危重病人腎上腺皮質(zhì)功能不全

1、危重病人腎上腺皮質(zhì)功能不全,邱海波 東南大學附屬中大醫(yī)院ICU東南大學醫(yī)學院急診與危重病醫(yī)學教研室東南大學急診與危重病研究所,Sepsis = Infection+SIRS,細菌侵入,臨床體征,Sepsis的概念,ACCP/SCCM,Severe sepsis,Sepsis+Signs of sepsis-related organ dysfunctionSuch as Altered lung function (

2、hypoxemia)Altered renal function (increased Scr)Altered coagulation (low platelets, DIC)Altered liver function (hyperbilirubinemia)Altered mental statusAltered hemodynamic status,infection損傷 SIRS se

3、psis severe sepsis septic shock MODS/ MOF,,,,,感染--嚴重感染--感染性休克,Surviving Sepsis Compaign拯救Sepsis運動,,巴塞羅那宣言,ESICM SCCM ISF 2002年10月2日, 西班牙,Commit to a goal of a 25% relative reduction of

4、 mortality from sepsis in 5Y,Steroid therapy in septic shock,The current definition Relative adrenal insufficiencyRapid clinical and hemodynamic improvement in catecholamine-dependent patients after the administration

5、of 200 to 300 mg hydrocortisone per day,Ligtenberg JJM, Zijlstra JG: Relative Adrenal Insufficiency Syndrome. 2002,內(nèi)容提要,正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全應激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應激狀態(tài)下AI的診斷應激狀態(tài)下AI診斷試驗的問題小結,正常腎上腺皮質(zhì)功能,腎上腺皮質(zhì)激素的生理效應,代謝與內(nèi)環(huán)境提

6、供細胞能量代謝底物，應對應激和損傷修復血糖升高刺激肝臟糖異生抑制脂肪組織攝取葡萄糖刺激脂肪組織釋放自由脂肪酸刺激蛋白分解釋放游離氨基酸,腎上腺皮質(zhì)激素的生理效應,維持循環(huán)功能部分參與兒茶酚胺(及其受體)和KNaATP酶的合成 －－維持血管張力和心肌收縮力抑制NO的合成 －－調(diào)節(jié)血管張力和通透性,炎癥反應調(diào)節(jié)抑制炎癥胞的聚集和激活：減少炎癥細胞(淋巴、NK細胞、單核吞噬、嗜酸嗜堿、肥大)在炎癥部位聚集，

7、并抑制炎癥細胞功能誘導IkB表達/抑制NF-kB活化，抑制炎癥介質(zhì)表達：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TNF等介質(zhì)表達抑制環(huán)氧化酶和PLA2的表達抑制補體活化促進抗炎介質(zhì)的表達：IL-1ra,IL-10 sTNF受體…………,內(nèi)容提要,正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全應激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應激狀態(tài)下AI的診斷應激狀態(tài)下AI診斷試驗的問題小結,腎上腺皮質(zhì)功能不全(AI),定義：

8、不同原因所致腎上腺皮質(zhì)激素分 泌不足分類：慢性原發(fā)性AI：腎上腺皮質(zhì)直接損害慢性繼發(fā)性AI：促腎上腺皮質(zhì)激素不足急性腎上腺危象：慢性疾病出現(xiàn)應激,AI常見病因,,Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med, 1996, 335:1206,End-stage of AIDS: 5% AI,AI臨床表現(xiàn)－缺乏特異性,原發(fā)性和繼發(fā)性AI疲倦、乏力、精神抑郁厭食、消瘦眩暈、

9、體位性低血壓惡心、嘔吐、腹瀉低鈉、低血糖、正細胞貧血原發(fā)性AI和相關的疾病色素沉著高鉀白斑自身免疫性甲狀腺病繼發(fā)性AI和相關疾病皮膚蒼白，但無貧血閉經(jīng)，性功能減退毛發(fā)稀小小睪丸繼發(fā)性甲減，怕冷青春期生長遲緩尿崩癥,腎上腺皮質(zhì)功能的實驗室評價,基礎血漿皮質(zhì)醇濃度,8-9AM采血正常血漿皮質(zhì)醇 6-24ug/dl血漿皮質(zhì)醇=20ug/dl 排除AI中間值需要進一步動態(tài)試驗（低血糖應激試驗等）,J

10、Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923,腎上腺皮質(zhì)功能的實驗室評價,基礎血漿皮質(zhì)醇濃度,懷疑原發(fā)性AI：同時測定基礎皮質(zhì)醇和ACTHACTH>100pg/ml皮質(zhì)醇降低或正常基礎ACTH有助于鑒別原發(fā)和繼發(fā)AI,J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75:259,腎上腺皮質(zhì)功能的實驗室評價,ACTH刺激實驗,ACTH testACTH 250ug IV

11、 0、30、60min cortisol level,ACTH test的判讀T0 和T30/T60 的 血漿cortisol>=20ug/ml－排除原發(fā)性AIACTH不能刺激cortisol釋放：考慮原發(fā)性AI嚴重繼發(fā)性AI－皮質(zhì)萎縮－ACTH刺激也無反應,J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923Clin Endocrinol, 1998, 49: 287,腎上腺皮質(zhì)功能的實驗室評價

12、,低血糖應激試驗/甲吡丙酮試驗/CRH刺激試驗,低血糖應激試驗－刺激完整的HPA血糖=20ug/ml－排除AI,甲吡丙酮試驗(cortisol11-羥化酶抑制劑)甲吡丙酮30mg/kg夜間口服8AM測定11脫氧cortisol(cortisol前體)和cortisol濃度AI: 11脫氧cortisol<7ug/dl+cortisol<8ug/dl,CRH刺激試驗CRH 100ug iv ACTH/Cortiso

13、l after CRH iv to 90min ACTH peak at 15-30min, cortisol 30-45min缺乏可靠的判斷標志刺激強度較低血糖應激試驗小,經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷,Oelkers W, et al. N Engl J Med, 1996, 335: 1206-1212.,內(nèi)容提要,正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全應激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應激狀態(tài)下AI的診斷應激

14、狀態(tài)下AI診斷試驗的問題小結,應激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能,血清基礎皮質(zhì)醇水平升高 失去晝夜節(jié)律性,剖腹探查基礎皮質(zhì)醇1~2d和節(jié)律7d恢復,Hume DM. Surgery 1962;52:174-87.Cooper CE. J Clin Invest 1962;41:1599-605,,70y全胃切除病人術前濃度和節(jié)律均正常術中Cortisol明顯升高，并持續(xù)到術后 72h皮質(zhì)醇節(jié)律到 7d才恢復,,嚴重感染和創(chuàng)傷

15、基礎cortisol升高和節(jié)律紊亂超過1W,18 pats with severe sepsis12 pats who underwent surgery for multipletrauma. The serum cortisol remained elevatedfor more than 1 week,Vermes I. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1238,嚴重感染和創(chuàng)傷基礎c

16、ortisol升高,Melby and Spink20 pats with septic shock Mean cortisol conc: 63ug/dl (30-160ug/dl) Crit Care Clin, 2001, 17: 25-42Schein et al:37 pats with septic shock Mean cortisol conc: 50.7

17、ug/dl (5.6-400ug/dl)Only 8% of pats: cortisol < 25ug/dl CCM 1985, 13: 477-479Marik PE, et al.12 pats with hypotension secondary to acute GI bleedingMean cortisol conc: 50ug/dl (32-10

18、0ug/dl),,,應激狀態(tài)腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài),皮質(zhì)醇水平》18-20ug/dl,=,腎上腺皮質(zhì)功能正常??,臨床表現(xiàn)：循環(huán)難以維持 內(nèi)環(huán)境紊亂ACTH反應不好糖皮質(zhì)激素治療有效,=,AI ？,,內(nèi)容提要,正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全應激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應激狀態(tài)下AI的診斷應激狀態(tài)下AI診斷試驗的問題小結,危重病人常發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全,糖皮質(zhì)激素合成減少糖皮質(zhì)激素活性下降糖皮

19、質(zhì)激素抵抗,,,,腎上腺皮質(zhì)功能不全,,,應激狀態(tài)下腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷,總體有困難臨床表現(xiàn)：缺乏特征性主要依靠實驗室檢查基礎血清皮質(zhì)醇水平: 18~20ug/dl？ACTH試驗－反映腎上腺皮質(zhì)的儲備功能是否腎上腺皮質(zhì)對低血壓的反應是否對糖皮質(zhì)激素治療有效 金標準？！是否能夠反映預后與經(jīng)典AI診斷有沖突,一、基礎皮質(zhì)醇水平,危重病人存在強大的腎上腺皮質(zhì)刺激因素：低血壓全身性感染

20、嚴重低氧血癥多發(fā)性創(chuàng)傷燒傷危重病人基礎皮質(zhì)醇 ＝ Stress level,如何用Stress level來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？？,260 pats in ICUMean serum cortisol levelSurvivors: 27ug/dlNonsurvivors: 47ug/dlCortisol <25ug/dl: 對應激缺乏反應,基礎皮質(zhì)醇> 25ug/dl預后兇險的獨立危險因素,Ro

21、thwell PM, et al. Crit Care Med, 1995, 23: 78-83,危重病人Stress level of cortisol >25ug/ml,AI in high-risk surgical ICU pats,,,River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896.,,,基礎皮質(zhì)醇<25ug/dl作為AI診斷標準,River EP,et al. Chest,

22、 2001,119: 889-896.,Cortisol 濃度<25ug/dl是類固醇治療有效性休克,基礎cortisol濃度對感染性休克患者預后的判斷,Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.,T0皮質(zhì)醇水平越高---預后越差,Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.,,,基礎皮質(zhì)醇<危重病人平均水平作為AI診斷標準,二、ACTH應激試驗,ACTH應激

23、試驗 ＝ 腎上腺皮質(zhì)的儲備功能,如何用ACTH試驗來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？？,River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896.,AI患者：GS逆轉(zhuǎn)休克/降低病死率更為突出,AI：ACTH test ---?cortisol <9ug/dl,ACTH test--?Max對感染性休克患者預后的判斷,Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.,AI：ACTH后?co

24、rtisol <9ug/dl,Objective: evaluated low dose GS to survival in septic shock patients and AIDesign: placebo-controlled, randomized,double-blind, parallel-group trialSetting: 19 ICU in France(95.10~99.2)Two groupsH

25、ydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolus every 6h and fludrocortisone 50ug tablet once daily for 7days)Placebo(n=149),Annane D,et al. JAMA, 2002,288: 862-871,AI: ACTH test－?cortisol <9ug/dl的治療反應,?cortisol <9ug/dl 作為A

26、I診斷標準,三、基礎皮質(zhì)醇＋ACTH應激試驗,基礎皮質(zhì)醇濃度 ＝ 腎上腺皮質(zhì)的應激反應ACTH應激試驗 ＝ 腎上腺皮質(zhì)的儲備功能,如何用ACTH試驗來判斷腎上腺皮質(zhì)功能低下？？,AI：基礎Cortisol<15ug/dl 或?cordisol <9ug/dl,Cooper MS,et al. N Engl J Med,2003,348: 727-734,,,危重病人AI的診斷,任意時間血清皮質(zhì)醇<20-25ug/dl

27、ACTH test: ?cordisol<9ug/dl對糖皮質(zhì)激素治療有反應,內(nèi)容提要,正常腎上腺皮質(zhì)功能及調(diào)節(jié)經(jīng)典的腎上腺皮質(zhì)功能不全應激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能應激狀態(tài)下AI的診斷應激狀態(tài)下AI診斷試驗的問題小結,應激狀態(tài)下AI診斷試驗的問題,1. 總皮質(zhì)醇與游離皮質(zhì)醇濃度不同2. ACTH 劑量對AI診斷敏感性的影響3. ACTH test檢測時間的影響4. 缺乏PHA軸的完整性評價,Mark PE, et

28、 al. Chest, 2002, 122: 1784-1796.,1. 總皮質(zhì)醇與游離皮質(zhì)醇濃度不同,Backround90%circulating cortisol is protain-boundChanges of binding protein can alter serum total cortisol levelWithout influencing free cortisol level,Hamrahian AH

29、, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.,分組66例危重病人36例低蛋白(2.5g/dl)33例健康志愿者檢測：Basal serum total cortisolACTH stimulated serum total cortisolFree cortisol conc,低蛋白血癥患者即使皮質(zhì)功能正常，血清總皮質(zhì)醇水平可能是降低的血清總皮質(zhì)醇水平不反映游離血清皮質(zhì)醇水平,測

30、定血清游離皮質(zhì)醇濃度將有助于AI的診斷,Hamrahian AH, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.,2. ACTH 劑量對AI診斷敏感性的影響,一般應激量ACTH 1~2ug. 250ug ACTH超過腎上腺皮質(zhì)最大應激量百倍以上,Marik PE, et al. CCM, in presss,59 pats with septic shock18%(11例) 對LD-ACTH無

31、反應，但HD-ACTH有反應AI標準: 低血壓時，Cortosol < 25 ug/dl評價HD-ACTH/LD-ACTH敏感性,Marik PE, et al. CCM,2002,30:1267-1273.,AI明確的HIV重癥患者診斷敏感性 LD-ACTH：62% HD-ACTH：29%,LD-ACTH test 診斷敏感性更高,HD-ACTH vs LD-ACTH testBase cortisol leve

32、l,原發(fā)性AIBaseline cortisol 25ug/dlACTH抵抗Baseline cortisol 25ug/dl,Marik PE, et al. Chest,2002, 122: 1784-1796.,判斷原發(fā)性AI, HPA軸failure, ACTH抵抗,3. ACTH test檢測時間的影響,ACTH iv 30min/60min檢測cortisol，并不一定能夠準確反映腎上腺皮質(zhì)的反應性健康志愿者：

33、ACTH持續(xù)刺激，cortisol水平在8h達到最高(35~85ug/dl)慢性應激與急性應激的ACTH反應也不同垂體-腎上腺處于低度興奮狀態(tài)，也影響ACTH反應,,Endocr Rev, 1984, 5: 371,4. 缺乏PHA軸的完整性評價,CRH刺激試驗：尚缺乏標準低血糖應激試驗重度低血糖 25ug/dl中度低血糖 40~60mg/dl---Cortisol >20ug/dl低血糖應激試驗的刺激強度明顯弱于休

34、克/sepsis 等，試驗不適用于ICU危重病人,,Endocr Rev, 1984, 5: 371,危重病人AI的發(fā)生率,0-77%（診斷標準不同）危重病人AI發(fā)生率30%感染性休克：50-60%Crit Care Clin 2001, 17: 25,發(fā)生率高,Cooper MS,et al. N Engl J Med,2003,348: 727-734,總結,危重病人AI的診斷任意時間血清皮質(zhì)醇水平<20-25ug/d