骨代謝標記物的臨床應(yīng)用

1、骨代謝標記物的臨床應(yīng)用預(yù)防和管理骨質(zhì)疏松癥,目錄,骨質(zhì)疏松概況骨代謝標記物的臨床意義骨代謝標記物在骨質(zhì)疏松疾病中的臨床應(yīng)用維生素D最新研究進展骨代謝標記物臨床應(yīng)用總結(jié),目錄,骨質(zhì)疏松概況骨代謝標記物的臨床意義骨代謝標記物在骨質(zhì)疏松疾病中的臨床應(yīng)用維生素D最新研究進展骨代謝標記物臨床應(yīng)用總結(jié),骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué),預(yù)計中國大陸骨質(zhì)疏松和骨量低下的患者總和在 2006年 69,400，00

2、0人 2020年 286,600,000人 2050年 533,300,000人,IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2009,靜悄悄的流行病－骨質(zhì)疏松癥！,骨質(zhì)疏松癥衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué),亞洲骨質(zhì)疏松醫(yī)療費用：平均費用（USD）,亞洲各國平均住院時間： 髖部骨折 ：19~24

3、天； 乳 腺 癌 ：13天； 卵巢腫瘤 ：11天； 前列腺癌：19天； 心 臟 ?。?0天 并由此推算出各個疾病的平均醫(yī)療費用花銷,IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2009,,,治療高血脂預(yù)防心肌梗塞,,,防治骨質(zhì)疏松癥預(yù)防骨折,治療高血壓 預(yù)防中風,醫(yī)學(xué)界已將這三種疾病放在

4、同樣重要位置,,WHO=世界衛(wèi)生組織（World Health Organization）NIH=國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）,骨質(zhì)疏松癥 Osteoporosis,,,WHO:骨質(zhì)疏松癥是一種因骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病1 NIH:骨質(zhì)疏松癥是以骨強度

5、下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強度反映骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質(zhì)量2,正常骨,,骨質(zhì)疏松,1.Genant HK, et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int. 1999;10(4):259-64.2. NIH Cons

6、ensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy.Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285(6):785-95.,骨質(zhì)疏松性骨折常見部位,橈骨遠端骨折　　脊椎骨折　　　　　　髖部骨折,Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):1

7、2S-17S,患者 (%),骨質(zhì)疏松性骨折致死、致殘率高,,骨質(zhì)疏松癥分類,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2011年）；中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志；2011:3 Vol. 4,原發(fā)性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（Ⅰ型） 自然絕經(jīng)后（一般發(fā)生在絕經(jīng)后5～10年內(nèi)）老年性骨質(zhì)疏松（Ⅱ型） 70歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松特發(fā)性骨質(zhì)疏松 青少年，病因尚不明繼發(fā)性由影響骨代謝的疾病和/或藥物導(dǎo)致的

8、骨質(zhì)疏松。,骨量的年齡變化曲線,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,0,10,20,30,40,50,60,70,80,,骨量,年齡,,最大骨密度,,更年期,,老年,,青春期,,,發(fā)育期,退化期,更年期之前很早女性的骨量已經(jīng)比男性要低 通常男性的最大骨密度要比女性高30-50%一般女性只需丟失男性骨量的一半就可形成骨質(zhì)疏松。而女性的骨丟失率也較男性為高,,,男性,女性,,預(yù)防骨質(zhì)疏松癥性骨折,Am

9、erican Heart Association,1996American Cancer Society,1996Riggs BL & Melton LJ 3rd, Bone, 1995;17(5 suppl):505S-511S,,,,,發(fā)生骨折女性人數(shù),,骨折發(fā)生率,骨折發(fā)生率每1000人每年,BMD T-scores,發(fā)生骨折女性人數(shù),*National Osteoporosis Risk Assessment Stu

10、dy. 1. Adapted from: Arch Intern Med. 2004;164:1108-1112.,女性的骨折發(fā)生率 (NORA* 研究)1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450

11、,18％,,,52％,,,,,,骨折,,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,,骨密度（70%）,骨質(zhì)量結(jié)構(gòu) 轉(zhuǎn)換率損傷累積礦化程度膠原特性,骨強度,,,骨密度下降導(dǎo)致骨強度下降 ，易骨折,,,,,,骨轉(zhuǎn)換率,,微損傷程度,,有機基質(zhì)質(zhì)

12、量,,礦化質(zhì)量,微結(jié)構(gòu),,BMD,骨質(zhì)量,骨密度,骨轉(zhuǎn)換率速度過快導(dǎo)致骨密度下降,,高骨轉(zhuǎn)換吸收 > 形成,降低骨強度,骨小梁結(jié)構(gòu)破壞,骨 量 降 低,增加皮質(zhì)骨多孔性減少骨質(zhì)骨厚度,改變骨基質(zhì)組成,,L. MosekildeTech and Health Care, 1998,Bouxsein. Best Practice in Clin Rheum. 2005; 19:897-911Seeman & Delma

13、s, New England J Med, 2006; 354:2250-61,,DXA檢測BMD,BMD (g/cm2) = 骨礦化物的含量 (g) / area (cm2),診斷：患者BMD與同性別年輕健康成人進行比較,,,,T- Score,1,0,-1,-2,-2.5,低骨量,骨質(zhì)疏松癥,正常骨量,診斷骨質(zhì)疏松癥的金標準,骨密度檢測的局限性,目前是骨質(zhì)疏松癥診斷金標準，反映70%的骨質(zhì)量BMD下降1SD，骨折的風險增加2倍B

14、MD T? -2.5 ≠ 骨折發(fā)生臨床：絕大多數(shù)患者骨折前無BMD檢查！除BMD檢測，如何評估骨質(zhì)疏松風險？,目錄,骨質(zhì)疏松概況骨代謝標記物的臨床意義骨代謝標記物在骨質(zhì)疏松疾病中的臨床應(yīng)用維生素D最新研究進展骨謝標記物臨床應(yīng)用總結(jié),骨代謝標記物的概念,狹義：在骨重塑的不同階段由成骨細胞和破骨細胞產(chǎn)生、釋放的蛋白質(zhì)或基質(zhì)降解產(chǎn)物 - 骨代謝生化指標：鈣、磷、骨堿性磷酸酶 - 骨轉(zhuǎn)換標志物：骨形成

15、標志物、骨吸收標志物,廣義：與骨代謝過程密切相關(guān)的或直接參與骨代謝過程的活性蛋白質(zhì)、激素或/和降解產(chǎn)物等 - PTH、甲狀腺激素、性激素（睪酮、 雌二醇）、降鈣素、維生素D,骨代謝的調(diào)節(jié)激素,甲狀旁腺激素（PTH） 是甲狀旁腺主細胞分泌。骨是最大的鈣儲備庫，PTH總的作用是促進溶骨，升高血鈣。,1，25-二羥維生素D3 是維生素D在肝和腎經(jīng)過一定的代謝轉(zhuǎn)變成為活化型后才能發(fā)揮其生物學(xué)作用,并被認為是一種激素。主要具有促進十二

16、指腸對鈣的吸收及空腸、回腸對磷的吸收和轉(zhuǎn)運的雙重作用。,降鈣素（CT）是由甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）分泌CT主要是增強成骨作用。雌激素能使降鈣素(CT)的分泌增加。CT減少可能是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病的 一個重要原因。,甲狀旁腺素（PTH）,生物學(xué)特性:甲狀旁腺主細胞分泌的84個氨基酸組成的多肽分子量約為9.5 KD分泌呈現(xiàn)日夜節(jié)律波動(6:00最高，16:00最低)臨床意義:與降鈣素、Vit D協(xié)同作用，調(diào)節(jié)鈣、磷水平，升鈣降

17、磷促進小腸粘膜上皮細胞對鈣的吸收促進骨鹽沉積和骨的形成,#.K/DOQI 慢性腎臟病臨床實踐指南*.血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標準。矯正鈣=血清總鈣（mg/dl）+0.8×（4－血清白蛋白濃度mg/dl） =血清總鈣（mmol/L）+0.2×〔4－血清白蛋白濃度（g/L）/10〕**.慢性腎臟病5期患者血鈣、磷濃度應(yīng)盡量接近目標值底限為佳，并盡可能維

18、持較低鈣磷乘積，使Ca×P＜4.52 mmol2/L2(55mg2/dl2),甲狀旁腺素（PTH）,維生素D定義與生理作用,維生素D是一種激素源，而不是維生素: 是一種 脂溶性類固醇，基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是膽固醇。1 主要形式是維生素D2（鈣化醇）與維生素D3（膽骨化醇）。1生理作用：維持正常血液鈣與磷的濃度增加小腸鈣吸收支持類骨質(zhì)與其他維生素、激素與礦物質(zhì)的礦化維生素 D 的濃度受 PTH 密切調(diào)節(jié)，PTH 可刺激腎

19、小管對鈣離子重吸收，并促進腎臟生成維生素 D 1,25-(OH)2對于強壯骨骼的形成與維持非常重要,Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, IOM, DRI for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride, 1st edition, National

20、 Academies Press: Washington DC, 1999,,健康人體骨重塑過程,破骨細胞前體細胞,破骨細胞,單核細胞,成骨細胞前體細胞,成骨細胞,【細胞基礎(chǔ)】 【基本過程】 【表現(xiàn)形式】 破骨細胞 去除舊骨(破骨/骨吸收) 骨的塑建 成骨細胞 生成新骨(成骨/骨形成) 骨的重塑,,總 I型膠原氨基端前肽,β-膠原降解

21、產(chǎn)物,N 端骨鈣素,,,,骨代謝周期：轉(zhuǎn)換&重建,骨轉(zhuǎn)化指標：反應(yīng)成骨細胞活性,骨吸收指標,骨形成指標,由成骨細胞與破骨細胞參與的骨形成與骨吸收貫穿生命始終，兩個環(huán)節(jié)的時空偶聯(lián)維持著骨量的平衡。,骨組織是動態(tài)更新的組織，更新的過程稱為骨轉(zhuǎn)換，也稱骨重建。骨轉(zhuǎn)換：包括骨吸收和骨形成兩個主要方面。生理情況下，骨吸收和骨形成是平衡的 骨轉(zhuǎn)換增加：骨質(zhì)疏松：骨吸收>骨形成 - 骨量減少骨硬化癥：骨形成>骨吸收–

22、骨量增加,骨代謝周期：轉(zhuǎn)換&重建,骨吸收：β-CrossLaps (血I型膠原蛋白的羧基端降解產(chǎn)物),,血I型膠原交聯(lián)羧基端肽（S-CTX） 血β-Cross Laps是骨吸收過程中，1型膠原被被破骨細胞溶解釋放入血的片段 β-Cross Laps從腎臟排泄 血β-Cross Laps檢測很穩(wěn)定，尿β-Cross Laps檢測穩(wěn)定性有待確定 血β-Cross Laps受晝夜和進食影響，長期檢測應(yīng)該同時段抽血：早

23、上9：00空腹,ß-CrossLaps有晝夜節(jié)律影響而變化,Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860,40個正常人的ß-CrossLaps晝夜節(jié)律變換,骨吸收：β-CrossLaps (血I型膠原蛋白的羧基端降解產(chǎn)物),ß-CrossLaps受進食的影響,?,?,不進食組,進食組,骨吸收：β-CrossLaps (血I型膠原蛋白的羧基端降解產(chǎn)物),骨形

24、成：P1NP (1型前膠原氨基端延長肽),骨轉(zhuǎn)化標記物骨鈣素（Osteocalcin）,骨鈣素是一種分子量約為5800D的骨特異性蛋白，是骨骼中除膠原蛋白外最常見的蛋白，在骨合成中，成骨細胞產(chǎn)生骨鈣素。維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結(jié)晶形成、抑制軟骨的礦化速率。血清骨鈣素是由成骨細胞分泌的一種活性多肽，在調(diào)節(jié)骨代謝中起重要作用，其水平反映成骨細胞活性。測定血清骨鈣素是診斷骨質(zhì)疏松綜合征、佝僂病、代謝性骨病、甲狀腺功能亢進或減

25、退癥等疾病的參考指標，也可作為老年骨代謝的重要指標之一。,,* P<0.001 vs placebo,Ettinger B et al. JAMA 282:637-645, 1999 Data on file, Eli Lilly & Co.,雷洛昔芬可以將骨轉(zhuǎn)換率降低至絕經(jīng)前范圍內(nèi),雷洛昔芬對骨鈣素的影響,MORE 研究 - 3 年結(jié)果,目錄,骨質(zhì)疏松概況骨代謝標記物的臨床意義骨代謝標記物在骨質(zhì)疏松疾病中的

26、臨床應(yīng)用維生素D最新研究進展骨代謝標記物臨床應(yīng)用總結(jié),骨轉(zhuǎn)換標記物在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用,各國指南推薦的骨標志物,PINP和S-CTX為IOF&IFCC推薦的敏感性相對較好的2個骨轉(zhuǎn)換標志物,P1NP和β-CTX是反映骨代謝的直接指標，是指南推薦的骨質(zhì)疏松癥干預(yù)過程中的敏感的骨轉(zhuǎn)換指標P1NP和β-CTX鑒別骨質(zhì)疏松類型P1NP和β-CTX預(yù)測骨折風險P1NP和β-CTX較BMD更快反映骨質(zhì)疏松癥的療效P1NP和β-

27、CTX評估病情變化,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011）,中華骨質(zhì)疏松和礦物質(zhì)鹽疾病雜志 2011年3月第4卷第1期,BMD診斷骨質(zhì)疏松,BTM診斷骨轉(zhuǎn)換類型（判斷骨流失速度）,BTM高于參考范圍為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松,BTM處在參考范圍中或低于參考范圍下限為低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松,排除是否繼發(fā)其他疾病或藥物因素，控制原發(fā)性因素并給予抗吸收治療,原發(fā)性，給予抗吸收治療,多見于原發(fā)性骨質(zhì)疏松，給予基礎(chǔ)治療（鈣劑+VitD），如果療效不佳，臨床癥

28、狀未緩解，給予抗吸收治療,,,,,,,P1NP/β-CrossLaps 評估病情進展,β-CrossLaps升高：骨質(zhì)丟失增加，導(dǎo)致骨密度偏低 β-CrossLaps升高：骨質(zhì)丟失增加，引起骨結(jié)構(gòu)惡化，導(dǎo)致骨脆性增加P1NP升高：新合成的骨所占比例升高，這些新合成的骨質(zhì)相對于成熟骨質(zhì)礦化不完全，骨膠原(交聯(lián)和β-異構(gòu)化) 在翻譯后參與修飾的酶相對較少，損害骨骼的結(jié)構(gòu)特性,預(yù)測絕經(jīng)后婦女4年中的骨丟失(OFELY Study),J

29、Bone Miner Res. 1999 Sep;14(9):1614-21.,P1NP和β-CrossLaps 預(yù)測骨量丟失,SerumP1NP,SerumCTX,,BMD和骨轉(zhuǎn)換指標預(yù)測髖部骨折的相對危險度,BMD = 骨密度CTX = I型膠原蛋白的C端降解產(chǎn)物D-Pyr = 脫氧吡啶諾林,β-CrossLaps 預(yù)測骨折風險,Garnero P. J Bone Miner Res. 1996;11:1531–1538.,

30、β-CrossLaps聯(lián)合其他因素能更好評估骨折風險,低BMD以往骨折史高β-CrossLaps低BMD + 高β-CrossLaps骨折史 + 高β-CrossLaps低BMD + 骨折史所有結(jié)果均高相對危險度,β-CrossLaps 預(yù)測骨折風險,Johnell. Osteoporos Int, 2002, 13: 527-39,IOF建議，骨吸收標志物 (如β-CrossLaps) 高于絕經(jīng)前范圍2個標準差，表明骨質(zhì)

31、疏松骨折風險大約增加2倍β-CrossLaps是骨標志物中首選的評估骨折風險的標志物之一,2011中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南,,“ 骨轉(zhuǎn)換生化標志物可以在藥物治療后1～6個月發(fā)生明顯變化，通過測量其變化情況，可以了解骨吸收抑制劑或骨形成促進劑的作用效果，有利于預(yù)測療效，增加藥物治療的依從性 在治療過程中，應(yīng)注意觀察患者的依從性，良好的依從性有助于提高骨質(zhì)疏松藥物降低骨折的療效.“,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011）,中華骨

32、質(zhì)疏松和礦物質(zhì)鹽疾病雜志 2011年3月第4卷第1期,P1NP/β-CrossLaps在治療開始后3個月即可提供療效信息BMD評估治療的效果則要在后兩年,監(jiān)控骨質(zhì)疏松病人治療的流程,1 Canadian OP guidance,不同BTM指標對于骨吸收程度的反應(yīng)變化不同,（％）,抗吸收治療與促進合成代謝的藥物對BTM影響不同,J Bone Miner Res 20:1244–1253,合成代謝治療三個月后P1NP即可判斷治療效果

33、治療監(jiān)測,合成治療：用Teriparatide 治療的病人在開始治療后3個月總P1NP即顯示150％的增加?？侾1NP增加超過40％就 表明合成治療是成功的。抗再吸收治療：用雙膦酸鹽Alendronate治療的病人總P1NP下降，骨形成標志物下降，表明骨轉(zhuǎn)換正常，這個治療是成功的。對于抗再吸收治療骨形成標志物和骨再吸收標志物均下降?？侾1NP下降超過40％就 表明抗再吸收治療是成功的。,,用P1NP監(jiān)測治療,抗再吸收治療三個

34、月后ß-CrossLaps即可判斷治療效果治療監(jiān)測,在檢測基礎(chǔ)值后1.3.6.9. 12.18.24個月檢測Alendronate治療的婦女血清β-CrossLaps濃度，有效結(jié)果的最小臨界值用虛線表示，低于這條線的是治療成功者。而BMD結(jié)果必須高于臨界線。由圖中可見，骨標志物在治療3個月后大多數(shù)婦女顯示明顯的下降，而BMD在兩年后仍然顯示不一致的結(jié)果。LSC= 最小有意義變化。LSC是有效結(jié)果的最低要求。,ß

35、;-CrossLaps比BMD更早反映治療效果治療監(jiān)測,17 位絕經(jīng)后婦女每天服用 1 mg Estradiol / 50 ?g Norethisteron & 1000 mg 鈣劑,Christgau et al., Bone 2000;26:505-511,HRT6月后ß-CrossLaps即顯示變化,1年后BMD依然無顯著變化 治療監(jiān)測,,骨質(zhì)疏松患者依從性差 1年內(nèi)患者依從性為25%-75%[1]

36、 1年內(nèi)患者平均堅持治療天數(shù)為245d[2] 高達60％的采取每周一次雙磷酸鹽的患者，以及近80％采取每日一次雙磷酸鹽的患者，在一年內(nèi)停止治療。[1] Pierre D. Delmas et al. Effect of Monitoring Bone Turnover Markers on Persistence with Risedronate Treatment of Postmenopausal

37、Osteoporosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4):1296–1304[2] IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January – April 2005. Sponsored by Roche/GSK,IOF依從性調(diào)查報告 T

38、he Adherence Gap report,依從性差導(dǎo)致的后果,,,依從性差導(dǎo)致療效降低,IOF依從性調(diào)查報告 The Adherence Gap report,,,,?,患者調(diào)查結(jié)果：雙磷酸鹽主要困擾因素是保持直立和不良反應(yīng)（醫(yī)師調(diào)查結(jié)果:醫(yī)生不知道患者為什么終止治療。),275名患者,IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis

39、, January – April 2005. Sponsored by Roche/GSK,IOF依從性調(diào)查報告 The Adherence Gap report,,,,?,患者調(diào)查結(jié)果:讓我們知道治療有效果，我們就堅持治療(醫(yī)師調(diào)查結(jié)果;讓患者害怕是提高依從性最好的手段 ),其余8%的原因，如不想有家庭成員一樣的遭遇，不想殘疾，或者需要堅持治療,,IPSOS Health, European Survey of Physicia

40、ns and Women with Osteoporosis, January – April 2005. Sponsored by Roche/GSK,結(jié)論：有益增強依從性的因素是 -----醫(yī)生的鼓勵和明確的療效.,骨轉(zhuǎn)換指標應(yīng)用:療效早知道，提高依從性,,1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausa

41、l women2 Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis,血清堿性磷酸酶（ALP）骨鈣素（OC）骨型堿性磷酸酶（BALP）1型原膠原C-端前肽（PICP）1型原膠原N-端前肽（PINP）,血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）血清1型

42、膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）尿吡啶啉（Pyr）尿脫氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型膠原交聯(lián)C-末端肽（U-CTX）尿1型膠原交聯(lián)N-末端肽（U-NTX）,治療前基礎(chǔ)值，治療后6個月，之后每6－12個月監(jiān)控一次治療前基礎(chǔ)值，治療后3個月，之后每6－12個月監(jiān)控一次,至少下降40％至少增加40％,抗吸收治療合成代謝治療,骨形成標志物,total P1NP,治療前基礎(chǔ)值，治療后3個月，每6－12個月監(jiān)控一次,至少

43、下降35％－55％,抗吸收治療,骨吸收標志物,Β-CrossLaps,檢測間隔,期望值,治療,類型,Elecsys ®,,,,,,,,,,,,P1NP/β-CrossLaps的臨床應(yīng)用和使用建議（IOF）,P1NP/β-CrossLaps與骨密度（BMD）比較的優(yōu)勢,骨代謝指標用于監(jiān)測骨質(zhì)疏松治療中的價值,BTM用于骨質(zhì)疏松治療時可能出現(xiàn)快速且劇烈的反應(yīng)，并且已證實在藥物研發(fā)過程中具有重要作用。BTM對治療的反應(yīng)可指導(dǎo)

44、藥物劑量以及頻率的最佳選擇。BTM可幫助建立藥物治療原則以及明確作用機制。開始抗吸收藥物治療后的數(shù)天或數(shù)周內(nèi)即出現(xiàn)指標值降低，尤其是骨吸收標志物更為明顯。相反，BMD的改變在數(shù)月和數(shù)年后出現(xiàn)，BTM相對于BMD而言能針對治療提供早期信息。使用二膦酸鹽的患者中BTM指標值降低更為明顯（如50%或更多），但骨密度（BMD）的降低僅為輕度（如5%）,BTM比BMD更適合檢測骨質(zhì)疏松治療,無論是抗吸收治療還是合成代謝治療，治療后BT

45、M和骨密度（BMD）均出現(xiàn)改變。但是治療后骨密度（BMD）的改變與骨折風險的降低之間關(guān)系并不密切，抗吸收治療尤其明顯 阿侖膦酸鈉后3年內(nèi)脊柱骨密度（BMD）的改變值僅能使解釋骨折風險降低11%，利塞膦酸鈉為18%，雷洛昔芬?guī)缀鯙??？刮罩委熀蠊琴|(zhì)增強的原因有可能是骨小梁穿孔減少（例如改善骨的微結(jié)構(gòu)），這種情況能被BTM所捕獲，但不能體現(xiàn)在骨密度（BMD）上 研究都表明，BTM降低程度越大，骨折風險降低程度越大,,骨轉(zhuǎn)換生化指標

46、的其他應(yīng)用,NTX水平是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者有價值的臨床預(yù)后指標，基線時NTX升高的患者與正常者相比疾病進展的中位時間(P = .0006) 和中位生存期明顯縮短(P < .0001)在另一較大樣本研究中，有骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他實體腫瘤患者，NTX升高者疾病進展風險和骨骼相關(guān)并發(fā)癥增加2倍。NTX升高的前列腺癌患者與NTX較低者相比死亡風險增加4.6倍，在肺癌和其他實體腫瘤增加 2.7倍。,Coleman et a

47、l. Cancer Treat Rev. 2008; 34(7): 629–639,---- 預(yù)測惡性腫瘤的進展及臨床預(yù)后,,---- 預(yù)測惡性腫瘤的進展及臨床預(yù)后,有骨轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，經(jīng)二膦酸鹽治療后骨轉(zhuǎn)換指標恢復(fù)正常與其生存率的改善相關(guān)；唑來膦酸治療的乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤患者，3個月時尿NTX恢復(fù)正常者出現(xiàn)首次骨骼相關(guān)事件（SRE）的風險、骨病進展及死亡均有大幅度下降。唑來膦酸、帕米膦酸鈉治療的腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，CTX、NTX及B

48、ALP下降與其骨痛改善相關(guān)。,Lipton A, et al. J Clin Oncol. 2005; 23 Suppl.:11s Coleman et al. Cancer Treat Rev. 2008; 34(7): 629–639,骨轉(zhuǎn)換生化指標的其他應(yīng)用,管理骨質(zhì)疏松病人的治療,1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in post

49、menopausal women2 Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis,目錄,骨質(zhì)疏松概況骨代謝標記物的臨床意義骨代謝標記物在骨質(zhì)疏松疾病中的臨床應(yīng)用維生素D最新研究進展骨代謝標記物臨床應(yīng)用總結(jié),aVitamin D in

50、adequacy was defined as serum 25(OH)D <30 ng/mL.Study design: cross-sectional, international study of 2,589 women with osteoporosis from 18 countries to evaluate serum 25(OH)D distribution.1. Lips P, et al. J Intern

51、 Med. 2006;260(3):245–254.,患病率, %,0,10,30,40,60,80,90,地區(qū),50,70,20,81.8%,中東,,53.4%,,71.4%,亞洲,,總體,拉丁美洲,63.9%,,澳大利亞,60.3%,,歐洲,57.7%,,,,,,,,,,,,,一項絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的國際橫斷面研究(N=2,589),全球各地區(qū)普遍存在維生素D 不足,,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者跨地區(qū)、觀察性國際臨床研究,,我國維生素D缺乏

52、十分嚴重,血25（OH）D＜20ng/ml vitD缺乏上海 2607人 平均年齡60.4歲 66.2%北京 614人 絕經(jīng)后婦女 92.3%重慶 342例 老年住院病人 82.6%北京 83名 妊娠婦女 96.4%,69,維生素 D 缺乏的作用與后果,中國孕婦維生素D 缺乏的流行病學(xué),我國2012 年進行的第一個評估

53、孕期婦女維生素D 狀態(tài)的研究顯示：北京妊娠糖尿病孕婦維生素D 不足高達96.25%,Wang Ou, et al. Association between Vitamin D Insufficiency and the Risk for Gestational Diabetes Mellitus in Pregnant Chinese Women. Biomed Environ Sci, 2012; 25(4):399-406.,孕婦

54、維生素D 缺乏增加妊娠糖尿病的發(fā)病率,Wang Ou, et al. Association between Vitamin D Insufficiency and the Risk for Gestational Diabetes Mellitus in Pregnant Chinese Women. Biomed Environ Sci, 2012; 25(4):399-406.,,,對北京妊娠糖尿病孕婦進行的臨床研究顯示：缺乏維生

55、素D 受試者患妊娠糖尿病風險是高維生素D 受試者的1.8倍,（n=200）,25 OHD 不足在中國女性非常常見。低25 OHD 狀態(tài)可能與胰島素抵抗有關(guān),并且是GMD 的一個風險因素,孕婦維生素D 缺乏增加新生兒先天性佝僂病的發(fā)病率,郭靖,新生兒先天性佝僂病相關(guān)因素的研究.中國現(xiàn)代醫(yī)生. 2008;46(5):75.,我國一項臨床試驗對488例住院出生的新生兒,絕經(jīng)后婦女25(OH)VitD水平隨年齡增長而逐漸下降,Zhao Ji

56、ng, Xia Weibo, et al. Menopause 2011,13.2±5.4ng/ml,,低(25-OH) VitD3---髖部骨折風險,骨折組,骨折組,對照組,對照組,明顯缺乏,中度缺乏,輕度缺乏,Lips, JBMR 2007;,,,維生素D與跌倒---薈萃分析,1237人 >70歲 婦女81% 5項RCT （1960.1-2004.2),healthy, recent postmenopausal

57、Caucasian women aged 45–58 years Between 1990 and 1993, 2016 , followed for 16 years,,維生素D缺乏組復(fù)合終點和全因死亡顯著增加,美國內(nèi)分泌學(xué)會－維生素D實踐指南重點解讀需要檢測維生素D的適應(yīng)人群和適應(yīng)癥,適應(yīng)癥：佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松、慢性腎功能不全、肝衰竭、甲狀旁腺功能亢進癥等； 適應(yīng)人群：有跌倒史或低創(chuàng)骨折的老年人、妊娠期和哺乳期婦女

58、、兒童等。,美國內(nèi)分泌學(xué)會－維生素D實踐指南重點解讀建議檢測25(OH)D濃度來評價人體內(nèi)維生素D水平,建議檢測25(OH)D的濃度來評價人體內(nèi)維生素D水平 － 25(OH)D在肝酶、腎酶的作用下，轉(zhuǎn)化成活性維生素D[1,25(OH)2D]。但1,25(OH)2D在人體內(nèi)含量極少，變化快，不能穩(wěn)定反應(yīng)人體維生素D儲備狀態(tài)。 － 維生素D缺乏時，產(chǎn)生繼發(fā)性甲狀旁腺亢進（SHPT），由于身體代償機制， 1,25(

59、OH)2D往往正?；蚱?－ 1,25(OH)2D檢測使用于特殊疾病——獲得性以及遺傳性維生素D代謝異常疾病及磷代謝異常疾病。 － 因此，建議檢測25(OH)D的濃度來評價人體內(nèi)維生素D水平,Reference: 1 Dawson-Hughes B et al. Osteoporosis Int, 2010: 21:1151-4,美國內(nèi)分泌學(xué)會－維生素D實踐指南重點解讀維生素D缺乏的定義,維生素D缺乏被定

60、義為25(OH)D濃度低于20ng/mL,－ 美國內(nèi)分泌學(xué)會也推薦健康人群均值20ng/mL,Reference: 1 朱漢民等：中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽雜志2010，3：157－163 2 章振林等：International Journal of Endocrinology. 2013 3 夏維波等.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2011, 4(2): 1

61、44-146 4 Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int (1997) 7:439–443,－ 越來越多的調(diào)查研究顯示，中國健康人VD的平均值在20ng/mL左右,美國內(nèi)分泌學(xué)會－維生素D實踐指南重點解讀維生素D濃度高于30ng/mL臨床獲益更大,美國內(nèi)分泌學(xué)會－維生素D

62、實踐指南重點解讀,營養(yǎng)攝入維生素D的建議,美國內(nèi)分泌學(xué)會－維生素D實踐指南重點解讀,維生素D缺乏的治療劑量,IOF建議骨松患者治療前和治療后三個月需監(jiān)測維生素D水平,由于存在較大的個體差異，補充治療期間及補充治療前，必須進行25（OH）維生素D測定，確保獲得最佳濃度。 缺乏25（OH）維生素D測定的標準補充治療可導(dǎo)致部分老年患者治療過度，部分嚴重缺乏患者治療不足。,維生素D補充治療 （1000 IU/天）,Giusti et al.

63、J Am Geriatr Soc 2010,IOF推薦:1 治療前檢測VD水平2 補充VD應(yīng)確?；颊哌_到患者達到目標濃度30ng/ml(75nmol/L) （補充VD劑量換算100IU升高1ng/mL）3 3個月后需重復(fù)檢測VD濃度，確保VD濃度達標,充足維生素D能有效預(yù)防骨折,Meta 分析防骨折12RCTs 患者42,279例 ； 防髖部骨折8RCTs 患者40,886例 有效降低骨折風險需達到的維生

64、素D濃度：29.6ng/ml(74nmol/L)有效降低髖部骨折風險需達到的維生素D濃度：31ng/ml(78nmol/L),Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlle

65、d trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561,,,Meta 分析8RCTs 患者2，426名； 年齡65歲以上維生素D濃度>24ng/ml(60nmol/L)有效降低跌倒風險23%PR=0.77 （95%CI 0.65-0.90）維生素D濃度<24ng/ml(60nmol/L)不降低跌倒風險,Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prev

66、ention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561,,充足維生素D能預(yù)防跌倒,A. S. Carmel(2012) The 25(OH)D level needed to mai

67、ntain a favorable bisphosphonate response is ≥33 ng/m Osteoporos Int 23:2479–2487l,美國一項調(diào)查：2家醫(yī)院共210名患者結(jié)果：維生素D>33ng/ml能夠使得雙磷酸鹽治療效果最大化。（治療無效人數(shù)最少）治療無應(yīng)答標準經(jīng)過2年雙磷酸鹽治療后，腰椎, 股骨頸, 髖關(guān)節(jié),大轉(zhuǎn)子T值仍3.0%（超過18個月，腰椎, 股骨頸, 髖關(guān)

68、節(jié),大轉(zhuǎn)子DEXA） 超過12個月雙磷酸鹽治療后仍發(fā)生骨折,,,比值比 置信區(qū)間 P值,,充足維生素D能使抗骨松藥發(fā)揮最佳療效,日本一項調(diào)查：45名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者阿倫磷酸鈉 5mg/d 治療六個月結(jié)果：選取了30ng/ml和25ng/ml兩個切點值把患者分組。25ng/ml為切點值的兩組BMD變化有統(tǒng)計學(xué)差異。據(jù)此:使用阿倫磷酸鈉 治療的Vit