fā)病機制的探索提出了一些新的治療策略。,針對炎癥和表皮改變，聯(lián)合治療能提高效果，增加安全性。因此，聯(lián)合外用維生素D3類似物和光療、或者系統(tǒng)應(yīng)用維A酸聯(lián)合UVA光療（RePUVA）是已經(jīng)建立的治療模式。兒童、孕婦和HIV患者、嚴重甲受累和膿皰性銀屑病治療比較困難,二、

6、治療原則,銀屑病治療的目的是在開始時迅速控制病情，減少皮膚損的數(shù)量，維持長期緩解，同時不良反應(yīng)最小，提高患者的生活質(zhì)量。完全清除皮損是不現(xiàn)實的，治療過程中與患者溝通并評估他們的目的是治療的重要環(huán)節(jié)。中、重度銀屑病患者單一療法效果不明顯，應(yīng)給予聯(lián)合、交替或序貫治療。,已被認可的治療銀屑病的方法多數(shù)來自臨床經(jīng)驗或偶然發(fā)現(xiàn)。近幾年來對銀屑病免疫發(fā)病機制的探索提出了一些新的治療策略。針對炎癥和表皮改變，聯(lián)合治療能提高效果，增加安全性。因此，聯(lián)合

7、外用維生素D3類似物和光療、或者系統(tǒng)應(yīng)用維A酸聯(lián)合UVA,二、治療原則,光療（RePUVA）是已經(jīng)建立的治療模式。兒童、孕婦和HIV患者、嚴重甲受累和膿皰性銀屑病治療比較困難 。,二、治療原則,針對銀屑病的主要發(fā)病機制有5個新的治療原則[6]：①抑制T細胞活化：通過抑制形成免疫突觸的分子；②消耗致病性T細胞：針對活化T細胞特異性表達的分子，如高親和性白介素2受體或CD4；③抑制白細胞募集至炎癥皮損：抑制主要的黏附分子如選擇素或某些整合素

8、，如依法利珠單抗（efalizumab），阻礙淋巴細胞功能相關(guān)抗原（LFA-1）；,④抑制主要的炎癥性細胞因子的作用：腫瘤壞死因子α（TNF-α）是最重要的細胞因子，幾種生物制劑抑制其功能，包括單克隆抗體（英利昔單抗、嵌合型鼠人單抗；阿達木單抗，人單抗； CDP870，人源聚乙二醇化Fab單抗）,二、治療原則,和融合蛋白（依那西普，可溶性TNFR2+Felg融合蛋白；奧那西普，可溶性人TNF R1；派格森那西普，聚集乙二醇化可溶性人TN

9、F R1）。除英利昔單抗靜脈注射外，其余均為皮下注射[7]；⑤誘導免疫偏離：將Th1型細胞因子轉(zhuǎn)變?yōu)?Th2型，減輕銀屑病的癥狀。白介素10和白介素4已經(jīng)得到應(yīng)用。,三、輕度銀屑病的治療,一般來講，輕度和局限性銀屑病以外用藥治療為主，但如果患者對外用藥物治療效果不滿意，可以進行光療或系統(tǒng)治療，但是必須考慮可能的不良反應(yīng)。表1列出了主要的外用藥物。,三、輕度銀屑病的治療,（一）糖皮質(zhì)激素：根據(jù)各糖皮質(zhì)激素制劑致健康志愿者皮膚血管收縮的能力

10、，將不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的不同劑分為7級（表2）。外用糖皮質(zhì)激素遵循一些基本的原則：,1級連續(xù)應(yīng)用時間不超過2周；維持治療期間，強效糖皮質(zhì)激素逐漸替代為弱效或其他外用制劑；應(yīng)用最低效的藥物達到最好的效果；弱效糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于面部或間擦部位和嬰幼兒或兒童；超高效和高效外用糖皮質(zhì)激素用于短期治療成人肥厚的慢性斑塊；,超過20%體表面積受累時，糖皮質(zhì)激素不能作為一線用藥，即使其能控制發(fā)作。最近的兩個新劑型，中效的戊酸倍他米松泡沫劑和超高效的丙酸氯

11、倍他索泡沫劑，用來治療頭皮和其他部位的銀屑病。,表1 銀屑病患者的外用治療,表2 糖皮質(zhì)激素的效能分級,表3 治療銀屑病的傳統(tǒng)藥物,三、輕度銀屑病的治療,（二）維生素D類似物：卡泊三醇為維生素D3類似物，與維生素D3受體選擇性結(jié)合，拮抗轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的效應(yīng)而抑制基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制角質(zhì)形成細胞角化過度和異常分化。由于卡泊三醇起效緩慢（6~8周），常與其他制劑如糖皮質(zhì)激素在最初的幾周內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用。,三、輕度銀屑病的治療,（三）維A酸類：他扎

12、羅汀結(jié)合維A酸受體（RAR），調(diào)節(jié)參與銀屑病發(fā)生的基因轉(zhuǎn)錄，其效能相當于3級糖皮質(zhì)激素。他扎羅汀與糖皮質(zhì)激素和光療聯(lián)合應(yīng)用效果更明顯，耐受性更好。,三、輕度銀屑病的治療,（四）外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（topical calcineurininhibitors）：他克莫司和吡美莫司。二者抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（細胞內(nèi)酶，參與T細胞基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)）。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑阻礙基因轉(zhuǎn)錄，抑制一些重要的細胞因子釋放，如白介素2，白介素4，白介素10，

13、干擾素（IFN）-y，TNF-α以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等。,外用焦油、地蒽酚和角質(zhì)剝脫劑：由于外用焦油污染衣物和其他物品，具有刺激性氣味，療效不如其他制劑，故已較少應(yīng)用。地蒽酚也較少應(yīng)用，有刺激性，且療效不佳。水楊酸由于其角質(zhì)剝脫作用，作為銀屑病的輔助治療。當與外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用時，水楊酸能促進其皮膚穿透作用。,四、中重度銀屑病的治療,中重銀屑病的治療主要包括光療和系統(tǒng)治療，單一治療往往不能成功。個體化治療

14、時，除考慮患者疾病的嚴重程度不同外，還應(yīng)考慮患者的健康狀態(tài)和生活方式的不同。,四、中重度銀屑病的治療,（一）光療：對皮損分布廣泛而外用藥抵抗的患者可考試光療。最簡單的方式是天然療法，正式的光療包括寬譜UVB、窄譜UVB（311nm）、PUVA，窄譜UVB療效較好。,持續(xù)或周期性UVB治療能處長緩解期。Goeckerman療法（UVB+焦油）或Ingram療法（UVB+地蒽酚）可緩解6個月到1年，PUVA治療可使40%患者緩解1年以上,四

15、、中重度銀屑病的治療,（二）系統(tǒng)治療：傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療藥物見表31、環(huán)孢素：環(huán)包素口服治療銀屑病效果顯著，阻止T細胞激活和白介素1及其他細胞因子的轉(zhuǎn)錄。對所有類型的銀屑病均有效。,與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑不同的是，后者與細胞內(nèi)他克莫司結(jié)合蛋白質(zhì)1A（macrophilin-12）結(jié)合，而環(huán)孢素與細胞內(nèi)受體親環(huán)蛋白（cyclophilin）結(jié)合。,四、中重度銀屑病的治療,2、抗代謝藥： ①甲氨蝶吟：第一個用來系統(tǒng)治療中重度銀屑病的藥物，直到

16、現(xiàn)在仍然是最常用的藥物。甲氨蝶吟通過與葉酸競爭結(jié)合二氫葉酸還原酶而阻礙快速增生的表皮細胞合成DNA，抑制T細胞和B細胞以及細胞因子的分泌,甲氨蝶吟與環(huán)孢素治療中重度銀屑病的效果相當，但費用較少。②霉酚酸酯：嘌呤生物合成抑制劑，其活性成分是霉酚酸，抑制次黃核嘌呤苷酸脫氫酶，減少鳥苷酸量，阻礙DNA合成，抑制T、B淋巴細胞增殖。,③硫唑嘌吟：通過其活性成分，抗代謝物6-巰基嘌吟發(fā)揮作用，但在銀屑病中缺乏試驗研究。④羥基脲：通過阻斷核糖核苷二

17、磷酸還原酶而抑制DNA的合成。⑤VX-148：非競爭性次黃嘌吟核苷酸脫氫酶抑制劑，較霉酚酸作用稍強，正處于臨床試驗階段。,四、中重度銀屑病的治療,3、維A酸類：阿維A結(jié)合RAR受體改變導致銀屑病的基因轉(zhuǎn)錄，可與PUVA或UVB聯(lián)合應(yīng)用提高療效。另外，貝沙羅汀和他扎羅汀膠囊也在進行臨床試驗，不久可望用于臨床治療。,四、中重度銀屑病的治療,4、過氧化物酶體增生物激活受體：屬于核受體超家族，最近發(fā)現(xiàn)它能將多種信號轉(zhuǎn)導至核內(nèi)并影響基因的轉(zhuǎn)錄，進

18、而調(diào)節(jié)細胞的分化、增生以及皮膚炎癥。,過氧化物酶體增生物激活受體y增敏劑噻唑烷二酮類衍生物匹格列酮，最初用來治療II型糖尿病，是有希望治療銀屑病的新方法。但是缺乏隨機雙盲對照研究，而且應(yīng)注意其可能導致肥胖、水鈉潴留等不良反應(yīng)。,五、生物治療,經(jīng)美國FDA批準應(yīng)用于臨床的藥物有阿法西普、依法利珠單抗和依那西普。,五、生物治療,（一）細胞黏附分子拮抗劑：1、阿法西普（alefacept）：相對分子質(zhì)量為115000的融合蛋白，由人LFA-

19、3第一個細胞外區(qū)與IgG1鉸合鏈CH2和CH3序列融合形成。阿法西普結(jié)合T細胞上的CD2分子，抑制T細胞協(xié)同刺激分子，可逆性地減少外周血記憶效應(yīng)（ CD4+CD45RO+）T細胞,2、依法利珠單抗（efalizumab）：針對T細胞LFA-1的非淋巴細胞缺失、人化的單克隆抗體，通過阻斷LFA-1和細胞間黏附分子（IGAM）-1之間的相互作用，抑T細胞激活或遷移至皮膚，降低銀屑病皮損內(nèi)CD11C+樹突細胞的數(shù)目。依法利珠單抗治療能減少LF

20、A-1、極遲抗原-4（VLA4）、T細胞受體、CD4、CD8、CD28和CD2，減少IFN-y mRNA的表達。,五、生物治療,3、阿貝塔西普（abatacept）：由細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原（CTLA-4）和IgG Fe片段組成的可溶性受體，封閉抗原提呈細胞上兩個配基的相互作用：CD80（B7-1）和CD86（B7-2），它們的受體CD28位于T細胞上。現(xiàn)在已經(jīng)用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，每月靜脈注射1次。,五、生物治療,（二）TNF-

21、α抑制劑：1、單克隆抗體：①英利昔單抗（infliximab）：嵌合型IgG1抗TNF-α單克隆抗體，與跨膜TNF-α和可溶性TNF-α特異性結(jié)合，具有高度親和性和新合力。英利昔單抗通過補體介導的細胞毒作用，和抗體依賴的、細胞介導的細胞毒作用殺傷膜表面含TNF-α的細胞。另外，英利昔單抗能誘導活化T細胞和單核細胞凋亡。,英利昔單抗治療的銀屑病患者，表皮T細胞浸潤迅速顯著減少，表皮厚度變薄，角質(zhì)成細胞黏附分子表達降低，并向正常方向分化。

22、②阿達木單抗（adalimumab）：人抗TNF-α單抗，阻斷TNF-α與細胞表面TNF受體P55和P75的相互作用,2、融合蛋白：①依那西普（etanercept）：重組人TNF受體與IgG Fc段形成的融合蛋白，通過競爭性抑制TNF與細胞表面受體的結(jié)合而拮抗內(nèi)源性TNF的作用。,關(guān)節(jié)病性銀屑病的患者常伴有丙型肝炎病毒感染，在治療此類患者時，因甲氨蝶吟的肝毒性，應(yīng)避免應(yīng)用。但依那西普聯(lián)合干擾素和利巴韋林卻可成功治療這類患者。②奧那西普

23、（onercept）：重組人P55TNF結(jié)合蛋白，目前正處于試驗階段。,五、生物治療,（三）細胞因子拮抗劑：白介素12p 40拮抗劑和IFN-y抗劑正處于研究階段，抗白介素12p40抗體能防止SCID鼠人樣銀屑病斑塊的產(chǎn)生]。,關(guān)節(jié)病性銀屑病患者首選依那西普，對需迅速控制病情的患者，如不穩(wěn)定的紅皮病或膿皰性銀屑病，可首選英利昔單抗。對潛在結(jié)核感染和脫髓鞘疾病的患者，首選依法利珠單抗。,六、聯(lián)合、交替、序貫治療,（一）聯(lián)合治療：以最小的劑

24、量互相協(xié)同或累加達到最好的效果而不良反應(yīng)最少。一旦銀屑病皮損被有效清除，則應(yīng)逐漸減少聯(lián)合治療藥物，以某一種維持治療。常用的聯(lián)合治療有：①阿維A加UVB/PUVA/環(huán)孢素/生物制劑；,②環(huán)胞素和甲氨蝶吟（二者均小劑量）加光療/生物制劑；③霉酚酸酯和環(huán)孢素（逐漸減少環(huán)孢素）；④外用藥物加阿維A/光療；⑤聯(lián)合應(yīng)用增加毒性及骨髓抑制的藥物：甲氨蝶吟，羥基脲，6-巰基嘌吟；⑥增加皮膚癌危險的藥物：環(huán)孢PUVA，禁忌。,六、聯(lián)合、交替、序貫治療,（

25、二）交替治療：交替治療的主要目的是將累積毒性最小化，在最初的治療到達毒性水平以前，從一種治療轉(zhuǎn)換為另一治療，或者由于最初的治療效果逐漸降低而不良反應(yīng)增加。在應(yīng)用相對長時間（幾個月或數(shù)年）后就進行交替治療，降低藥物的累積毒副反應(yīng)。,最早應(yīng)用的交替治療是UVB加焦油，PUVA，甲氨蝶吟和阿維A酯，每1~2年更替1次。外用藥，系統(tǒng)用藥，光療可以交替使用。生物制劑也可能在交替治療中發(fā)揮作用。,六、聯(lián)合、交替、序貫治療,（三）序貫治療：序貫治療時

26、，將特異的治療方法排序，使最初的治療達到最好的效果，并降低長期不良反應(yīng)。序貫治療包括三個階段：①清除階段：利用快速作用的藥物，但常有較大不良反應(yīng)；,②過渡階段：一旦患者病情改善，采用維持治療而逐漸減少最初的治療藥物；③維持階段：僅用維持治療藥物。某些患者清除階段可聯(lián)合應(yīng)用快速作用藥物和維持藥物，聯(lián)合應(yīng)用提高療效。,七、治療模式甲氨蝶吟中度（BSA2%~10%）到重度（BSA＞10%）輕度（BSA＜2%）,圖1 斑塊狀銀屑病患者的治療,