生殖免疫學(xué)總論研究生分解

1、生 殖 免 疫 學(xué) 基 礎(chǔ),第一臨床醫(yī)學(xué)院婦科教研室趙穎,目的要求,掌握生殖免疫學(xué)的基本知識(shí)，了解其研究范圍與主要研究方法；了解生殖道的免疫防御機(jī)制，掌握與生殖相關(guān)的主要抗原；熟悉妊娠免疫調(diào)節(jié)的主要機(jī)理。了解妊娠免疫調(diào)節(jié)與維持妊娠的關(guān)系。,主要內(nèi)容,生殖免疫學(xué)的定義與范圍女性生殖道的免疫防御與生殖相關(guān)的抗原妊娠免疫調(diào)節(jié),概述,生殖免疫學(xué)是生殖醫(yī)學(xué)與免疫學(xué)結(jié)合形成的一門新興的邊緣學(xué)科, 是以免疫學(xué)理論和技術(shù)研究生殖生物學(xué)和生

2、殖醫(yī)學(xué)中的現(xiàn)象的科學(xué)。 20世紀(jì)20年代，俄國(guó)學(xué)者M(jìn)etehnikoff以精子混懸液免疫豚鼠，取得了抗精子自身抗體，之后在長(zhǎng)達(dá)50年的時(shí)間里，生殖免疫處在停滯狀態(tài)，20世紀(jì)70年代，才興起并取得長(zhǎng)足發(fā)展。,概 述,生殖免疫學(xué)的主要研究范圍是生殖道局部免疫、妊娠免疫調(diào)節(jié)、婦產(chǎn)科免疫性疾病以及免疫學(xué)方法在生育調(diào)節(jié)中的應(yīng)用。,,免疫學(xué)最早起源于中國(guó)，將天花痂粉吹入正常人鼻孔來(lái)預(yù)防天花，是世界上最早的原始疫苗。1798年

3、，英國(guó)Edward Jenner牛痘疫苗 現(xiàn)代免疫學(xué)是研究機(jī)體自我識(shí)別和對(duì)抗原性異物排斥反應(yīng)的學(xué)科。,,20世紀(jì)后，免疫學(xué)著重從兩方面發(fā)展：體液免疫：研究免疫細(xì)胞分泌的產(chǎn)物—抗體 eg. 1901，Landsteiner ABO血型系統(tǒng) 1940, Rh 抗原 細(xì)胞免疫：研究宿主對(duì)外來(lái)物質(zhì)的應(yīng)答中完整細(xì)胞的生物學(xué)作用,體液免疫通過(guò)骨髓依賴性細(xì)胞（bone marrow dependent

4、lymphocyte）B細(xì)胞產(chǎn)生抗體而發(fā)揮作用胸腺依賴性細(xì)胞（thymus dependent lymphocyte） T細(xì)胞 幾乎能參與包括體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞免疫應(yīng)答在內(nèi)的所有類型的免疫應(yīng)答,細(xì)胞免疫中發(fā)展迅速的一個(gè)方面是免疫細(xì)胞表面分子以及淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞介素結(jié)構(gòu)功能及分子克隆的研究。1982年起，人們應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原歸為一個(gè)分化群（cluster of

5、 differentiation)?？贵w及其識(shí)別的相應(yīng)抗原都用一個(gè)CD編號(hào)。用單克隆抗體分組的CD抗原系列命名的細(xì)胞表面分子目前已有編號(hào)為CD1-CD350。大致可以劃分為14個(gè)組。,它們由各種免疫細(xì)胞表達(dá)，其中有整合素、受體、配體等蛋白分子，在免疫應(yīng)答中起到識(shí)別、粘附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等極其重要的免疫功能。它們廣泛參與細(xì)胞的分化、發(fā)育、成熟、遷移和激活。同時(shí)，分化抗原的改變還與某些病理?yè)p傷的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。,,免疫系統(tǒng)的三大功能：防御——

6、排異能力，抗感染自穩(wěn)——識(shí)別、清除自身衰老、殘損 細(xì)胞，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定監(jiān)視——清除突變細(xì)胞,女性生殖道的免疫防御,,一、女性生殖道局部免疫,（一）陰道與子宮頸局部免疫 陰道與宮頸具備典型的黏膜免疫系統(tǒng)?？乖岢剩荷掀映蕵?shù)突狀的巨噬細(xì)胞B細(xì)胞：陰道、宮頸陰道部和宮頸管粘膜上皮均有分布，主要是IgA型，分泌SIgA（70%），受E、P影響；部分B細(xì)胞合成IgM 或 IgG。,,SIgA作用：中和病毒，抑

7、制微生物的粘附，與抗原結(jié)合，調(diào)理淋巴細(xì)胞的吞噬作用，防止抗原進(jìn)入體內(nèi)。特點(diǎn)：免疫清除。發(fā)生在粘膜表面，在局部阻止抗原對(duì)機(jī)體的侵害，增加抗原的降解和排泄，無(wú)害地清除病原體、變應(yīng)原或致癌物。,陰道正常菌群及其影響,陰道菌群以乳酸桿菌（G+)為主，濃度為106/ml pH 3.8-4.2存在大腸桿菌、厭氧消化鏈球菌等約10余種pH>5 時(shí)，陰道微生態(tài)發(fā)生改變，菌群異常，對(duì)其他病原體的易感性增加月經(jīng)和性交均可改變陰道微環(huán)境

8、,,（二）子宮局部免疫子宮內(nèi)膜不具備典型的粘膜免疫系統(tǒng) 胚泡在子宮腔的著床、種植和早期胚胎發(fā)育，受到激素、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和粘附分子的調(diào)節(jié)。免疫職能細(xì)胞： 巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、 T 淋巴細(xì)胞,,1、巨噬細(xì)胞（功能層和基底層）： 抗原提呈細(xì)胞 激活Ts細(xì)胞，分泌PGE2，產(chǎn)生IL-1、IL-6、 IFN、NO，表達(dá)粘附分子粘合素αL、 αM、β2亞單位。2、NK細(xì)胞：大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL）

9、 子宮內(nèi)膜中含量少。孕期蛻膜出現(xiàn)大量LGL，表型：CD56+ CD16-（90%），營(yíng)養(yǎng)胚胎； CD56+ CD16+（10%），殺傷同種異體抗原。,,3、T淋巴細(xì)胞：非妊娠期50%，孕期20%Th1產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF-α，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，活化巨噬細(xì)胞，對(duì)胚胎有免疫殺傷作用；Th2產(chǎn)生IL-4、IL-6、IL-10，抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答，促進(jìn)IgG1的合成，有利于維持妊娠。,,免疫潛能細(xì)胞：1、內(nèi)膜上

10、皮細(xì)胞——表達(dá)粘附分子，分泌細(xì)胞因子（巨噬細(xì)胞-集落刺激因子M-CSF、表皮生長(zhǎng)因子EGF、TNF-β和IL-6）2、間質(zhì)細(xì)胞——在分泌期和妊娠早期含豐富脂質(zhì)與糖原 分泌細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、M-CSF， 表達(dá)粘附分子， 產(chǎn)生粘附分子的配基成分。,子宮內(nèi)膜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)性激素影響子宮免疫狀態(tài)。內(nèi)膜的不同細(xì)胞通過(guò)分泌不同的細(xì)胞因子而互相影響，形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。對(duì)胚胎著床有關(guān)鍵作用的有IL-1b、CSF-

11、1、EGF等。,（三）輸卵管局部免疫,具備粘膜免疫系統(tǒng)。對(duì)直接進(jìn)入輸卵管的抗原可引起粘膜免疫應(yīng)答，產(chǎn)生分泌型抗體。全身免疫反應(yīng)產(chǎn)生的抗體在輸卵管的效價(jià)較低，只有血清效價(jià)的10%左右。,小結(jié),生殖道的粘膜免疫應(yīng)答是一種特殊的免疫功能。其主要特點(diǎn)是以分泌性IgA起作用，在局部清除外來(lái)抗原，對(duì)免疫系統(tǒng)有重要的保護(hù)作用。,與生殖相關(guān)的抗原,,概述,許多抗原參與生殖過(guò)程或與生殖有關(guān)生殖細(xì)胞的抗原成分胚胎抗原HLA紅細(xì)胞其他：內(nèi)膜、磷脂、

12、核酸、HCG等,（一）精子抗原 人類和哺乳動(dòng)物的精子是高度分化的生殖細(xì)胞。 精子和精漿存在許多抗原成分，人精液中可測(cè)出30種抗原。 精子的抗原成分主要是酶、蛋白或糖類。,,,1、精子膜抗原： 存在于精子表面，通過(guò)抗精子單克隆抗體分離提純出一種精子膜蛋白抗原——受精抗原（FA-1），具有細(xì)胞特異性、非種族特異性。 結(jié)構(gòu)為多肽鏈；位于頂體后部、精子中段和尾部。免疫原性較強(qiáng)，具有免疫反應(yīng)性。,,2、胞漿抗原：乳酸脫氫酶同功酶（

13、LDH-X）是定位于精子中段胞漿內(nèi)的特異性抗原，由Y染色體編碼，四個(gè)蛋白亞單位構(gòu)成。具有器官和細(xì)胞特異性，無(wú)種族特異性。,,3、頂體抗原：主要是透明質(zhì)酸酶、頂體蛋白酶和放射冠分散酶，在受精過(guò)程中釋放出這些酶以溶解消化卵子的保護(hù)層，稱為頂體反應(yīng)。作為抗原成分，透明質(zhì)酸酶缺乏組織特異性，頂體蛋白酶與胰蛋白酶性質(zhì)相似，對(duì)放射冠分散酶的研究尚少。,,4、核抗原：魚(yú)精蛋白-1、魚(yú)精蛋白-2、DNA多聚酶是人精子的特異性核抗原。,,精子是在青春

14、期以后才開(kāi)始形成的，對(duì)于男性它是一個(gè)自身抗原。在正常情況下，血睪屏障使精子與免疫系統(tǒng)相對(duì)隔絕，免疫細(xì)胞未能對(duì)其建立起免疫耐受，因而精子抗原屬隱蔽抗原。當(dāng)外傷、感染或手術(shù)等各種因素，使精子與免疫系統(tǒng)接觸，或由于物理、化學(xué)因素使抗原的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，就可引起自身免疫反應(yīng)。,,性交可被視作一個(gè)反復(fù)注入抗原的過(guò)程。正常婦女在性交過(guò)程中并不產(chǎn)生對(duì)精子抗原的免疫反應(yīng)。目前認(rèn)為主要是精漿中的免疫抑制物質(zhì)起作用。如男性精漿中免疫抑制物質(zhì)缺乏，或女

15、性生殖道局部的損傷、炎癥，均可能引起女性對(duì)精子抗原的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生同種抗體。,,（二）卵細(xì)胞抗原卵透明帶(zona pellucida, ZP)：包裹在卵細(xì)胞表面的凝膠層。具有特異性的抗原成分。主要化學(xué)成分是糖蛋白。具有組織特異性，物種間的透明帶抗原有交叉反應(yīng)性。 透明帶上的精子受體對(duì)精子具有種族識(shí)別的特異性。,,由于透明帶在胚胎期尚未形成，青春期后，卵透明帶可成為自身抗原，生殖道的炎癥、損傷則可能促進(jìn)了這種自身

16、免疫反應(yīng)。透明帶抗體可能是導(dǎo)致不孕或卵巢早衰的免疫性因素。卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞抗原： 一些自身免疫病患者可產(chǎn)生針對(duì)卵巢的特異性抗體，導(dǎo)致自身免疫性卵巢衰竭。,,（三）胚胎抗原 早期胚胎抗原（階段性抗原） 血型抗原與組織相容性抗原 組織或器官特異性抗原（如滋養(yǎng)細(xì)胞抗原） 激素樣抗原。,,早期胚胎組織抗原： 特異性抗原——β1糖蛋白、妊娠帶蛋白 腫瘤組織共同抗原——α-甲胚蛋白、α-

17、甲胎球蛋白、胎鐵蛋白、硫糖蛋白、癌胚抗原等，提示腫瘤細(xì)胞與胚胎細(xì)胞具有共同的免疫逃逸機(jī)制。,,滋養(yǎng)層細(xì)胞抗原：不表達(dá)經(jīng)典的HLA-I類和Ⅱ類抗原，但絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)層則表達(dá)非經(jīng)典的HLA-G抗原。HLA-G在早孕階段可能起到抑制母體蛻膜NK細(xì)胞活性的作用，并可能作為CD8細(xì)胞的識(shí)別與活化因子，在母-胎免疫耐受的調(diào)節(jié)方面有重要作用。,,滋養(yǎng)層－淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)性抗原（TLX）： TLX為滋養(yǎng)層和淋巴細(xì)胞的共有抗原，屬同種異型抗原。

18、 目前認(rèn)為這種抗原與妊娠期的獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)有關(guān)。,（四）主要組織相容性抗原（MHA）,組織相容性是指器官或組織移植時(shí)供者與受者相互接受的程度。誘導(dǎo)排斥反應(yīng)的抗原稱為組織相容性抗原。起決定性作用的稱為主要組織相容性抗原。編碼MHA的基因是一組呈高度多態(tài)性的基因群，稱為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）。,,人類 MHA 的分布以淋巴細(xì)胞的密度最高，稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA）。HLA復(fù)合體位于第６對(duì)染色體的短臂上。是最復(fù)雜的基因體系

19、。根據(jù)編碼分子的特性，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因。Ⅰ類基因： Ia分子編碼經(jīng)典的HLA-A、B、C， Ib分子編碼非經(jīng)典的E、F、G、H、J、K、L。Ⅱ類基因：早期稱Ｄ區(qū)，后分為DP、DQ和DR，新近又分出DO、DZ、DX三個(gè)亞區(qū)。Ⅲ類基因：編碼補(bǔ)體成分C２、C４、B因子和TNF、HSP70等。,,HLA-Ia分子分布于有核細(xì)胞表面，包括生殖細(xì)胞。但不表達(dá)于滋養(yǎng)層細(xì)胞。Ib分子的表達(dá)于少數(shù)特定組織，如滋養(yǎng)層。Ⅱ類分子僅表達(dá)于B細(xì)胞、

20、Mф細(xì)胞以及其它抗原遞呈細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，精子細(xì)胞和某些活化T細(xì)胞。,,HLA遺傳特性：?jiǎn)伪缎瓦z傳共顯性遺傳高度多態(tài)性連鎖不平衡某些疾病與HLA的一種或數(shù)種抗原有相關(guān)性。,T細(xì)胞受體（TCR）,TCR2（ αβTCR）——α與β兩條肽鏈 識(shí)別MHC I類或II類分子提呈的抗原 是主要T細(xì)胞群的抗原識(shí)別受體 （αβT細(xì)胞占90%-95%）TCR1（ γδTCR）——γ、δ鏈 不需

21、要經(jīng)典MHC 分子提呈抗原 γδT細(xì)胞僅占外周血T細(xì)胞5%-10%，但大量存在于陰道、子宮、小腸、尿道的上皮，在粘膜免疫應(yīng)答發(fā)揮作用,（五）紅細(xì)胞抗原（血型抗原）,1、ABO血型系統(tǒng) 母-胎ABO血型不合，如母體是O型，胎兒是A型、B型，胎兒紅細(xì)胞可進(jìn)入母體，誘生IgG類抗體，母體的IgG類血型抗體可通過(guò)胎盤，導(dǎo)致胎兒紅細(xì)胞的破壞，引起溶血癥。,,2、Rh血型系統(tǒng) 母體Rh-而胎兒Rh+

22、時(shí)，胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體，刺激母體產(chǎn)生抗Rh抗體。 若妊娠期胎盤損傷、上次妊娠分娩或流產(chǎn)等因素導(dǎo)致大量胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體，抗Rh抗體效價(jià)較高，則可引起嚴(yán)重的新生兒溶血癥。,（六）其他自身抗原,與生殖活動(dòng)相關(guān)的自身免疫反應(yīng)：針對(duì)血管內(nèi)皮磷脂成分的抗磷脂抗體（APA），包括抗心磷脂抗體（ACA）和狼瘡抗凝抗體（LA） 針對(duì)細(xì)胞核的核酸與核蛋白成分的抗核抗體（ANA），包括抗DNA抗體（ssDNA、dsDNA）、抗EN

23、A抗體、抗Sm抗體等 針對(duì)平滑肌的抗平滑肌抗體（ASMA） 針對(duì)子宮內(nèi)膜的抗內(nèi)膜抗體（EMAb）,小結(jié),生殖細(xì)胞均在青春期產(chǎn)生或成熟 男性的精子是自身抗原 女性的卵透明帶亦屬于自身抗原生殖道的免疫防御被破壞，生殖細(xì)胞抗原有可能導(dǎo)致自身或性伴侶的免疫反應(yīng)紅細(xì)胞、白細(xì)胞抗原以及存在于細(xì)胞核、血管內(nèi)皮、子宮內(nèi)膜的抗原亦可能影響生殖過(guò)程,妊娠免疫調(diào)節(jié),,胎兒——同種半異體移植物生殖細(xì)胞在受精、著床和胚胎發(fā)育過(guò)程中，有一

24、系列的免疫隔絕與免疫逃逸機(jī)制。妊娠免疫調(diào)節(jié)與滋養(yǎng)層、蛻膜細(xì)胞、封閉性抗體、激素和妊娠相關(guān)蛋白等因素有關(guān)。,,,“胎兒同種半異體移植物之謎” 即胎兒、胎盤如何逃避母體免疫系統(tǒng)排斥的問(wèn)題首先由英國(guó)人Medawar1953年提出（對(duì)免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)和理論上的闡明，使Medawar獲得1960年諾貝爾獎(jiǎng)） ，但至今仍未得到圓滿解決。,概述 從免疫學(xué)的角度來(lái)看，胎兒有一半基因來(lái)自父體，一半基因來(lái)自母體，胎兒作為同種半異體移植物，

25、應(yīng)受到母體的免疫排斥，而事實(shí)上胎兒并不被母體排斥，且受到保護(hù)直到足月分娩。 可見(jiàn)生殖細(xì)胞在受精、著床和胚胎發(fā)育過(guò)程中，有一系列的免疫隔絕與免疫逃逸機(jī)制。目前認(rèn)為妊娠免疫調(diào)節(jié)與滋養(yǎng)層、蛻膜細(xì)胞、封閉抗體、激素和妊娠相關(guān)蛋白等因素有關(guān)。,,大量的研究表明引起這一機(jī)制的原因有：抑制性細(xì)胞的存在胎盤分泌的抑制性因子及保護(hù)性抗體;外周免疫無(wú)反應(yīng)性;滋養(yǎng)層獨(dú)特的主要組織相容性復(fù)合體(MHC )表達(dá)及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá);母胎接觸面復(fù)

26、雜的相互作用的激素網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用等。,（一）子宮內(nèi)膜／蛻膜細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié),圍著床期——從受精開(kāi)始到胚泡種植和早期胚胎發(fā)育。受精卵從輸卵管向子宮移動(dòng)的過(guò)程中進(jìn)行卵裂，受精后第3日形成桑椹胚，第4日進(jìn)入子宮腔，繼續(xù)分裂發(fā)育成胚泡，受精后第5-7日透明帶解體，胚泡在子宮內(nèi)膜上定位、粘附、植入，此過(guò)程稱為“著床”。晚期囊胚侵入到子宮內(nèi)膜的過(guò)程稱為受精卵著床。約在受精后11-12天左右孕卵才完全植入子宮內(nèi)膜里。著床后，子宮內(nèi)膜發(fā)生

27、蛻膜化，形成蛻膜細(xì)胞。,,,受精卵的著床,受精后，受精卵一邊在輸卵管中向子宮腔遷移，一邊進(jìn)行有絲分裂 受精后第3天，孕卵分裂成桑椹狀，桑椹胚，16個(gè)細(xì)胞組成的細(xì)胞團(tuán)（早期囊胚） 受精后第4天，早期囊胚進(jìn)入子宮腔繼續(xù)發(fā)育，成為晚期囊胚 受精后第6－7天，晚期囊胚的透明帶消失開(kāi)始著床過(guò)程 受精后第11－12天，著床完成,,,,,,著床必須具備的4個(gè)條件：①透明帶必須消失；②囊胚細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞必須分化出合體滋養(yǎng)細(xì)胞

28、；③囊胚和子宮內(nèi)膜必須同步發(fā)育并且相互配合；④孕婦體內(nèi)必須有足夠 數(shù)量的孕酮，子宮有一個(gè) 極短的敏感期允許受精卵 著床。,受精卵著床,受精卵著床,需經(jīng)過(guò)定位、黏著和穿透3個(gè)階段：①定位：著床部位通常在子宮后壁上部，晚期囊胚以其內(nèi)細(xì)胞團(tuán)端接觸子宮內(nèi)膜；②粘著：晚期囊胚黏附于子宮內(nèi)膜后，胚極端的滋養(yǎng)層細(xì)胞分裂增殖，形成合體滋養(yǎng)層（滋養(yǎng)層外層）與細(xì)胞滋養(yǎng)層（滋養(yǎng)層內(nèi)層）。③穿透：合體滋養(yǎng)層可分泌一些蛋白酶溶解上

29、皮及結(jié)締組織，在穿過(guò)子宮上皮基膜以后，侵蝕血管并穿透管壁，使血液流入滋養(yǎng)層的間隙。,,胚泡著床的調(diào)節(jié)因素：細(xì)胞因子肝素結(jié)合樣表皮生長(zhǎng)因子（HB-EGF），參與胚泡與子宮內(nèi)膜初次接觸的調(diào)節(jié)。細(xì)胞集落刺激因子（CSF-1），與滋養(yǎng)細(xì)胞表面的CSF-1受體結(jié)合。胚胎分泌IL-1α和IL-1β，與子宮內(nèi)膜上皮特異性表達(dá)的IL-1受體結(jié)合。,,粘合素黃體期子宮內(nèi)膜上皮有粘合素表達(dá)，間質(zhì)存在相關(guān)的配基；滋養(yǎng)細(xì)胞也有粘合素和配基蛻

30、膜細(xì)胞和遷入的巨噬細(xì)胞分泌PGE2，抑制 IL－２的產(chǎn)生并影響淋巴細(xì)胞表面的IL-2受體，具有免疫抑制作用。,（二）母胎界面的免疫調(diào)節(jié),滋養(yǎng)層在母胎之間形成界面，起到屏障的作用外層——合體滋養(yǎng)層，細(xì)胞融合，多核內(nèi)層——細(xì)胞滋養(yǎng)層，接近胚囊，有細(xì)胞膜合體滋養(yǎng)層和基底膜均無(wú)HLA抗原表達(dá)細(xì)胞滋養(yǎng)層表達(dá)非經(jīng)典的HLA-G，作為NK細(xì)胞受體的公用配體，保護(hù)胎兒滋養(yǎng)層不被ＮＫ殺傷；也可能作為抑制性Ｔ細(xì)胞的識(shí)別和激活因子，抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)。

31、,,,HLA-G抑制自然殺傷(NK)細(xì)胞的殺傷活性。HLA-G可結(jié)合多種NK細(xì)胞受體而抑制NK細(xì)胞的殺傷性。表達(dá)在絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞上的HLA-G分子可抑制母體對(duì)胎兒的抗同種移植物排斥反應(yīng)。 調(diào)節(jié)外周單核細(xì)胞和蛻膜的細(xì)胞因子的釋放，促使輔助性T細(xì)胞(Th) Thl /Th2細(xì)胞因子的平衡向Th2偏移，抑制NK細(xì)胞的非特異性免疫反應(yīng)，進(jìn)一步抑制NK細(xì)胞的殺傷作用。HLA-G可通過(guò)T細(xì)胞上的殺傷細(xì)胞抑制受體(KIR)向細(xì)胞內(nèi)傳遞抑制信號(hào)

32、，從而抑制殺傷性T細(xì)胞( Tc)的殺傷功能。CD8+細(xì)胞可以識(shí)別并與HLA-G結(jié)合，起到抑制細(xì)胞毒作用。,可溶性HLA-G可直接與T細(xì)胞上的CD8+結(jié)合，但不行使經(jīng)典HLA-I類抗原功能，使Tc不產(chǎn)生殺傷作用，反而阻止了T細(xì)胞與HLA-I類抗原作用，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞的凋亡，抑制CD8+T細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷。可溶性HLA分子還可結(jié)合共受體CD8+分子，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞合成分泌FasL,誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞( CTL)的

33、細(xì)胞毒反應(yīng)性，同時(shí)還可以有效抑制CD4+T細(xì)胞的同種反應(yīng)性.,,滋養(yǎng)層細(xì)胞表面的TLX——同種異型抗原 妊娠后，母體針對(duì)TLX抗原產(chǎn)生細(xì)胞毒抗體Ab1，并刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體Ab2，Ab2與Ｔ細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)；并與Ab1形成復(fù)合物，使之不能發(fā)揮細(xì)胞毒作用。 建立TLX-Ab1-Ab2獨(dú)特型免疫網(wǎng)絡(luò)有助于維持正常妊娠。,,合體滋養(yǎng)層細(xì)胞——產(chǎn)生絨毛膜促性腺激素（HCG）、雌激

34、素、孕激素和可的松結(jié)合球蛋白，在局部形成一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境。由于滋養(yǎng)層結(jié)構(gòu)的特殊性，經(jīng)典HLA抗原的缺乏，加上激素和抗體的局部調(diào)節(jié)作用，滋養(yǎng)層細(xì)胞在母體和子體界面形成監(jiān)督的免疫屏障，抵御母體的免疫排斥，對(duì)胎兒起著保護(hù)作用。,（三）母胎免疫應(yīng)答與免疫保護(hù),封閉性抗體的保護(hù)作用母體針對(duì)來(lái)自父體的抗原決定簇產(chǎn)生封閉性抗體（blocking Ab），發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。母胎界面高濃度的孕激素、hCG和妊娠相關(guān)蛋白聚集，抑制和降低了免

35、疫應(yīng)答的強(qiáng)度，有助于封閉性抗體和ＴS細(xì)胞產(chǎn)生。,,封閉性抗體的作用——保護(hù)胚胎、維持妊娠與胚胎細(xì)胞上的抗原結(jié)合，阻斷了母體淋巴細(xì)胞對(duì)胚胎細(xì)胞的攻擊；與母體細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞結(jié)合，封閉其細(xì)胞毒作用，阻止了Tc對(duì)胚胎的殺傷。,(四）T細(xì)胞與免疫耐受,1.Th細(xì)胞Th1：分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β，介導(dǎo)細(xì)胞免疫、炎癥反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)。Th2細(xì)胞：分泌IL-4、IL-6、IL10等，主要介導(dǎo)B細(xì)胞增殖、抗體產(chǎn)生和同種免疫排

36、斥的免疫耐受。正常妊娠時(shí)，Th1/Th2平衡向Th2為主的模式轉(zhuǎn)換。,,2.NKT細(xì)胞： 生成IL-4、 IFN-γ來(lái)調(diào)控TH1/Th2的平衡。3.TCRγδT細(xì)胞： 分泌Th2型細(xì)胞因子，對(duì)妊娠有保護(hù)作用。,Th1/Th2平衡（1）,CD4+T細(xì)胞根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子和功能不同，可分為Th1和Th2兩個(gè)亞群。近年的研究認(rèn)為，在母體胎兒接觸面，細(xì)胞因子在體液介導(dǎo)免疫與細(xì)胞介導(dǎo)免疫中的雙向

37、相互作用及平衡轉(zhuǎn)變，是同種半異體胎兒的存活機(jī)制之一。妊娠時(shí)母體免疫應(yīng)答傾向于體液介導(dǎo)免疫(Th2型應(yīng)答)，而偏離細(xì)胞介導(dǎo)免疫( Th1型應(yīng)答)。,Th1/Th2平衡（2）,Th1細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α)，參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫，即巨噬細(xì)胞活化，淋巴毒素作用，NK細(xì)胞活性等;可抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)和胚胎發(fā)育，對(duì)妊娠有害。Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL

38、-8、IL-10等，參與體液介導(dǎo)免疫，即B淋巴細(xì)胞的活化及抗體生成、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的效應(yīng)機(jī)制，同種排斥反應(yīng)的免疫耐受，有利于妊娠。在母胎接觸面，Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生抑制Thl型應(yīng)答。,Th1/Th2平衡（3）,Th1/Th2比值的變化向Thl型細(xì)胞因子偏離時(shí)，則可能損傷胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和胎兒，導(dǎo)致RSA的發(fā)生。而對(duì)URSA患者進(jìn)行主動(dòng)免疫治療，可促使Thl/Th2平衡向Th2型細(xì)胞因子為主的模式轉(zhuǎn)化，從而有利于妊娠獲得成功。在自然流產(chǎn)

39、小鼠模型的相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)的發(fā)生與Thl型細(xì)胞因子增高，Th2型細(xì)胞因子下降有關(guān)。,CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 （1）,CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被認(rèn)為是機(jī)體調(diào)節(jié)對(duì)外來(lái)抗原應(yīng)答、維持免疫系統(tǒng)自穩(wěn)狀態(tài)的主要細(xì)胞。抑制其分泌IL-2，促進(jìn)IL-10的分泌。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)CD8+T細(xì)胞、免疫記憶細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞（APC)等均有廣泛的抑制作用。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能在妊娠免疫耐受中發(fā)揮極其重要

40、的作用，其平衡的失調(diào)可能將影響妊娠的結(jié)局。,CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 （2）,早期人類妊娠蛻膜中含有大量的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。妊娠期間調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是動(dòng)態(tài)變化的。早期妊娠婦女外周血中升高，提示調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在妊娠早期已發(fā)揮作用。中期妊娠達(dá)最高峰，此期滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲母體子宮蛻膜最甚。產(chǎn)后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量下降，這又與此期同種異體移植物的排出一致。妊娠時(shí)全身CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞存在系統(tǒng)擴(kuò)增，CD4+CD25+調(diào)節(jié)

41、性T細(xì)胞的擴(kuò)增不是被同種抗原驅(qū)使的，而是被妊娠本身驅(qū)使的。研究顯示自然流產(chǎn)患者蛻膜CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的量比正常要求人流患者顯著降低。,（五）激素和妊娠相關(guān)蛋白的 免疫抑制作用,孕激素：妊娠早期在卵巢黃體產(chǎn)生。妊娠３個(gè)月后，由胎盤合成，主要在合體滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生。胎盤表面存在高濃度的孕酮，明顯高于母體血液中的濃度。孕酮是母胎界面的關(guān)鍵性免疫抑制因子。,,雌激素：妊娠６周前由卵巢分泌。其后主要來(lái)源于

42、合體滋養(yǎng)細(xì)胞。足月時(shí)達(dá)高峰，胎盤局部的濃度顯著高于母血中的濃度。低劑量的雌激素可增強(qiáng)免疫反應(yīng)，高濃度的雌激素有抑制細(xì)胞免疫的作用。ＨＣＧ：滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的糖蛋白激素。有促進(jìn)著床，維持妊娠的作用。在胚胎早期出現(xiàn)，妊娠８－10周達(dá)高峰。ＨＣＧ分子帶負(fù)電荷，在滋養(yǎng)層表面濃度很高，形成免疫屏障，阻止了母體對(duì)滋養(yǎng)層的免疫攻擊。,,早孕因子（EPF）：來(lái)源于卵巢黃體和胚泡，由二個(gè)亞基組成：EPF-A和EPF-B，EPF-B由黃體產(chǎn)生，受精卵的卵因

43、子（DF）和催乳素可促進(jìn)EPF-B合成。EPF僅抑制細(xì)胞免疫，對(duì)體液免疫無(wú)影響。妊娠帶蛋白：屬α2球蛋白，可能由母體外周血中的白細(xì)胞合成，具有非特異性的免疫抑制作用。甲胎蛋白（AFP）：對(duì)T細(xì)胞有抑制作用。,小 結(jié),黏膜免疫系統(tǒng)在生殖道免疫防御中起著重要作用；生殖細(xì)胞抗原以及與生殖相關(guān)的某些自身抗原在一定的條件下可能影響生殖免疫調(diào)節(jié)；妊娠免疫調(diào)節(jié)——抗原識(shí)別與免疫耐受,節(jié)育疫苗的免疫學(xué)原理,生殖細(xì)胞/激素

44、 配子生成、發(fā)育 + 致敏淋巴細(xì)胞 （-） 輸送、結(jié)合 + 阻礙 受精卵著床 早期妊娠維持,,抗原,,,,,T cell,B cell,,抗體,,抗原,,抗體,,,,,生殖細(xì)胞/激素抗原，誘發(fā)免疫球蛋白生成或致敏淋巴細(xì)胞；抗原與所誘發(fā)的抗體或致敏淋巴

45、細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合阻斷配子的發(fā)生或發(fā)育成熟，影響配子在生殖道的輸送，干擾配子之間的相互作用，阻礙受精卵著床以及早期妊娠的維持。從而達(dá)到抗生育的效果。,免疫原的選擇,在生殖過(guò)程中起決定作用的成分：配子的組成部分、配子發(fā)育或受精卵著床所必須的激素；具有組織特異性，其誘發(fā)的抗體只能與特定的靶標(biāo)反應(yīng)，不會(huì)導(dǎo)致其他組織器官的損傷；免疫原所誘發(fā)的機(jī)體免疫狀態(tài)是可逆的，停止使用后，生育力可恢復(fù)，對(duì)子代無(wú)不良影響；具備種間交叉反應(yīng)性。,1973

46、年WHO 人類生殖研究發(fā)展和培訓(xùn)規(guī)劃署（HRP）成立了生育調(diào)節(jié)任務(wù)組進(jìn)行生育調(diào)節(jié)疫苗的研究，對(duì)生殖調(diào)節(jié)疫苗進(jìn)行了規(guī)劃。我國(guó)的避孕疫苗起于1980年前后，主要的避孕疫苗有：精子避孕疫苗透明帶避孕疫苗 激素避孕疫苗,,HCG：屬妊娠期特異性激素，滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，是維持妊娠所必須的激素。FSH：垂體分泌的促性腺激素之一。是卵細(xì)胞發(fā)育、成熟以及精子發(fā)生、發(fā)育所必需的激素。被特異性抗體中和后，可抑制精子的生成與卵泡的發(fā)育，但不影響性腺的激素

47、生成。ZP：透明帶糖蛋白。參與卵子受精以及受精卵的著床。 精子抗原：精子特異的乳酸脫氫酶（LDH-C4）具有組織特異性，僅存于精母細(xì)胞與精子，無(wú)種族特異性。誘發(fā)的抗體具有顯著抗生育作用。,精子蛋白避孕疫苗,20世紀(jì)50年代，美國(guó)人以人精子免疫婦女取得成功，并獲得美國(guó)的專利。我們國(guó)家在70年代后開(kāi)展精子避孕疫苗研究的。以往研究較多的抗原有： LDH-C4,PH-20,FA-1,YLP12,SAGA-1等。近來(lái)還不斷研究出新的抗原：2

48、005年王德剛重組小鼠精子蛋白Izumo,制備了重組的蛋白，其抗體識(shí)別精子頭部頂體區(qū),主動(dòng)免疫小小鼠后，可降低其生育力； 2007年李彥鋒和何畏共同發(fā)現(xiàn)一種新的參與精子運(yùn)動(dòng)和超活化調(diào)節(jié)的纖維鞘鈣結(jié)合蛋白。,透明帶避孕疫苗,1977年Arend 發(fā)現(xiàn)卵巢特異性抗原；SACCO發(fā)現(xiàn)人卵透明帶特異抗原；1977年，Shivers and Dunbar在不孕婦女血清中檢出抗透明帶自身抗體.1984年發(fā)現(xiàn)透明帶主動(dòng)免疫動(dòng)物致卵巢損害。,卵透明

49、帶避孕疫苗,１９７９年廣東計(jì)生所和暨南大學(xué)合作研究魚(yú)卵透明帶避孕疫苗至現(xiàn)在，許多人在這一領(lǐng)域做了大量工作，最近徐萬(wàn)祥教授在大腸干菌中表達(dá)了豬卵透明帶３a蛋白；2005年李大金教授在大腸桿菌中表達(dá)了B細(xì)胞表位人源化的豬ZP4蛋白。,HCG 避孕疫苗,HCG避孕疫苗是唯一進(jìn)入臨床研究的避孕疫苗。印度人以完整HCG-beta-TT 偶聯(lián)的疫苗，進(jìn)行了臨床前、I期、II期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示：有抗生育作用、不影響月經(jīng)周期和排卵。1986年我國(guó)

50、成立了以暨南大學(xué)生殖免疫研究中心為組織單位的公關(guān)組，以HCG-TT疫苗進(jìn)行了恒河猴的實(shí)驗(yàn)和I期臨床試驗(yàn)。最近徐萬(wàn)祥教授構(gòu)建了B細(xì)胞表位的HCG崁合肽CP12基因。,生殖內(nèi)分泌與免疫調(diào)節(jié)的中西醫(yī)研究,NIM網(wǎng)絡(luò)——神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間具有相互調(diào)節(jié)的功能NIM調(diào)節(jié)的物質(zhì)基礎(chǔ)——激素、受體、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等NIM調(diào)節(jié)具有雙向性,神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié),神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng),,,,,,,下行通道,上行

51、通道,（一）神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié),神經(jīng)系統(tǒng)：通過(guò)神經(jīng)突觸、遞質(zhì)和激素調(diào)控各系統(tǒng)的功能。 電信號(hào) 神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)元 突觸前部 電信號(hào) 神經(jīng)肽 神經(jīng)分泌細(xì)胞 血循環(huán),,,,,,神經(jīng)遞質(zhì)：神

52、經(jīng)元接受電信號(hào)后，在胞體內(nèi)合成神經(jīng)遞質(zhì)，并通過(guò)軸突輸送到神經(jīng)突觸前部?jī)?chǔ)存。在需要時(shí)釋放到突觸間隙，產(chǎn)生局部作用。神經(jīng)遞質(zhì)與激素可以是同一種化學(xué)物質(zhì)（如NE），因作用方式不同而表現(xiàn)不同的功能。,,神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)： 神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素（肽類）神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：直接調(diào)節(jié)——神經(jīng)遞質(zhì)間接調(diào)節(jié)——內(nèi)分泌系統(tǒng),,,中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)通路對(duì)免疫系統(tǒng)的影響,外 環(huán) 境 神經(jīng)遞質(zhì)

53、 CNS 下丘腦 垂體精神因素 胸腺、脾、骨髓、免疫細(xì)胞免疫器官：具有交感 / 副交感神經(jīng)免疫細(xì)胞：具有腎上腺能受體,,,,,,神經(jīng)內(nèi)分泌對(duì)免疫功能的作用,對(duì)免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用的激素：神經(jīng)激素：內(nèi)啡肽（Endorphin）和腦啡肽（Enkephalins） 下丘腦的多種釋放激素與釋放抑制激素，如GnRH、C

54、RH、TRH，垂體激素：GH、ACTH、TSH，外周內(nèi)分泌腺的末梢效應(yīng)激素如皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺素、胸腺激素等。,,EOP：抑制T細(xì)胞趨化因子，增強(qiáng)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化作用。α-內(nèi)啡肽抑制抗體生成，β-內(nèi)啡肽使抗體生成細(xì)胞增加。ACTH：抑制抗體生成，抑制T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素。抑制IFN-γ激活的巨噬細(xì)胞殺腫瘤作用。TSH：在T細(xì)胞參與下促進(jìn)抗體形成。T 細(xì)胞在下丘腦TRH刺激下可分泌TSH，進(jìn)而增加抗體的生成。GH：促

55、進(jìn) T 細(xì)胞增殖。,,糖皮質(zhì)激素：已確認(rèn)的免疫抑制劑。抑制淋巴細(xì)胞增殖（小劑量則刺激淋巴細(xì)胞增生）。 性激素：對(duì)T、B細(xì)胞的分化均有促進(jìn)作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，雌、雄激素均可使胸腺萎縮。甲狀腺素：淋巴細(xì)胞有T3受體，適量的甲狀腺素促進(jìn)T細(xì)胞從胸腺流向外周血，有利于T細(xì)胞和漿細(xì)胞的分化。大劑量則導(dǎo)致胸腺退化。前列腺素：PG有 3 類 9 型，PGE是T細(xì)胞轉(zhuǎn)化的強(qiáng)抑制劑，通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)cAMP而抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。

56、腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量PG，使免疫監(jiān)視能力下降。 絨毛膜促性腺激素（HCG）：抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，抑制MLC和IL-2合成，誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制性T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞增殖。,,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可分泌一些淋巴因子和單核因子。如IL-1、IL-3、IFN和胸腺素等，這些共有配體為兩個(gè)系統(tǒng)之間的聯(lián)系提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。,（二）免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié),免疫系統(tǒng)具有識(shí)別功能，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不能識(shí)別的抗原成分發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)。免疫細(xì)

57、胞可產(chǎn)生激素樣物質(zhì)；免疫細(xì)胞表面有神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)分泌激素受體；免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間具有雙向調(diào)節(jié)作用。,免疫系統(tǒng)產(chǎn)物的激素樣功能,許多免疫活性產(chǎn)物（免疫遞質(zhì)）具有神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)，可直接作用于下丘腦、垂體或外周內(nèi)分泌腺。IFN-α、IFN-β：ACTH樣效應(yīng)，直接作用于腎上腺，使之分泌糖皮質(zhì)激素；IL-1、IL-2和胸腺肽α1：作用于垂體，提高ACTH水平。 IL-1作用于下丘腦導(dǎo)致體溫升高；胸腺素β4：使下丘腦釋放LHRH。

58、,免疫系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌肽類激素及其受體,胸腺、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞能直接分泌激素，稱為免疫反應(yīng)性激素（Immunoreactive Hormone）或白細(xì)胞衍生激素（Leukocyte-derived Hormone）。其結(jié)構(gòu)和功能與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所產(chǎn)生者完全相同。 這些共同分泌的激素是神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)之間雙向作用的樞紐。,,受到病毒感染或與細(xì)菌脂多糖反應(yīng)后，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可分泌ACTH，TH細(xì)胞可分泌腦啡肽和內(nèi)

59、啡肽 。在ConA誘導(dǎo)下，T細(xì)胞可分泌生長(zhǎng)激素（GH）和PRL相關(guān)mRNA。 在TRH刺激下，T細(xì)胞可分泌TSH， 胸腺屬于雙重器官。在某些刺激下可分泌加壓素、催產(chǎn)素和神經(jīng)垂體激素。淋巴細(xì)胞有ACTH受體，淋巴母細(xì)胞有β-內(nèi)啡肽和 P 物質(zhì)受體。,（三）神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的雙向調(diào)節(jié),神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)之間由于具備共同的激素和細(xì)胞因子，以這些分子為信號(hào)，在系統(tǒng)內(nèi)或系統(tǒng)之間可以相互交通和調(diào)節(jié)；而共有結(jié)構(gòu)相同的受體，使系統(tǒng)之間

60、具有共同的配基，通過(guò)與神經(jīng)遞質(zhì)、免疫遞質(zhì)以及激素的結(jié)合，形成網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系。,,精神刺激、神經(jīng)沖動(dòng)、激素的反饋?zhàn)饔玫壬窠?jīng)內(nèi)分泌信號(hào)，均可通過(guò)下行通路，直接或經(jīng)過(guò)下丘腦-垂體軸系調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。而侵入機(jī)體的抗原、自身抗原或腫瘤細(xì)胞等免疫信號(hào)，則可通過(guò)上行通路，由免疫遞質(zhì)或免疫反應(yīng)性激素引起神經(jīng)內(nèi)分泌變化。,,,,,,,,,,謝謝,黏膜免疫系統(tǒng),黏膜組織包括腸道、呼吸道和泌尿生殖道,與皮膚一起形成機(jī)體內(nèi)環(huán)境與外界相互作用的界面。 黏膜免疫是免疫

61、系統(tǒng)中一個(gè)特殊的組成部分。在成人,它保護(hù)著400 m2 左右的黏膜面 。黏膜是機(jī)體與外界相隔的最大屏障,也是外源抗原進(jìn)入機(jī)體的主要途徑 。黏膜免疫系統(tǒng)（ MIS）是由分布在呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及外分泌腺等黏膜組織內(nèi)的淋巴組織和免疫活性細(xì)胞共同形成的一個(gè)完整的免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)。,黏膜免疫系統(tǒng)的組成： 　　1 有結(jié)構(gòu)的組織：稱為黏膜濾泡，主要是腸、支氣管、鼻相關(guān)淋巴組織。他們是免疫應(yīng)答的傳入淋巴區(qū)，抗原由此進(jìn)入MIS被抗原提呈捕獲

62、、處理和提呈給T、B細(xì)胞，引發(fā)免疫應(yīng)答。 　　2 彌散淋巴組織：廣泛的分布黏膜固有層中，它們是免疫應(yīng)答的傳出淋巴區(qū)，漿細(xì)胞和致敏淋巴細(xì)胞通過(guò)歸巢機(jī)制遷至彌散淋巴組織，抗體和致敏淋巴細(xì)胞在此發(fā)揮功能。,黏膜免疫系統(tǒng)與傳統(tǒng)意義的免疫系統(tǒng)的區(qū)別：1.MIS分泌一類黏膜相關(guān)的免疫球蛋白，即分泌型IgA（SIgA）;2.MIS內(nèi)存在一類能下調(diào)機(jī)體免疫應(yīng)答的效應(yīng)T細(xì)胞，包括上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞及CD4+CD25+Th細(xì)胞；3.MIS具有黏膜定向的

63、細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)，能使黏膜濾泡中的細(xì)胞遷移至廣泛的黏膜上皮下淋巴組織中；4.口服抗原比其他途徑給予抗原更易誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受。,黏膜相關(guān)淋巴組織的功能,參與局部免疫分泌分泌型IgA參與口服抗原的免疫耐受,,抗原提呈,是指抗原被抗原提呈細(xì)胞(Mφ,DC等)攝取,加工后以免疫性肽的形式呈現(xiàn)于提呈細(xì)胞表面,最終被免疫活性細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。抗原提呈細(xì)胞（APC）是指能捕捉、加工、處理抗原，并將抗原提呈給抗原特異性淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞。APC和

64、淋巴細(xì)胞直接接觸，此乃淋巴細(xì)胞活化、增殖、發(fā)揮效應(yīng)的始動(dòng)環(huán)節(jié)。,根據(jù)細(xì)胞表面是否組成性表達(dá)MHC II型抗原和其他參與T細(xì)胞激活的共刺激分子，可將APC分為專職和兼職兩類。前者包括單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、B細(xì)胞等。后者包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞、激活的T細(xì)胞等。在炎癥過(guò)程或受到IFN-刺激，可表達(dá)MHC II型抗原并處理和提成抗原，在正常情況下并非如此。,,抗原提呈過(guò)程涉及從抗原被提呈細(xì)胞

65、攝取并消化成免疫原性肽 ,以MHC 肽復(fù)合物的形式呈現(xiàn)于細(xì)胞表面 ,通過(guò)TCR激活T細(xì)胞 ,直至觸發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng)的復(fù)雜過(guò)程抗原提呈過(guò)程是免疫反應(yīng)的起始階段,它發(fā)動(dòng)免疫應(yīng)答過(guò)程。研究證明陰道、宮頸、輸卵管上皮、子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)細(xì)胞都有抗原提呈功能。,,,免疫活性細(xì)胞： 能接受抗原物質(zhì)刺激而活化、增生、分化，發(fā)生特異性免疫應(yīng)答的淋巴細(xì)胞，稱為抗原特異性淋巴細(xì)胞或免疫活性細(xì)胞，即T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。K細(xì)胞、NK

66、細(xì)胞等，也屬免疫活性細(xì)胞類群。,淋巴細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞：胸腺依賴淋巴細(xì)胞按免疫應(yīng)答中的功能不同，T細(xì)胞可分成若干亞群，輔助性T細(xì)胞（TH）具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能；抑制性T細(xì)胞（TS）具有抑制細(xì)胞免疫及體液免疫的功能；效應(yīng)T細(xì)胞（TE）具有釋放淋巴因子的功能；細(xì)胞毒T細(xì)胞（TC）具有殺傷靶細(xì)胞的功能；遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)T細(xì)胞（TD）有參與Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的作用；放大T細(xì)胞（TA）可作用于TH和TS，有擴(kuò)大免疫效果的作用；記

67、憶T細(xì)胞（TM）有記憶特異性抗原刺激的作用。,T細(xì)胞表面標(biāo)志T細(xì)胞表面受體（TCR）表面抗原：MHC和分化抗原（CD分子）所有T細(xì)胞均可表達(dá)MHC I類抗原，而T細(xì)胞激活后還可表達(dá)MHC II類抗原。所以后者可視為T細(xì)胞活化標(biāo)志。根據(jù)CD分子表達(dá)的情況，可將T細(xì)胞分為不同亞類，如CD4+、CD8+,B淋巴細(xì)胞B細(xì)胞是體內(nèi)唯一能產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。B細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志是膜表面免疫球蛋白（mIg），其作為特異性抗原受體（BCR）

68、，通過(guò)識(shí)別不同抗原表位而使B細(xì)胞激活，分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性抗體，發(fā)揮體液免疫功能。,NK細(xì)胞　　對(duì)靶細(xì)胞殺傷時(shí)既不需特異性抗體參加，也不需抗原預(yù)先致敏。主要存在于外周血、脾臟和骨髓中。功能:1.抗感染、抗腫瘤作用2.免疫調(diào)節(jié)作用,,胚泡著床所必需的幾種細(xì)胞因子（1）,肝素結(jié)合樣表皮生長(zhǎng)因子（HB-EGF）：子宮內(nèi)膜上皮產(chǎn)生，參與胚泡與子宮內(nèi)膜初次接觸的調(diào)節(jié)，可與胚泡的滋養(yǎng)細(xì)胞表面EGF受體和硫酸乙酰肝素蛋白多糖結(jié)合,介導(dǎo)胚