危重病人腎上腺皮質(zhì)功能不全

1、危重病人腎上腺皮質(zhì)功能不全,邱海波 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院ICU東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院急診與危重病醫(yī)學(xué)教研室東南大學(xué)急診與危重病研究所,Sepsis = Infection+SIRS,細(xì)菌侵入,臨床體征,Sepsis的概念,ACCP/SCCM,Severe sepsis,Sepsis+Signs of sepsis-related organ dysfunctionSuch as Altered lung function (

2、hypoxemia)Altered renal function (increased Scr)Altered coagulation (low platelets, DIC)Altered liver function (hyperbilirubinemia)Altered mental statusAltered hemodynamic status,infection損傷 SIRS se

3、psis severe sepsis septic shock MODS/ MOF,,,,,感染--嚴(yán)重感染--感染性休克,Surviving Sepsis Compaign拯救Sepsis運(yùn)動,,巴塞羅那宣言,ESICM SCCM ISF 2002年10月2日, 西班牙,Commit to a goal of a 25% relative reduction of

4、 mortality from sepsis in 5Y,Steroid therapy in septic shock,The current definition Relative adrenal insufficiencyRapid clinical and hemodynamic improvement in catecholamine-dependent patients after the administration

5、of 200 to 300 mg hydrocortisone per day,Ligtenberg JJM, Zijlstra JG: Relative Adrenal Insufficiency Syndrome. 2002,內(nèi)容提要,正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下AI的診斷應(yīng)激狀態(tài)下AI診斷試驗(yàn)的問題小結(jié),正常腎上腺皮質(zhì)功能,腎上腺皮質(zhì)激素的生理效應(yīng),代謝與內(nèi)環(huán)境提

6、供細(xì)胞能量代謝底物，應(yīng)對應(yīng)激和損傷修復(fù)血糖升高刺激肝臟糖異生抑制脂肪組織攝取葡萄糖刺激脂肪組織釋放自由脂肪酸刺激蛋白分解釋放游離氨基酸,腎上腺皮質(zhì)激素的生理效應(yīng),維持循環(huán)功能部分參與兒茶酚胺(及其受體)和KNaATP酶的合成 －－維持血管張力和心肌收縮力抑制NO的合成 －－調(diào)節(jié)血管張力和通透性,炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)抑制炎癥胞的聚集和激活：減少炎癥細(xì)胞(淋巴、NK細(xì)胞、單核吞噬、嗜酸嗜堿、肥大)在炎癥部位聚集，

7、并抑制炎癥細(xì)胞功能誘導(dǎo)IkB表達(dá)/抑制NF-kB活化，抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TNF等介質(zhì)表達(dá)抑制環(huán)氧化酶和PLA2的表達(dá)抑制補(bǔ)體活化促進(jìn)抗炎介質(zhì)的表達(dá)：IL-1ra,IL-10 sTNF受體…………,內(nèi)容提要,正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下AI的診斷應(yīng)激狀態(tài)下AI診斷試驗(yàn)的問題小結(jié),腎上腺皮質(zhì)功能不全(AI),定義：

8、不同原因所致腎上腺皮質(zhì)激素分 泌不足分類：慢性原發(fā)性AI：腎上腺皮質(zhì)直接損害慢性繼發(fā)性AI：促腎上腺皮質(zhì)激素不足急性腎上腺危象：慢性疾病出現(xiàn)應(yīng)激,AI常見病因,,Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med, 1996, 335:1206,End-stage of AIDS: 5% AI,AI臨床表現(xiàn)－缺乏特異性,原發(fā)性和繼發(fā)性AI疲倦、乏力、精神抑郁厭食、消瘦眩暈、

9、體位性低血壓惡心、嘔吐、腹瀉低鈉、低血糖、正細(xì)胞貧血原發(fā)性AI和相關(guān)的疾病色素沉著高鉀白斑自身免疫性甲狀腺病繼發(fā)性AI和相關(guān)疾病皮膚蒼白，但無貧血閉經(jīng)，性功能減退毛發(fā)稀小小睪丸繼發(fā)性甲減，怕冷青春期生長遲緩尿崩癥,腎上腺皮質(zhì)功能的實(shí)驗(yàn)室評價(jià),基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度,8-9AM采血正常血漿皮質(zhì)醇 6-24ug/dl血漿皮質(zhì)醇=20ug/dl 排除AI中間值需要進(jìn)一步動態(tài)試驗(yàn)（低血糖應(yīng)激試驗(yàn)等）,J

10、Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923,腎上腺皮質(zhì)功能的實(shí)驗(yàn)室評價(jià),基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度,懷疑原發(fā)性AI：同時(shí)測定基礎(chǔ)皮質(zhì)醇和ACTHACTH>100pg/ml皮質(zhì)醇降低或正?；A(chǔ)ACTH有助于鑒別原發(fā)和繼發(fā)AI,J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75:259,腎上腺皮質(zhì)功能的實(shí)驗(yàn)室評價(jià),ACTH刺激實(shí)驗(yàn),ACTH testACTH 250ug IV

11、 0、30、60min cortisol level,ACTH test的判讀T0 和T30/T60 的 血漿cortisol>=20ug/ml－排除原發(fā)性AIACTH不能刺激cortisol釋放：考慮原發(fā)性AI嚴(yán)重繼發(fā)性AI－皮質(zhì)萎縮－ACTH刺激也無反應(yīng),J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923Clin Endocrinol, 1998, 49: 287,腎上腺皮質(zhì)功能的實(shí)驗(yàn)室評價(jià)

12、,低血糖應(yīng)激試驗(yàn)/甲吡丙酮試驗(yàn)/CRH刺激試驗(yàn),低血糖應(yīng)激試驗(yàn)－刺激完整的HPA血糖=20ug/ml－排除AI,甲吡丙酮試驗(yàn)(cortisol11-羥化酶抑制劑)甲吡丙酮30mg/kg夜間口服8AM測定11脫氧cortisol(cortisol前體)和cortisol濃度AI: 11脫氧cortisol<7ug/dl+cortisol<8ug/dl,CRH刺激試驗(yàn)CRH 100ug iv ACTH/Cortiso

13、l after CRH iv to 90min ACTH peak at 15-30min, cortisol 30-45min缺乏可靠的判斷標(biāo)志刺激強(qiáng)度較低血糖應(yīng)激試驗(yàn)小,經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷,Oelkers W, et al. N Engl J Med, 1996, 335: 1206-1212.,內(nèi)容提要,正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下AI的診斷應(yīng)激

14、狀態(tài)下AI診斷試驗(yàn)的問題小結(jié),應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能,血清基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平升高 失去晝夜節(jié)律性,剖腹探查基礎(chǔ)皮質(zhì)醇1~2d和節(jié)律7d恢復(fù),Hume DM. Surgery 1962;52:174-87.Cooper CE. J Clin Invest 1962;41:1599-605,,70y全胃切除病人術(shù)前濃度和節(jié)律均正常術(shù)中Cortisol明顯升高，并持續(xù)到術(shù)后 72h皮質(zhì)醇節(jié)律到 7d才恢復(fù),,嚴(yán)重感染和創(chuàng)傷

15、基礎(chǔ)cortisol升高和節(jié)律紊亂超過1W,18 pats with severe sepsis12 pats who underwent surgery for multipletrauma. The serum cortisol remained elevatedfor more than 1 week,Vermes I. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1238,嚴(yán)重感染和創(chuàng)傷基礎(chǔ)c

16、ortisol升高,Melby and Spink20 pats with septic shock Mean cortisol conc: 63ug/dl (30-160ug/dl) Crit Care Clin, 2001, 17: 25-42Schein et al:37 pats with septic shock Mean cortisol conc: 50.7

17、ug/dl (5.6-400ug/dl)Only 8% of pats: cortisol < 25ug/dl CCM 1985, 13: 477-479Marik PE, et al.12 pats with hypotension secondary to acute GI bleedingMean cortisol conc: 50ug/dl (32-10

18、0ug/dl),,,應(yīng)激狀態(tài)腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài),皮質(zhì)醇水平》18-20ug/dl,=,腎上腺皮質(zhì)功能正常??,臨床表現(xiàn)：循環(huán)難以維持 內(nèi)環(huán)境紊亂ACTH反應(yīng)不好糖皮質(zhì)激素治療有效,=,AI ？,,內(nèi)容提要,正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下AI的診斷應(yīng)激狀態(tài)下AI診斷試驗(yàn)的問題小結(jié),危重病人常發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全,糖皮質(zhì)激素合成減少糖皮質(zhì)激素活性下降糖皮

19、質(zhì)激素抵抗,,,,腎上腺皮質(zhì)功能不全,,,應(yīng)激狀態(tài)下腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷,總體有困難臨床表現(xiàn)：缺乏特征性主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇水平: 18~20ug/dl？ACTH試驗(yàn)－反映腎上腺皮質(zhì)的儲備功能是否腎上腺皮質(zhì)對低血壓的反應(yīng)是否對糖皮質(zhì)激素治療有效 金標(biāo)準(zhǔn)？！是否能夠反映預(yù)后與經(jīng)典AI診斷有沖突,一、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平,危重病人存在強(qiáng)大的腎上腺皮質(zhì)刺激因素：低血壓全身性感染

20、嚴(yán)重低氧血癥多發(fā)性創(chuàng)傷燒傷危重病人基礎(chǔ)皮質(zhì)醇 ＝ Stress level,如何用Stress level來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？？,260 pats in ICUMean serum cortisol levelSurvivors: 27ug/dlNonsurvivors: 47ug/dlCortisol <25ug/dl: 對應(yīng)激缺乏反應(yīng),基礎(chǔ)皮質(zhì)醇> 25ug/dl預(yù)后兇險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Ro

21、thwell PM, et al. Crit Care Med, 1995, 23: 78-83,危重病人Stress level of cortisol >25ug/ml,AI in high-risk surgical ICU pats,,,River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896.,,,基礎(chǔ)皮質(zhì)醇<25ug/dl作為AI診斷標(biāo)準(zhǔn),River EP,et al. Chest,

22、 2001,119: 889-896.,Cortisol 濃度<25ug/dl是類固醇治療有效性休克,基礎(chǔ)cortisol濃度對感染性休克患者預(yù)后的判斷,Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.,T0皮質(zhì)醇水平越高---預(yù)后越差,Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.,,,基礎(chǔ)皮質(zhì)醇<危重病人平均水平作為AI診斷標(biāo)準(zhǔn),二、ACTH應(yīng)激試驗(yàn),ACTH應(yīng)激

23、試驗(yàn) ＝ 腎上腺皮質(zhì)的儲備功能,如何用ACTH試驗(yàn)來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？？,River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896.,AI患者：GS逆轉(zhuǎn)休克/降低病死率更為突出,AI：ACTH test ---?cortisol <9ug/dl,ACTH test--?Max對感染性休克患者預(yù)后的判斷,Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.,AI：ACTH后?co

24、rtisol <9ug/dl,Objective: evaluated low dose GS to survival in septic shock patients and AIDesign: placebo-controlled, randomized,double-blind, parallel-group trialSetting: 19 ICU in France(95.10~99.2)Two groupsH

25、ydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolus every 6h and fludrocortisone 50ug tablet once daily for 7days)Placebo(n=149),Annane D,et al. JAMA, 2002,288: 862-871,AI: ACTH test－?cortisol <9ug/dl的治療反應(yīng),?cortisol <9ug/dl 作為A

26、I診斷標(biāo)準(zhǔn),三、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇＋ACTH應(yīng)激試驗(yàn),基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度 ＝ 腎上腺皮質(zhì)的應(yīng)激反應(yīng)ACTH應(yīng)激試驗(yàn) ＝ 腎上腺皮質(zhì)的儲備功能,如何用ACTH試驗(yàn)來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？？,AI：基礎(chǔ)Cortisol<15ug/dl 或?cordisol <9ug/dl,Cooper MS,et al. N Engl J Med,2003,348: 727-734,,,危重病人AI的診斷,任意時(shí)間血清皮質(zhì)醇<20-25ug/dl

27、ACTH test: ?cordisol<9ug/dl對糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng),內(nèi)容提要,正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應(yīng)激狀態(tài)下AI的診斷應(yīng)激狀態(tài)下AI診斷試驗(yàn)的問題小結(jié),應(yīng)激狀態(tài)下AI診斷試驗(yàn)的問題,1. 總皮質(zhì)醇與游離皮質(zhì)醇濃度不同2. ACTH 劑量對AI診斷敏感性的影響3. ACTH test檢測時(shí)間的影響4. 缺乏PHA軸的完整性評價(jià),Mark PE, et

28、 al. Chest, 2002, 122: 1784-1796.,1. 總皮質(zhì)醇與游離皮質(zhì)醇濃度不同,Backround90%circulating cortisol is protain-boundChanges of binding protein can alter serum total cortisol levelWithout influencing free cortisol level,Hamrahian AH

29、, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.,分組66例危重病人36例低蛋白(2.5g/dl)33例健康志愿者檢測：Basal serum total cortisolACTH stimulated serum total cortisolFree cortisol conc,低蛋白血癥患者即使皮質(zhì)功能正常，血清總皮質(zhì)醇水平可能是降低的血清總皮質(zhì)醇水平不反映游離血清皮質(zhì)醇水平,測

30、定血清游離皮質(zhì)醇濃度將有助于AI的診斷,Hamrahian AH, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.,2. ACTH 劑量對AI診斷敏感性的影響,一般應(yīng)激量ACTH 1~2ug. 250ug ACTH超過腎上腺皮質(zhì)最大應(yīng)激量百倍以上,Marik PE, et al. CCM, in presss,59 pats with septic shock18%(11例) 對LD-ACTH無

31、反應(yīng)，但HD-ACTH有反應(yīng)AI標(biāo)準(zhǔn): 低血壓時(shí)，Cortosol < 25 ug/dl評價(jià)HD-ACTH/LD-ACTH敏感性,Marik PE, et al. CCM,2002,30:1267-1273.,AI明確的HIV重癥患者診斷敏感性 LD-ACTH：62% HD-ACTH：29%,LD-ACTH test 診斷敏感性更高,HD-ACTH vs LD-ACTH testBase cortisol leve

32、l,原發(fā)性AIBaseline cortisol 25ug/dlACTH抵抗Baseline cortisol 25ug/dl,Marik PE, et al. Chest,2002, 122: 1784-1796.,判斷原發(fā)性AI, HPA軸failure, ACTH抵抗,3. ACTH test檢測時(shí)間的影響,ACTH iv 30min/60min檢測cortisol，并不一定能夠準(zhǔn)確反映腎上腺皮質(zhì)的反應(yīng)性健康志愿者：

33、ACTH持續(xù)刺激，cortisol水平在8h達(dá)到最高(35~85ug/dl)慢性應(yīng)激與急性應(yīng)激的ACTH反應(yīng)也不同垂體-腎上腺處于低度興奮狀態(tài)，也影響ACTH反應(yīng),,Endocr Rev, 1984, 5: 371,4. 缺乏PHA軸的完整性評價(jià),CRH刺激試驗(yàn)：尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)低血糖應(yīng)激試驗(yàn)重度低血糖 25ug/dl中度低血糖 40~60mg/dl---Cortisol >20ug/dl低血糖應(yīng)激試驗(yàn)的刺激強(qiáng)度明顯弱于休

34、克/sepsis 等，試驗(yàn)不適用于ICU危重病人,,Endocr Rev, 1984, 5: 371,危重病人AI的發(fā)生率,0-77%（診斷標(biāo)準(zhǔn)不同）危重病人AI發(fā)生率30%感染性休克：50-60%Crit Care Clin 2001, 17: 25,發(fā)生率高,Cooper MS,et al. N Engl J Med,2003,348: 727-734,總結(jié),危重病人AI的診斷任意時(shí)間血清皮質(zhì)醇水平<20-25ug/d