哈醫(yī)大神經(jīng)病學(xué)

1、帕金森病的診斷及治療 (Parkinson’s disease),哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)教研室,帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,帕金森病的概念,以黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失&路易體(Lewy body)形成為特征,運動障礙疾病(movement disorders)錐體外系疾病

2、(extraparamidal diseases)表現(xiàn)隨意運動調(diào)節(jié)功能障礙肌力\感覺\小腦功能不受影響,臨床表現(xiàn)靜止性震顫運動遲緩肌強直姿勢步態(tài)異常,帕金森病的概念,流行病學(xué),PD65歲以上人群患病率1 000/10萬隨年齡增高,兩性發(fā)病無顯著差異,北京\上海\西安調(diào)查65歲患病率2.1%40%~70%未診斷發(fā)病年齡平均62.4歲30歲前少見40歲前4%~10%,ANESSAYON THESHAKIN

3、G PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY(Paralysis Agitans),,,Monograph by James Parkinson1817,Parkinson(1817)首先描述,,病因迄今未明特發(fā)性PD(idiopathic Parkinson's disease),發(fā)病機制十分復(fù)雜可能與下列因素有關(guān),病因

4、及發(fā)病機制,病因及發(fā)病機制,1. 年齡老化 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元酪氨酸羥化酶(TH)多巴脫羧酶(DDC)活力紋狀體DA遞質(zhì)隨年齡增長逐年減少但發(fā)病者僅占老年人極少數(shù)只是PD發(fā)病促發(fā)因素,病因及發(fā)病機制,2. 環(huán)境因素 80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氫吡啶(MPTP)而發(fā)病,給猴注射后出現(xiàn)酷似人類特發(fā)性PD的病變\行為癥狀\\生化改變\藥物

5、治療反應(yīng),MPTP在腦內(nèi)通過一系列生化反應(yīng)導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD的病因之一,病因及發(fā)病機制,3. 遺傳因素PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象約10%的PD患者有家族史呈不完全外顯率的常染色體顯性遺傳,細胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一少數(shù)家族性PD與a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因Parkin基因突變密切相關(guān),病理特點,含色素的黑質(zhì)致密

6、部DA能神經(jīng)元變性\缺失,出現(xiàn)癥狀時DA能神經(jīng)元丟失50%以上癥狀明顯時N元丟失嚴(yán)重殘留者變性黑色素減少,病理特點,黑質(zhì)DA能神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性嗜酸性包涵體Lewy體a-突觸核蛋白基因是Lewy體中重要成分類似改變也見于藍斑\中縫核\迷走神經(jīng)背核等程度較輕,PD典型病理特點,進行性黑質(zhì)&藍斑核含黑色素多巴胺神經(jīng)元大量喪失(50%~70%)路易(Lewy)小體a-突觸核蛋白沉積,a.

7、黑質(zhì)萎縮b. 與正常對照比較,Parkinson病a.黑質(zhì)致密部Lewy體 (H&E染色)b.改良Bielschowsky銀染技術(shù),病理特點,病理生理基礎(chǔ),黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂多巴胺含量顯著減少(80%~ 99%),生化異常與臨床癥狀嚴(yán)重程度成正比,生化病理,黑質(zhì)-紋狀體通路--腦內(nèi)最重要DA遞質(zhì)通路,左旋酪氨酸 TH ↓ →L-DOPA DDC↓ →DA↓,自血流攝取,,C內(nèi)酪氨酸羥化酶

8、,多巴脫羧酶,,黑質(zhì)-紋狀體束,殼核&尾狀核細胞,作用于,黑質(zhì)致密部DA神經(jīng)元,,,生化病理,高香草酸(HVA),分解成,DA最后被MAO(單胺氧化酶)(神經(jīng)元內(nèi))&COMT(兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶)(膠質(zhì)細胞內(nèi)),帕金森病—生化病理,生化病理-基底節(jié)神經(jīng)生化簡圖,DA神經(jīng)元對紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用,ACh神經(jīng)元對紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用,帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理,D

9、A神經(jīng)元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經(jīng)元多巴胺抑制&ACh興奮平衡,凈效應(yīng)是增加紋狀體GABA釋放,生化病理,瑞典Arvid Carlsson因發(fā)現(xiàn)DA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及在控制運動中的作用成為2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的三個得主之一 他的研究使人們認(rèn)識到大腦特定部位DA缺乏可導(dǎo)致帕金森病并推動了該病治療藥物研制,多巴胺的合成和代謝,包括,①靜止性震顫,②運動遲緩,③肌強直,④姿勢步態(tài)異常,帕

10、金森病主要的臨床特點,臨床表現(xiàn)-- 一般特點,多在60歲后發(fā)病偶有20余歲發(fā)病者,起病隱襲緩慢進展逐漸加劇,臨床表現(xiàn)-- 一般特點,癥狀常自一側(cè)上肢開始→波及同側(cè)下肢→對側(cè)上肢及下肢呈“N”字型進展(65%~70%),25%~30%的病例自一側(cè)下肢開始雙下肢同時開始者極少見,主要臨床表現(xiàn),靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢步態(tài)異常,運動遲緩(10%),首發(fā)癥狀,肌強直(10%),步行障礙(12%),震顫 (60%~7

11、0%),臨床表現(xiàn)-- 1. 靜止性震顫(static tremor),拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動作節(jié)律4~6Hz,60%~70%為首發(fā)癥狀一側(cè)上肢遠端(手指)開始逐漸擴展到同側(cè)下肢&對側(cè)肢體最后累及下頜\唇\舌\頭部,靜止性震顫,安靜時出現(xiàn)隨意運動減輕緊張時加劇入睡后消失,臨床表現(xiàn)-- 1. 靜止性震顫(static tremor),少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者可不出現(xiàn)震顫部

12、分患者可合并姿勢性震顫,臨床表現(xiàn)-- 2. 肌強直(rigidity),屈肌&伸肌均受累被動運動關(guān)節(jié)阻力始終增高似彎曲軟鉛管(鉛管樣強直),若伴震顫感覺均勻阻力有斷續(xù)停頓似轉(zhuǎn)動齒輪(齒輪樣強直)肌強直&靜止性震顫疊加所致,臨床表現(xiàn)-- 2. 肌強直(rigidity),肌強直須與錐體束受損肌張力增高(spasticity)區(qū)別,被動運動關(guān)節(jié)開始阻力明顯隨后迅速減弱(折刀樣強直)常伴

13、腱反射亢進&病理征,臨床表現(xiàn)-- 3. 運動遲緩(bradykinesia),因肌張力增高姿勢反射障礙使起床\翻身\步行\(zhòng)變換方向等運動遲緩,臨床表現(xiàn)-- 3. 運動遲緩(bradykinesia),表情肌活動少雙眼凝視瞬目減少呈面具臉(masked face)流涎,臨床表現(xiàn)-- 3. 運動遲緩(bradykinesia),隨意動作減少始動困難,做序列性動作困難不能同時做多個動作,手指精細動作(系

14、紐扣\鞋帶等)困難&僵住,小寫癥(micrographia),臨床表現(xiàn)-- 3. 運動遲緩(bradykinesia),臨床表現(xiàn)-- 4.姿勢步態(tài)異常,早期下肢拖曳之后小步態(tài)啟動困難上肢擺動消失,轉(zhuǎn)彎--平衡障礙,站--屈曲體姿,行--步態(tài)異常,臨床表現(xiàn)-- 4.姿勢步態(tài)異常,轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動,晚期自坐位\臥位起立困難小步前沖 (慌張步態(tài) festination),輔助檢查

15、,DNA印跡技術(shù)(southern blot)PCR\DNA序列分析可發(fā)現(xiàn)家族性PD基因突變,血\CSF常規(guī)無異常CT\MRI無特征所見,高效液相色譜(HPLC)檢測CSF\尿HVA↓,PET顯示PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低,PET & SPECT可發(fā)現(xiàn)PD腦內(nèi)DAT功能顯著↓,靜止性震顫運動遲緩(齒輪\鉛管樣)肌強直姿勢步態(tài)異常,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),存在下列至少2個主征,但至少包括前2項之一,特發(fā)性帕金森病臨

16、床診斷標(biāo)準(zhǔn),左旋多巴治療有效,癥狀不對稱,無下列體征眼外肌麻痹\小腦征\體位性低血壓\錐體系損害\肌萎縮,無繼發(fā)性帕金森病(Pakinsonism)病因如腦外傷\CVD\病毒感染\金屬中毒CO中毒等,,,鑒別診斷— 1. 特發(fā)性震顫,1/3的患者家族史(+),無肌強直&運動遲緩,飲酒&服心得安震顫顯著減輕,發(fā)病年齡早,特征--姿勢性&運動性震顫,鑒別診斷— 2. 其他神經(jīng)變性病

17、伴帕金森征,對左旋多巴反應(yīng)不佳,帕金森綜合征為主的錐體外系運動障礙可有肌陣攣,癡呆\幻覺出現(xiàn)早且迅速進展,臨床特征,彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease),鑒別診斷— 2. 其他神經(jīng)變性病伴帕金森征,(2) 肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson disease, WD),3. 血清銅\銅藍蛋白\銅氧化酶活性↓尿銅↑,2. 常有其他類型不自主運動肝臟損害角膜K-F環(huán),1. 發(fā)病年齡小,臨床特

18、征,,,Wilson病的病理改變,殼核空洞形成&變色伴尾狀核&蒼白球較輕度改變,鑒別診斷— 2. 其他神經(jīng)變性病伴帕金森征,(3) 亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD),舞蹈-手足徐動樣不自主運動,臨床特征,家族史(常顯遺傳)癡呆\精神癥狀有助于鑒別,確診--遺傳學(xué)檢查HD基因4p16.3,,,鑒別診斷— 2. 其他神經(jīng)變性病伴帕金森征,(4) 多系統(tǒng)萎縮(Muti-Sy

19、stem atrophy, MSA),臨床特征,主要累及基底節(jié)\腦橋\橄欖\小腦\自主神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)錐體外系錐體系\小腦自主神經(jīng)癥狀,根據(jù)主要癥狀分為： ①紋狀體黑質(zhì)變性(SND)②Shy-Drager綜合征(SDS)③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),鑒別診斷— 2. 其他神經(jīng)變性病伴帕金森征,(4) 多系統(tǒng)萎縮 (MSA) ①紋狀體黑質(zhì)變性(SND),臨床特征,左旋多巴療效差,運動遲緩\肌強直震顫不明顯可有錐體

20、系\小腦\自主神經(jīng)癥狀,累及尾狀核\殼核\蒼白球,鑒別診斷— 2. 其他神經(jīng)變性病伴帕金森征,臨床特征,(4) 多系統(tǒng)萎縮 (MSA) ②Shy-Drager綜合征(SDS),自主神經(jīng)癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙和排尿障礙,鑒別診斷— 2. 其他神經(jīng)變性病伴帕金森征,(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA)③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),臨床特征,小腦&錐體系癥狀最突出,MRI顯示小腦&橄欖體萎縮,,治療

21、目的,神經(jīng)保護治療減緩\阻斷神經(jīng)變性過程,避免\推遲\減輕藥物并發(fā)癥/不良反應(yīng),緩解癥狀&減輕生活殘疾,藥物治療,若疾病影響患者日常生活&工作能力需藥物治療,疾病早期無須特殊治療鼓勵患者多主動運動,PD仍以藥物治療為主,藥物治療,恢復(fù)紋狀體DA & ACh遞質(zhì)系統(tǒng)平衡如抗膽堿能藥多種改善DA遞質(zhì)功能藥物,藥物治療只能改善癥狀不能阻止病情發(fā)展需終生服用,藥物治療--多巴胺合成

22、&代謝,左旋多巴,司吉寧,PD藥物治療作用位點,1. 對癥治療--抗膽堿能藥,副作用口干\視物模糊便秘\排尿困難嚴(yán)重者幻覺\妄想青光眼\前列腺肥大患者禁用,震顫明顯年齡較輕患者對震顫&強直有一定效果運動遲緩療效較差,常用安坦(artane)1~2mg\3次/d\po,2. 對癥治療—金剛烷胺(amantadine),副作用較少不安\意識模糊下肢網(wǎng)狀青斑踝部水腫心律失常等腎功能不全癲癇\

23、嚴(yán)重胃潰瘍\肝病患者慎用,促進N末梢釋放DA減少DA再攝取單獨或合用抗膽堿能藥適于早期輕癥患者許多患者無效或療效短,100mg\2次/d\po不宜超過300mg/d,3. 對癥治療--左旋多巴制劑,左旋多巴&多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效控制癥狀藥物PD治療的金標(biāo)準(zhǔn),機制—補充外源性多巴胺前體,3. 對癥治療--左旋多巴制劑,各期病人均有效對運動遲緩&肌強直療效好對震顫亦有效,帕金寧\息寧

24、(左旋多巴&卡比多巴),美多芭HBS控釋劑美多芭快(左旋多巴&芐絲肼),3. 對癥治療--左旋多巴制劑,飯前或后1小時服用,劑量應(yīng)個體化根據(jù)患者年齡\癥狀類型\嚴(yán)重程度\就業(yè)情況\經(jīng)濟承受能力等選擇藥物,治療原則從小劑量開始緩慢遞增劑量,3. 對癥治療--左旋多巴制劑,控釋劑Madopar HBS\息寧(Sinemet),劑型,標(biāo)準(zhǔn)劑型美多芭(Madopa)L-Dopa+芐絲肼&卡比多

25、巴,彌散型制劑或水劑美多芭快,3. 對癥治療--左旋多巴制劑,標(biāo)準(zhǔn)劑型美多芭(Madopa)250 用法,空腹用藥(餐前1h & 餐后2h),3. 對癥治療--左旋多巴制劑,控釋劑Madopar HBS\息寧(Sinemet CR),劑型,Madopar HBS & 息寧CR只用于L-DA長期綜合征的部分病人(劑末現(xiàn)象\療效耗盡\夜間肌痙攣等)不能替代美多芭&Sinemet作為首選藥物,對癥治療

26、--左旋多巴制劑,劑型,彌散型制劑或水劑美多芭快,吸收迅速起效快(約10min)適于吞咽障礙\清晨運動不能,對癥治療--左旋多巴制劑,流行病學(xué)研究顯示長期左旋多巴治療顯著延長PD患者壽命期望值,左旋多巴應(yīng)用后PD患者壽命期望值增加了一倍(從<10年到平均20年),對癥治療--左旋多巴制劑,消化道癥狀 體位性低血壓心律失常 幻覺\焦慮\錯亂,副作用,狹角型青光眼精神病活動性消化道潰瘍,L-Dopa禁忌證

27、,Early or Late？,,并發(fā)癥的出現(xiàn),生活質(zhì)量,您將如何選擇左旋多巴制劑？,較差的生活質(zhì)量活動能力下降(因跌倒和受傷)較早失去工作能力可能增加死亡率藥物反應(yīng)及療效減低,延遲使用左旋多巴可能的不利,,藥效,并發(fā)癥,病程,5-10年,劑未現(xiàn)象,開關(guān)現(xiàn)象,異動癥,僵住現(xiàn)象,DA儲存,2.0,1.37,認(rèn)知功能障礙,1.47,左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥,,藥物治療的并發(fā)癥,1. 運動癥狀波動(Motor Fluctuatio

28、ns),劑末效應(yīng)(Wearing-off)--療效減退每次給藥后固定時間內(nèi)出現(xiàn)運動功能下降用藥后又改善,“開-關(guān) ”現(xiàn)象(On-off)無法預(yù)測的運動不能&運動改善交替出現(xiàn)癥狀在突然緩解&加重中波動可僵住(Freezing),發(fā)生運動癥狀波動的機制,藥物治療的并發(fā)癥,(1) 劑峰運動障礙(Peak-dose dyskinesia),2. 異動癥 (Dyskinesia),(2) 劑初&

29、劑未期運動障礙(Onset & end-of-dose dyskinesia),藥物治療的并發(fā)癥,2. 異動癥 (Dyskinesia),(3) 清晨肌張力障礙(Early-morning dystonia),晨起運動困難第一次服藥后即好轉(zhuǎn)CNS內(nèi)藥物儲存不足,異動癥的分類,異動癥的特征,常因緊張\壓力\活動&運動誘發(fā),一旦發(fā)生可持續(xù)很長時間,Priming(誘導(dǎo))大劑量短期使用左旋多巴大劑量短效受體激動劑

30、,常從下肢開始發(fā)展至上肢\頸部\軀干,大量多巴胺神經(jīng)元進行性變性死亡,左旋多巴治療的并發(fā)癥發(fā)生機制,,,溴隱停,協(xié)良行,泰舒達,藥 物,,,劑 量,作用受體,7.5-15mg/d,D2 + ， D1ˉ,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,4. 對癥治療--多巴胺受體激動劑,年輕PD患者早期可單用，中晚期患者與復(fù)方L-Dopa合用,5. 對癥治療--單胺氧化酶B(MAO-B)抑

31、制劑,早期病人可單用或與美多芭合用治療中期病人不易引起異動癥&癥狀波動,副作用消化道癥狀體位性低血壓失眠多見不宜晚上用,司吉林(seleegiline)丙炔苯丙胺(deprenyl)5~10mg, 2次/d,抑制多巴胺氧化降解減少氧化自由基生成,6. 對癥治療--兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑,①柯丹(Comtan)恩托可朋(Entacapone)200 mg, po, 5次/d為宜,②答是

32、美(Tasmar)托可朋(Tolcapone)，100~200mg, 3次/d, po副作用--腹瀉\意識模糊運動障礙\轉(zhuǎn)氨酶↑注意肝臟毒副作用,抑制L-Dopa在外周代謝維持L-Dopa血漿穩(wěn)定濃度與美多芭&息寧合用增強后者療效減少癥狀波動單獨使用無效,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,40

33、00,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常規(guī)治療,加入恩他卡朋,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,“開”期,,“關(guān)”期,(左旋多巴的劑量減少 30%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時間 (min),血漿左旋多巴的濃度 (

34、ng/ml),*,*,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,服用恩他卡朋前后左旋多巴的血漿濃度,年齡較輕一側(cè)的震顫\強直效果較好術(shù)后仍需藥物治療,外科治療--腦深部電刺激(DBS),適于藥物治療失效不能耐受&出現(xiàn)異動癥患者,刺激靶點--丘腦底核&蒼白球原理--糾正基底節(jié)過高的抑制性輸出以改善癥狀,ActivaT

35、M 運動控制系統(tǒng),,,目前對手術(shù)治療的評價,1. 帕金森病手術(shù)治療也是對癥治療2. DBS是中晚期PD患者藥物治療失敗后 的較好選擇, 不適宜早期患者3. 毀損術(shù)不應(yīng)提倡4. 術(shù)后仍要堅持服藥,病人用藥舉例,例1. 35歲男性左手靜止性震顫伴動作緩慢1年叔叔年輕時有類似病史,先用激動劑再用美多芭(應(yīng)非常敏感),病人用藥舉例,例2. 55歲，男性，作家2年前出現(xiàn)左側(cè)肢體震顫\動作慢近1年右上肢亦出現(xiàn)明顯震顫

36、,可用美多芭 & 安坦,病人用藥舉例,可加用美多芭,例3. 67歲女性患PD 3年半一直用受體激動劑治療有一定的療效但近半年出現(xiàn)走路不穩(wěn),病人用藥舉例,例4. 66歲男性PD病史5年半一直用美多芭治療250mg, 3次/d療效較好近半年藥效時間由每次控制4.5h減到3~3.5h,可用美多芭緩釋劑,病人用藥舉例,例5. 69歲男性患PD 9年半曾用過激動劑左旋多巴等治療有效現(xiàn)服息寧250mg, 4次