生殖免疫學總論研究生總結(jié)

1、生 殖 免 疫 學 基 礎(chǔ),第一臨床醫(yī)學院婦科教研室趙穎,目的要求,掌握生殖免疫學的基本知識，了解其研究范圍與主要研究方法；了解生殖道的免疫防御機制，掌握與生殖相關(guān)的主要抗原；熟悉妊娠免疫調(diào)節(jié)的主要機理。了解妊娠免疫調(diào)節(jié)與維持妊娠的關(guān)系。,主要內(nèi)容,生殖免疫學的定義與范圍女性生殖道的免疫防御與生殖相關(guān)的抗原妊娠免疫調(diào)節(jié),概述,生殖免疫學是生殖醫(yī)學與免疫學結(jié)合形成的一門新興的邊緣學科, 是以免疫學理論和技術(shù)研究生殖生物學和生

2、殖醫(yī)學中的現(xiàn)象的科學。 20世紀20年代，俄國學者Metehnikoff以精子混懸液免疫豚鼠，取得了抗精子自身抗體，之后在長達50年的時間里，生殖免疫處在停滯狀態(tài)，20世紀70年代，才興起并取得長足發(fā)展。,概 述,生殖免疫學的主要研究范圍是生殖道局部免疫、妊娠免疫調(diào)節(jié)、婦產(chǎn)科免疫性疾病以及免疫學方法在生育調(diào)節(jié)中的應用。,,免疫學最早起源于中國，將天花痂粉吹入正常人鼻孔來預防天花，是世界上最早的原始疫苗。1798年

3、，英國Edward Jenner牛痘疫苗 現(xiàn)代免疫學是研究機體自我識別和對抗原性異物排斥反應的學科。,,20世紀后，免疫學著重從兩方面發(fā)展：體液免疫：研究免疫細胞分泌的產(chǎn)物—抗體 eg. 1901，Landsteiner ABO血型系統(tǒng) 1940, Rh 抗原 細胞免疫：研究宿主對外來物質(zhì)的應答中完整細胞的生物學作用,體液免疫通過骨髓依賴性細胞（bone marrow dependent

4、lymphocyte）B細胞產(chǎn)生抗體而發(fā)揮作用胸腺依賴性細胞（thymus dependent lymphocyte） T細胞 幾乎能參與包括體液免疫應答和細胞免疫應答在內(nèi)的所有類型的免疫應答,細胞免疫中發(fā)展迅速的一個方面是免疫細胞表面分子以及淋巴細胞分泌的細胞介素結(jié)構(gòu)功能及分子克隆的研究。1982年起，人們應用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原歸為一個分化群（cluster of

5、 differentiation)?？贵w及其識別的相應抗原都用一個CD編號。用單克隆抗體分組的CD抗原系列命名的細胞表面分子目前已有編號為CD1-CD350。大致可以劃分為14個組。,它們由各種免疫細胞表達，其中有整合素、受體、配體等蛋白分子，在免疫應答中起到識別、粘附和信號轉(zhuǎn)導等極其重要的免疫功能。它們廣泛參與細胞的分化、發(fā)育、成熟、遷移和激活。同時，分化抗原的改變還與某些病理損傷的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。,,免疫系統(tǒng)的三大功能：防御——

6、排異能力，抗感染自穩(wěn)——識別、清除自身衰老、殘損 細胞，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定監(jiān)視——清除突變細胞,女性生殖道的免疫防御,,一、女性生殖道局部免疫,（一）陰道與子宮頸局部免疫 陰道與宮頸具備典型的黏膜免疫系統(tǒng)。抗原提呈：上皮層呈樹突狀的巨噬細胞B細胞：陰道、宮頸陰道部和宮頸管粘膜上皮均有分布，主要是IgA型，分泌SIgA（70%），受E、P影響；部分B細胞合成IgM 或 IgG。,,SIgA作用：中和病毒，抑

7、制微生物的粘附，與抗原結(jié)合，調(diào)理淋巴細胞的吞噬作用，防止抗原進入體內(nèi)。特點：免疫清除。發(fā)生在粘膜表面，在局部阻止抗原對機體的侵害，增加抗原的降解和排泄，無害地清除病原體、變應原或致癌物。,陰道正常菌群及其影響,陰道菌群以乳酸桿菌（G+)為主，濃度為106/ml pH 3.8-4.2存在大腸桿菌、厭氧消化鏈球菌等約10余種pH>5 時，陰道微生態(tài)發(fā)生改變，菌群異常，對其他病原體的易感性增加月經(jīng)和性交均可改變陰道微環(huán)境

8、,,（二）子宮局部免疫子宮內(nèi)膜不具備典型的粘膜免疫系統(tǒng) 胚泡在子宮腔的著床、種植和早期胚胎發(fā)育，受到激素、免疫細胞、細胞因子和粘附分子的調(diào)節(jié)。免疫職能細胞： 巨噬細胞、NK細胞、 T 淋巴細胞,,1、巨噬細胞（功能層和基底層）： 抗原提呈細胞 激活Ts細胞，分泌PGE2，產(chǎn)生IL-1、IL-6、 IFN、NO，表達粘附分子粘合素αL、 αM、β2亞單位。2、NK細胞：大顆粒淋巴細胞（LGL）

9、 子宮內(nèi)膜中含量少。孕期蛻膜出現(xiàn)大量LGL，表型：CD56+ CD16-（90%），營養(yǎng)胚胎； CD56+ CD16+（10%），殺傷同種異體抗原。,,3、T淋巴細胞：非妊娠期50%，孕期20%Th1產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF-α，增強細胞免疫應答，活化巨噬細胞，對胚胎有免疫殺傷作用；Th2產(chǎn)生IL-4、IL-6、IL-10，抑制細胞免疫應答，促進IgG1的合成，有利于維持妊娠。,,免疫潛能細胞：1、內(nèi)膜上

10、皮細胞——表達粘附分子，分泌細胞因子（巨噬細胞-集落刺激因子M-CSF、表皮生長因子EGF、TNF-β和IL-6）2、間質(zhì)細胞——在分泌期和妊娠早期含豐富脂質(zhì)與糖原 分泌細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、M-CSF， 表達粘附分子， 產(chǎn)生粘附分子的配基成分。,子宮內(nèi)膜細胞因子網(wǎng)絡性激素影響子宮免疫狀態(tài)。內(nèi)膜的不同細胞通過分泌不同的細胞因子而互相影響，形成一個網(wǎng)絡系統(tǒng)。對胚胎著床有關(guān)鍵作用的有IL-1b、CSF-

11、1、EGF等。,（三）輸卵管局部免疫,具備粘膜免疫系統(tǒng)。對直接進入輸卵管的抗原可引起粘膜免疫應答，產(chǎn)生分泌型抗體。全身免疫反應產(chǎn)生的抗體在輸卵管的效價較低，只有血清效價的10%左右。,小結(jié),生殖道的粘膜免疫應答是一種特殊的免疫功能。其主要特點是以分泌性IgA起作用，在局部清除外來抗原，對免疫系統(tǒng)有重要的保護作用。,與生殖相關(guān)的抗原,,概述,許多抗原參與生殖過程或與生殖有關(guān)生殖細胞的抗原成分胚胎抗原HLA紅細胞其他：內(nèi)膜、磷脂、

12、核酸、HCG等,（一）精子抗原 人類和哺乳動物的精子是高度分化的生殖細胞。 精子和精漿存在許多抗原成分，人精液中可測出30種抗原。 精子的抗原成分主要是酶、蛋白或糖類。,,,1、精子膜抗原： 存在于精子表面，通過抗精子單克隆抗體分離提純出一種精子膜蛋白抗原——受精抗原（FA-1），具有細胞特異性、非種族特異性。 結(jié)構(gòu)為多肽鏈；位于頂體后部、精子中段和尾部。免疫原性較強，具有免疫反應性。,,2、胞漿抗原：乳酸脫氫酶同功酶（

13、LDH-X）是定位于精子中段胞漿內(nèi)的特異性抗原，由Y染色體編碼，四個蛋白亞單位構(gòu)成。具有器官和細胞特異性，無種族特異性。,,3、頂體抗原：主要是透明質(zhì)酸酶、頂體蛋白酶和放射冠分散酶，在受精過程中釋放出這些酶以溶解消化卵子的保護層，稱為頂體反應。作為抗原成分，透明質(zhì)酸酶缺乏組織特異性，頂體蛋白酶與胰蛋白酶性質(zhì)相似，對放射冠分散酶的研究尚少。,,4、核抗原：魚精蛋白-1、魚精蛋白-2、DNA多聚酶是人精子的特異性核抗原。,,精子是在青春

14、期以后才開始形成的，對于男性它是一個自身抗原。在正常情況下，血睪屏障使精子與免疫系統(tǒng)相對隔絕，免疫細胞未能對其建立起免疫耐受，因而精子抗原屬隱蔽抗原。當外傷、感染或手術(shù)等各種因素，使精子與免疫系統(tǒng)接觸，或由于物理、化學因素使抗原的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，就可引起自身免疫反應。,,性交可被視作一個反復注入抗原的過程。正常婦女在性交過程中并不產(chǎn)生對精子抗原的免疫反應。目前認為主要是精漿中的免疫抑制物質(zhì)起作用。如男性精漿中免疫抑制物質(zhì)缺乏，或女

15、性生殖道局部的損傷、炎癥，均可能引起女性對精子抗原的免疫反應，產(chǎn)生同種抗體。,,（二）卵細胞抗原卵透明帶(zona pellucida, ZP)：包裹在卵細胞表面的凝膠層。具有特異性的抗原成分。主要化學成分是糖蛋白。具有組織特異性，物種間的透明帶抗原有交叉反應性。 透明帶上的精子受體對精子具有種族識別的特異性。,,由于透明帶在胚胎期尚未形成，青春期后，卵透明帶可成為自身抗原，生殖道的炎癥、損傷則可能促進了這種自身

16、免疫反應。透明帶抗體可能是導致不孕或卵巢早衰的免疫性因素。卵巢顆粒細胞和卵泡膜細胞抗原： 一些自身免疫病患者可產(chǎn)生針對卵巢的特異性抗體，導致自身免疫性卵巢衰竭。,,（三）胚胎抗原 早期胚胎抗原（階段性抗原） 血型抗原與組織相容性抗原 組織或器官特異性抗原（如滋養(yǎng)細胞抗原） 激素樣抗原。,,早期胚胎組織抗原： 特異性抗原——β1糖蛋白、妊娠帶蛋白 腫瘤組織共同抗原——α-甲胚蛋白、α-

17、甲胎球蛋白、胎鐵蛋白、硫糖蛋白、癌胚抗原等，提示腫瘤細胞與胚胎細胞具有共同的免疫逃逸機制。,,滋養(yǎng)層細胞抗原：不表達經(jīng)典的HLA-I類和Ⅱ類抗原，但絨毛外細胞滋養(yǎng)層則表達非經(jīng)典的HLA-G抗原。HLA-G在早孕階段可能起到抑制母體蛻膜NK細胞活性的作用，并可能作為CD8細胞的識別與活化因子，在母-胎免疫耐受的調(diào)節(jié)方面有重要作用。,,滋養(yǎng)層－淋巴細胞交叉反應性抗原（TLX）： TLX為滋養(yǎng)層和淋巴細胞的共有抗原，屬同種異型抗原。

18、 目前認為這種抗原與妊娠期的獨特型網(wǎng)絡調(diào)節(jié)有關(guān)。,（四）主要組織相容性抗原（MHA）,組織相容性是指器官或組織移植時供者與受者相互接受的程度。誘導排斥反應的抗原稱為組織相容性抗原。起決定性作用的稱為主要組織相容性抗原。編碼MHA的基因是一組呈高度多態(tài)性的基因群，稱為主要組織相容性復合體（MHC）。,,人類 MHA 的分布以淋巴細胞的密度最高，稱為人類白細胞抗原（HLA）。HLA復合體位于第６對染色體的短臂上。是最復雜的基因體系

19、。根據(jù)編碼分子的特性，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因。Ⅰ類基因： Ia分子編碼經(jīng)典的HLA-A、B、C， Ib分子編碼非經(jīng)典的E、F、G、H、J、K、L。Ⅱ類基因：早期稱Ｄ區(qū)，后分為DP、DQ和DR，新近又分出DO、DZ、DX三個亞區(qū)。Ⅲ類基因：編碼補體成分C２、C４、B因子和TNF、HSP70等。,,HLA-Ia分子分布于有核細胞表面，包括生殖細胞。但不表達于滋養(yǎng)層細胞。Ib分子的表達于少數(shù)特定組織，如滋養(yǎng)層。Ⅱ類分子僅表達于B細胞、

20、Mф細胞以及其它抗原遞呈細胞、胸腺上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞，精子細胞和某些活化T細胞。,,HLA遺傳特性：單倍型遺傳共顯性遺傳高度多態(tài)性連鎖不平衡某些疾病與HLA的一種或數(shù)種抗原有相關(guān)性。,T細胞受體（TCR）,TCR2（ αβTCR）——α與β兩條肽鏈 識別MHC I類或II類分子提呈的抗原 是主要T細胞群的抗原識別受體 （αβT細胞占90%-95%）TCR1（ γδTCR）——γ、δ鏈 不需

21、要經(jīng)典MHC 分子提呈抗原 γδT細胞僅占外周血T細胞5%-10%，但大量存在于陰道、子宮、小腸、尿道的上皮，在粘膜免疫應答發(fā)揮作用,（五）紅細胞抗原（血型抗原）,1、ABO血型系統(tǒng) 母-胎ABO血型不合，如母體是O型，胎兒是A型、B型，胎兒紅細胞可進入母體，誘生IgG類抗體，母體的IgG類血型抗體可通過胎盤，導致胎兒紅細胞的破壞，引起溶血癥。,,2、Rh血型系統(tǒng) 母體Rh-而胎兒Rh+

22、時，胎兒紅細胞進入母體，刺激母體產(chǎn)生抗Rh抗體。 若妊娠期胎盤損傷、上次妊娠分娩或流產(chǎn)等因素導致大量胎兒紅細胞進入母體，抗Rh抗體效價較高，則可引起嚴重的新生兒溶血癥。,（六）其他自身抗原,與生殖活動相關(guān)的自身免疫反應：針對血管內(nèi)皮磷脂成分的抗磷脂抗體（APA），包括抗心磷脂抗體（ACA）和狼瘡抗凝抗體（LA） 針對細胞核的核酸與核蛋白成分的抗核抗體（ANA），包括抗DNA抗體（ssDNA、dsDNA）、抗EN

23、A抗體、抗Sm抗體等 針對平滑肌的抗平滑肌抗體（ASMA） 針對子宮內(nèi)膜的抗內(nèi)膜抗體（EMAb）,小結(jié),生殖細胞均在青春期產(chǎn)生或成熟 男性的精子是自身抗原 女性的卵透明帶亦屬于自身抗原生殖道的免疫防御被破壞，生殖細胞抗原有可能導致自身或性伴侶的免疫反應紅細胞、白細胞抗原以及存在于細胞核、血管內(nèi)皮、子宮內(nèi)膜的抗原亦可能影響生殖過程,妊娠免疫調(diào)節(jié),,胎兒——同種半異體移植物生殖細胞在受精、著床和胚胎發(fā)育過程中，有一

24、系列的免疫隔絕與免疫逃逸機制。妊娠免疫調(diào)節(jié)與滋養(yǎng)層、蛻膜細胞、封閉性抗體、激素和妊娠相關(guān)蛋白等因素有關(guān)。,,,“胎兒同種半異體移植物之謎” 即胎兒、胎盤如何逃避母體免疫系統(tǒng)排斥的問題首先由英國人Medawar1953年提出（對免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)和理論上的闡明，使Medawar獲得1960年諾貝爾獎） ，但至今仍未得到圓滿解決。,概述 從免疫學的角度來看，胎兒有一半基因來自父體，一半基因來自母體，胎兒作為同種半異體移植物，

25、應受到母體的免疫排斥，而事實上胎兒并不被母體排斥，且受到保護直到足月分娩。 可見生殖細胞在受精、著床和胚胎發(fā)育過程中，有一系列的免疫隔絕與免疫逃逸機制。目前認為妊娠免疫調(diào)節(jié)與滋養(yǎng)層、蛻膜細胞、封閉抗體、激素和妊娠相關(guān)蛋白等因素有關(guān)。,,大量的研究表明引起這一機制的原因有：抑制性細胞的存在胎盤分泌的抑制性因子及保護性抗體;外周免疫無反應性;滋養(yǎng)層獨特的主要組織相容性復合體(MHC )表達及補體調(diào)節(jié)蛋白的表達;母胎接觸面復

26、雜的相互作用的激素網(wǎng)絡和細胞因子網(wǎng)絡的調(diào)節(jié)作用等。,（一）子宮內(nèi)膜／蛻膜細胞的免疫調(diào)節(jié),圍著床期——從受精開始到胚泡種植和早期胚胎發(fā)育。受精卵從輸卵管向子宮移動的過程中進行卵裂，受精后第3日形成桑椹胚，第4日進入子宮腔，繼續(xù)分裂發(fā)育成胚泡，受精后第5-7日透明帶解體，胚泡在子宮內(nèi)膜上定位、粘附、植入，此過程稱為“著床”。晚期囊胚侵入到子宮內(nèi)膜的過程稱為受精卵著床。約在受精后11-12天左右孕卵才完全植入子宮內(nèi)膜里。著床后，子宮內(nèi)膜發(fā)生

27、蛻膜化，形成蛻膜細胞。,,,受精卵的著床,受精后，受精卵一邊在輸卵管中向子宮腔遷移，一邊進行有絲分裂 受精后第3天，孕卵分裂成桑椹狀，桑椹胚，16個細胞組成的細胞團（早期囊胚） 受精后第4天，早期囊胚進入子宮腔繼續(xù)發(fā)育，成為晚期囊胚 受精后第6－7天，晚期囊胚的透明帶消失開始著床過程 受精后第11－12天，著床完成,,,,,,著床必須具備的4個條件：①透明帶必須消失；②囊胚細胞滋養(yǎng)細胞必須分化出合體滋養(yǎng)細胞

28、；③囊胚和子宮內(nèi)膜必須同步發(fā)育并且相互配合；④孕婦體內(nèi)必須有足夠 數(shù)量的孕酮，子宮有一個 極短的敏感期允許受精卵 著床。,受精卵著床,受精卵著床,需經(jīng)過定位、黏著和穿透3個階段：①定位：著床部位通常在子宮后壁上部，晚期囊胚以其內(nèi)細胞團端接觸子宮內(nèi)膜；②粘著：晚期囊胚黏附于子宮內(nèi)膜后，胚極端的滋養(yǎng)層細胞分裂增殖，形成合體滋養(yǎng)層（滋養(yǎng)層外層）與細胞滋養(yǎng)層（滋養(yǎng)層內(nèi)層）。③穿透：合體滋養(yǎng)層可分泌一些蛋白酶溶解上

29、皮及結(jié)締組織，在穿過子宮上皮基膜以后，侵蝕血管并穿透管壁，使血液流入滋養(yǎng)層的間隙。,,胚泡著床的調(diào)節(jié)因素：細胞因子肝素結(jié)合樣表皮生長因子（HB-EGF），參與胚泡與子宮內(nèi)膜初次接觸的調(diào)節(jié)。細胞集落刺激因子（CSF-1），與滋養(yǎng)細胞表面的CSF-1受體結(jié)合。胚胎分泌IL-1α和IL-1β，與子宮內(nèi)膜上皮特異性表達的IL-1受體結(jié)合。,,粘合素黃體期子宮內(nèi)膜上皮有粘合素表達，間質(zhì)存在相關(guān)的配基；滋養(yǎng)細胞也有粘合素和配基蛻

30、膜細胞和遷入的巨噬細胞分泌PGE2，抑制 IL－２的產(chǎn)生并影響淋巴細胞表面的IL-2受體，具有免疫抑制作用。,（二）母胎界面的免疫調(diào)節(jié),滋養(yǎng)層在母胎之間形成界面，起到屏障的作用外層——合體滋養(yǎng)層，細胞融合，多核內(nèi)層——細胞滋養(yǎng)層，接近胚囊，有細胞膜合體滋養(yǎng)層和基底膜均無HLA抗原表達細胞滋養(yǎng)層表達非經(jīng)典的HLA-G，作為NK細胞受體的公用配體，保護胎兒滋養(yǎng)層不被ＮＫ殺傷；也可能作為抑制性Ｔ細胞的識別和激活因子，抑制細胞免疫反應。

31、,,,HLA-G抑制自然殺傷(NK)細胞的殺傷活性。HLA-G可結(jié)合多種NK細胞受體而抑制NK細胞的殺傷性。表達在絨毛外滋養(yǎng)層細胞上的HLA-G分子可抑制母體對胎兒的抗同種移植物排斥反應。 調(diào)節(jié)外周單核細胞和蛻膜的細胞因子的釋放，促使輔助性T細胞(Th) Thl /Th2細胞因子的平衡向Th2偏移，抑制NK細胞的非特異性免疫反應，進一步抑制NK細胞的殺傷作用。HLA-G可通過T細胞上的殺傷細胞抑制受體(KIR)向細胞內(nèi)傳遞抑制信號

32、，從而抑制殺傷性T細胞( Tc)的殺傷功能。CD8+細胞可以識別并與HLA-G結(jié)合，起到抑制細胞毒作用。,可溶性HLA-G可直接與T細胞上的CD8+結(jié)合，但不行使經(jīng)典HLA-I類抗原功能，使Tc不產(chǎn)生殺傷作用，反而阻止了T細胞與HLA-I類抗原作用，導致CD8+T細胞的凋亡，抑制CD8+T細胞對靶細胞的殺傷?？扇苄訦LA分子還可結(jié)合共受體CD8+分子，誘導CD8+T細胞合成分泌FasL,誘導T細胞凋亡，調(diào)節(jié)細胞毒性淋巴細胞( CTL)的

33、細胞毒反應性，同時還可以有效抑制CD4+T細胞的同種反應性.,,滋養(yǎng)層細胞表面的TLX——同種異型抗原 妊娠后，母體針對TLX抗原產(chǎn)生細胞毒抗體Ab1，并刺激免疫細胞產(chǎn)生抗獨特型抗體Ab2，Ab2與Ｔ細胞表面受體結(jié)合，抑制細胞免疫反應；并與Ab1形成復合物，使之不能發(fā)揮細胞毒作用。 建立TLX-Ab1-Ab2獨特型免疫網(wǎng)絡有助于維持正常妊娠。,,合體滋養(yǎng)層細胞——產(chǎn)生絨毛膜促性腺激素（HCG）、雌激

34、素、孕激素和可的松結(jié)合球蛋白，在局部形成一個免疫抑制的微環(huán)境。由于滋養(yǎng)層結(jié)構(gòu)的特殊性，經(jīng)典HLA抗原的缺乏，加上激素和抗體的局部調(diào)節(jié)作用，滋養(yǎng)層細胞在母體和子體界面形成監(jiān)督的免疫屏障，抵御母體的免疫排斥，對胎兒起著保護作用。,（三）母胎免疫應答與免疫保護,封閉性抗體的保護作用母體針對來自父體的抗原決定簇產(chǎn)生封閉性抗體（blocking Ab），發(fā)生細胞介導的免疫應答。母胎界面高濃度的孕激素、hCG和妊娠相關(guān)蛋白聚集，抑制和降低了免

35、疫應答的強度，有助于封閉性抗體和ＴS細胞產(chǎn)生。,,封閉性抗體的作用——保護胚胎、維持妊娠與胚胎細胞上的抗原結(jié)合，阻斷了母體淋巴細胞對胚胎細胞的攻擊；與母體細胞毒性 T 細胞結(jié)合，封閉其細胞毒作用，阻止了Tc對胚胎的殺傷。,(四）T細胞與免疫耐受,1.Th細胞Th1：分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β，介導細胞免疫、炎癥反應、遲發(fā)型超敏反應。Th2細胞：分泌IL-4、IL-6、IL10等，主要介導B細胞增殖、抗體產(chǎn)生和同種免疫排

36、斥的免疫耐受。正常妊娠時，Th1/Th2平衡向Th2為主的模式轉(zhuǎn)換。,,2.NKT細胞： 生成IL-4、 IFN-γ來調(diào)控TH1/Th2的平衡。3.TCRγδT細胞： 分泌Th2型細胞因子，對妊娠有保護作用。,Th1/Th2平衡（1）,CD4+T細胞根據(jù)其分泌的細胞因子和功能不同，可分為Th1和Th2兩個亞群。近年的研究認為，在母體胎兒接觸面，細胞因子在體液介導免疫與細胞介導免疫中的雙向

37、相互作用及平衡轉(zhuǎn)變，是同種半異體胎兒的存活機制之一。妊娠時母體免疫應答傾向于體液介導免疫(Th2型應答)，而偏離細胞介導免疫( Th1型應答)。,Th1/Th2平衡（2）,Th1細胞分泌白細胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α)，參與細胞介導免疫，即巨噬細胞活化，淋巴毒素作用，NK細胞活性等;可抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細胞生長和胚胎發(fā)育，對妊娠有害。Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL

38、-8、IL-10等，參與體液介導免疫，即B淋巴細胞的活化及抗體生成、免疫復合物介導的效應機制，同種排斥反應的免疫耐受，有利于妊娠。在母胎接觸面，Th2型細胞因子的產(chǎn)生抑制Thl型應答。,Th1/Th2平衡（3）,Th1/Th2比值的變化向Thl型細胞因子偏離時，則可能損傷胎盤滋養(yǎng)細胞和胎兒，導致RSA的發(fā)生。而對URSA患者進行主動免疫治療，可促使Thl/Th2平衡向Th2型細胞因子為主的模式轉(zhuǎn)化，從而有利于妊娠獲得成功。在自然流產(chǎn)

39、小鼠模型的相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)的發(fā)生與Thl型細胞因子增高，Th2型細胞因子下降有關(guān)。,CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞 （1）,CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞被認為是機體調(diào)節(jié)對外來抗原應答、維持免疫系統(tǒng)自穩(wěn)狀態(tài)的主要細胞。抑制其分泌IL-2，促進IL-10的分泌。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞對CD8+T細胞、免疫記憶細胞、抗原提呈細胞（APC)等均有廣泛的抑制作用。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞可能在妊娠免疫耐受中發(fā)揮極其重要

40、的作用，其平衡的失調(diào)可能將影響妊娠的結(jié)局。,CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞 （2）,早期人類妊娠蛻膜中含有大量的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞。妊娠期間調(diào)節(jié)性T細胞是動態(tài)變化的。早期妊娠婦女外周血中升高，提示調(diào)節(jié)性T細胞在妊娠早期已發(fā)揮作用。中期妊娠達最高峰，此期滋養(yǎng)細胞侵襲母體子宮蛻膜最甚。產(chǎn)后調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量下降，這又與此期同種異體移植物的排出一致。妊娠時全身CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞存在系統(tǒng)擴增，CD4+CD25+調(diào)節(jié)

41、性T細胞的擴增不是被同種抗原驅(qū)使的，而是被妊娠本身驅(qū)使的。研究顯示自然流產(chǎn)患者蛻膜CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞的量比正常要求人流患者顯著降低。,（五）激素和妊娠相關(guān)蛋白的 免疫抑制作用,孕激素：妊娠早期在卵巢黃體產(chǎn)生。妊娠３個月后，由胎盤合成，主要在合體滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生。胎盤表面存在高濃度的孕酮，明顯高于母體血液中的濃度。孕酮是母胎界面的關(guān)鍵性免疫抑制因子。,,雌激素：妊娠６周前由卵巢分泌。其后主要來源于

42、合體滋養(yǎng)細胞。足月時達高峰，胎盤局部的濃度顯著高于母血中的濃度。低劑量的雌激素可增強免疫反應，高濃度的雌激素有抑制細胞免疫的作用。ＨＣＧ：滋養(yǎng)層細胞分泌的糖蛋白激素。有促進著床，維持妊娠的作用。在胚胎早期出現(xiàn)，妊娠８－10周達高峰。ＨＣＧ分子帶負電荷，在滋養(yǎng)層表面濃度很高，形成免疫屏障，阻止了母體對滋養(yǎng)層的免疫攻擊。,,早孕因子（EPF）：來源于卵巢黃體和胚泡，由二個亞基組成：EPF-A和EPF-B，EPF-B由黃體產(chǎn)生，受精卵的卵因

43、子（DF）和催乳素可促進EPF-B合成。EPF僅抑制細胞免疫，對體液免疫無影響。妊娠帶蛋白：屬α2球蛋白，可能由母體外周血中的白細胞合成，具有非特異性的免疫抑制作用。甲胎蛋白（AFP）：對T細胞有抑制作用。,小 結(jié),黏膜免疫系統(tǒng)在生殖道免疫防御中起著重要作用；生殖細胞抗原以及與生殖相關(guān)的某些自身抗原在一定的條件下可能影響生殖免疫調(diào)節(jié)；妊娠免疫調(diào)節(jié)——抗原識別與免疫耐受,節(jié)育疫苗的免疫學原理,生殖細胞/激素

44、 配子生成、發(fā)育 + 致敏淋巴細胞 （-） 輸送、結(jié)合 + 阻礙 受精卵著床 早期妊娠維持,,抗原,,,,,T cell,B cell,,抗體,,抗原,,抗體,,,,,生殖細胞/激素抗原，誘發(fā)免疫球蛋白生成或致敏淋巴細胞；抗原與所誘發(fā)的抗體或致敏淋巴

45、細胞發(fā)生特異性結(jié)合阻斷配子的發(fā)生或發(fā)育成熟，影響配子在生殖道的輸送，干擾配子之間的相互作用，阻礙受精卵著床以及早期妊娠的維持。從而達到抗生育的效果。,免疫原的選擇,在生殖過程中起決定作用的成分：配子的組成部分、配子發(fā)育或受精卵著床所必須的激素；具有組織特異性，其誘發(fā)的抗體只能與特定的靶標反應，不會導致其他組織器官的損傷；免疫原所誘發(fā)的機體免疫狀態(tài)是可逆的，停止使用后，生育力可恢復，對子代無不良影響；具備種間交叉反應性。,1973

46、年WHO 人類生殖研究發(fā)展和培訓規(guī)劃署（HRP）成立了生育調(diào)節(jié)任務組進行生育調(diào)節(jié)疫苗的研究，對生殖調(diào)節(jié)疫苗進行了規(guī)劃。我國的避孕疫苗起于1980年前后，主要的避孕疫苗有：精子避孕疫苗透明帶避孕疫苗 激素避孕疫苗,,HCG：屬妊娠期特異性激素，滋養(yǎng)細胞分泌，是維持妊娠所必須的激素。FSH：垂體分泌的促性腺激素之一。是卵細胞發(fā)育、成熟以及精子發(fā)生、發(fā)育所必需的激素。被特異性抗體中和后，可抑制精子的生成與卵泡的發(fā)育，但不影響性腺的激素

47、生成。ZP：透明帶糖蛋白。參與卵子受精以及受精卵的著床。 精子抗原：精子特異的乳酸脫氫酶（LDH-C4）具有組織特異性，僅存于精母細胞與精子，無種族特異性。誘發(fā)的抗體具有顯著抗生育作用。,精子蛋白避孕疫苗,20世紀50年代，美國人以人精子免疫婦女取得成功，并獲得美國的專利。我們國家在70年代后開展精子避孕疫苗研究的。以往研究較多的抗原有： LDH-C4,PH-20,FA-1,YLP12,SAGA-1等。近來還不斷研究出新的抗原：2

48、005年王德剛重組小鼠精子蛋白Izumo,制備了重組的蛋白，其抗體識別精子頭部頂體區(qū),主動免疫小小鼠后，可降低其生育力； 2007年李彥鋒和何畏共同發(fā)現(xiàn)一種新的參與精子運動和超活化調(diào)節(jié)的纖維鞘鈣結(jié)合蛋白。,透明帶避孕疫苗,1977年Arend 發(fā)現(xiàn)卵巢特異性抗原；SACCO發(fā)現(xiàn)人卵透明帶特異抗原；1977年，Shivers and Dunbar在不孕婦女血清中檢出抗透明帶自身抗體.1984年發(fā)現(xiàn)透明帶主動免疫動物致卵巢損害。,卵透明

49、帶避孕疫苗,１９７９年廣東計生所和暨南大學合作研究魚卵透明帶避孕疫苗至現(xiàn)在，許多人在這一領(lǐng)域做了大量工作，最近徐萬祥教授在大腸干菌中表達了豬卵透明帶３a蛋白；2005年李大金教授在大腸桿菌中表達了B細胞表位人源化的豬ZP4蛋白。,HCG 避孕疫苗,HCG避孕疫苗是唯一進入臨床研究的避孕疫苗。印度人以完整HCG-beta-TT 偶聯(lián)的疫苗，進行了臨床前、I期、II期臨床試驗。結(jié)果顯示：有抗生育作用、不影響月經(jīng)周期和排卵。1986年我國

50、成立了以暨南大學生殖免疫研究中心為組織單位的公關(guān)組，以HCG-TT疫苗進行了恒河猴的實驗和I期臨床試驗。最近徐萬祥教授構(gòu)建了B細胞表位的HCG崁合肽CP12基因。,生殖內(nèi)分泌與免疫調(diào)節(jié)的中西醫(yī)研究,NIM網(wǎng)絡——神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間具有相互調(diào)節(jié)的功能NIM調(diào)節(jié)的物質(zhì)基礎(chǔ)——激素、受體、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子等NIM調(diào)節(jié)具有雙向性,神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡的調(diào)節(jié),神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng),,,,,,,下行通道,上行

51、通道,（一）神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié),神經(jīng)系統(tǒng)：通過神經(jīng)突觸、遞質(zhì)和激素調(diào)控各系統(tǒng)的功能。 電信號 神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)元 突觸前部 電信號 神經(jīng)肽 神經(jīng)分泌細胞 血循環(huán),,,,,,神經(jīng)遞質(zhì)：神

52、經(jīng)元接受電信號后，在胞體內(nèi)合成神經(jīng)遞質(zhì)，并通過軸突輸送到神經(jīng)突觸前部儲存。在需要時釋放到突觸間隙，產(chǎn)生局部作用。神經(jīng)遞質(zhì)與激素可以是同一種化學物質(zhì)（如NE），因作用方式不同而表現(xiàn)不同的功能。,,神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)： 神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素（肽類）神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：直接調(diào)節(jié)——神經(jīng)遞質(zhì)間接調(diào)節(jié)——內(nèi)分泌系統(tǒng),,,中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)通路對免疫系統(tǒng)的影響,外 環(huán) 境 神經(jīng)遞質(zhì)

53、 CNS 下丘腦 垂體精神因素 胸腺、脾、骨髓、免疫細胞免疫器官：具有交感 / 副交感神經(jīng)免疫細胞：具有腎上腺能受體,,,,,,神經(jīng)內(nèi)分泌對免疫功能的作用,對免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用的激素：神經(jīng)激素：內(nèi)啡肽（Endorphin）和腦啡肽（Enkephalins） 下丘腦的多種釋放激素與釋放抑制激素，如GnRH、C

54、RH、TRH，垂體激素：GH、ACTH、TSH，外周內(nèi)分泌腺的末梢效應激素如皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺素、胸腺激素等。,,EOP：抑制T細胞趨化因子，增強單核細胞和中性粒細胞的趨化作用。α-內(nèi)啡肽抑制抗體生成，β-內(nèi)啡肽使抗體生成細胞增加。ACTH：抑制抗體生成，抑制T細胞產(chǎn)生干擾素。抑制IFN-γ激活的巨噬細胞殺腫瘤作用。TSH：在T細胞參與下促進抗體形成。T 細胞在下丘腦TRH刺激下可分泌TSH，進而增加抗體的生成。GH：促

55、進 T 細胞增殖。,,糖皮質(zhì)激素：已確認的免疫抑制劑。抑制淋巴細胞增殖（小劑量則刺激淋巴細胞增生）。 性激素：對T、B細胞的分化均有促進作用。在動物實驗，雌、雄激素均可使胸腺萎縮。甲狀腺素：淋巴細胞有T3受體，適量的甲狀腺素促進T細胞從胸腺流向外周血，有利于T細胞和漿細胞的分化。大劑量則導致胸腺退化。前列腺素：PG有 3 類 9 型，PGE是T細胞轉(zhuǎn)化的強抑制劑，通過提高細胞內(nèi)cAMP而抑制B細胞產(chǎn)生抗體，抑制巨噬細胞的吞噬功能。

56、腫瘤細胞產(chǎn)生大量PG，使免疫監(jiān)視能力下降。 絨毛膜促性腺激素（HCG）：抑制細胞毒性T細胞和NK細胞的活性，抑制MLC和IL-2合成，誘導產(chǎn)生抑制性T細胞，抑制T細胞增殖。,,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可分泌一些淋巴因子和單核因子。如IL-1、IL-3、IFN和胸腺素等，這些共有配體為兩個系統(tǒng)之間的聯(lián)系提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。,（二）免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié),免疫系統(tǒng)具有識別功能，對神經(jīng)系統(tǒng)不能識別的抗原成分發(fā)生免疫應答，產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)。免疫細

57、胞可產(chǎn)生激素樣物質(zhì)；免疫細胞表面有神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)分泌激素受體；免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間具有雙向調(diào)節(jié)作用。,免疫系統(tǒng)產(chǎn)物的激素樣功能,許多免疫活性產(chǎn)物（免疫遞質(zhì)）具有神經(jīng)內(nèi)分泌效應，可直接作用于下丘腦、垂體或外周內(nèi)分泌腺。IFN-α、IFN-β：ACTH樣效應，直接作用于腎上腺，使之分泌糖皮質(zhì)激素；IL-1、IL-2和胸腺肽α1：作用于垂體，提高ACTH水平。 IL-1作用于下丘腦導致體溫升高；胸腺素β4：使下丘腦釋放LHRH。

58、,免疫系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌肽類激素及其受體,胸腺、淋巴細胞和巨噬細胞能直接分泌激素，稱為免疫反應性激素（Immunoreactive Hormone）或白細胞衍生激素（Leukocyte-derived Hormone）。其結(jié)構(gòu)和功能與神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所產(chǎn)生者完全相同。 這些共同分泌的激素是神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)之間雙向作用的樞紐。,,受到病毒感染或與細菌脂多糖反應后，淋巴細胞和巨噬細胞可分泌ACTH，TH細胞可分泌腦啡肽和內(nèi)

59、啡肽 。在ConA誘導下，T細胞可分泌生長激素（GH）和PRL相關(guān)mRNA。 在TRH刺激下，T細胞可分泌TSH， 胸腺屬于雙重器官。在某些刺激下可分泌加壓素、催產(chǎn)素和神經(jīng)垂體激素。淋巴細胞有ACTH受體，淋巴母細胞有β-內(nèi)啡肽和 P 物質(zhì)受體。,（三）神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡的雙向調(diào)節(jié),神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)之間由于具備共同的激素和細胞因子，以這些分子為信號，在系統(tǒng)內(nèi)或系統(tǒng)之間可以相互交通和調(diào)節(jié)；而共有結(jié)構(gòu)相同的受體，使系統(tǒng)之間

60、具有共同的配基，通過與神經(jīng)遞質(zhì)、免疫遞質(zhì)以及激素的結(jié)合，形成網(wǎng)絡聯(lián)系。,,精神刺激、神經(jīng)沖動、激素的反饋作用等神經(jīng)內(nèi)分泌信號，均可通過下行通路，直接或經(jīng)過下丘腦-垂體軸系調(diào)節(jié)免疫應答。而侵入機體的抗原、自身抗原或腫瘤細胞等免疫信號，則可通過上行通路，由免疫遞質(zhì)或免疫反應性激素引起神經(jīng)內(nèi)分泌變化。,,,,,,,,,,謝謝,黏膜免疫系統(tǒng),黏膜組織包括腸道、呼吸道和泌尿生殖道,與皮膚一起形成機體內(nèi)環(huán)境與外界相互作用的界面。 黏膜免疫是免疫

61、系統(tǒng)中一個特殊的組成部分。在成人,它保護著400 m2 左右的黏膜面 。黏膜是機體與外界相隔的最大屏障,也是外源抗原進入機體的主要途徑 。黏膜免疫系統(tǒng)（ MIS）是由分布在呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及外分泌腺等黏膜組織內(nèi)的淋巴組織和免疫活性細胞共同形成的一個完整的免疫應答網(wǎng)絡。,黏膜免疫系統(tǒng)的組成： 　　1 有結(jié)構(gòu)的組織：稱為黏膜濾泡，主要是腸、支氣管、鼻相關(guān)淋巴組織。他們是免疫應答的傳入淋巴區(qū)，抗原由此進入MIS被抗原提呈捕獲

62、、處理和提呈給T、B細胞，引發(fā)免疫應答。 　　2 彌散淋巴組織：廣泛的分布黏膜固有層中，它們是免疫應答的傳出淋巴區(qū)，漿細胞和致敏淋巴細胞通過歸巢機制遷至彌散淋巴組織，抗體和致敏淋巴細胞在此發(fā)揮功能。,黏膜免疫系統(tǒng)與傳統(tǒng)意義的免疫系統(tǒng)的區(qū)別：1.MIS分泌一類黏膜相關(guān)的免疫球蛋白，即分泌型IgA（SIgA）;2.MIS內(nèi)存在一類能下調(diào)機體免疫應答的效應T細胞，包括上皮內(nèi)淋巴細胞及CD4+CD25+Th細胞；3.MIS具有黏膜定向的

63、細胞運輸系統(tǒng)，能使黏膜濾泡中的細胞遷移至廣泛的黏膜上皮下淋巴組織中；4.口服抗原比其他途徑給予抗原更易誘導T細胞耐受。,黏膜相關(guān)淋巴組織的功能,參與局部免疫分泌分泌型IgA參與口服抗原的免疫耐受,,抗原提呈,是指抗原被抗原提呈細胞(Mφ,DC等)攝取,加工后以免疫性肽的形式呈現(xiàn)于提呈細胞表面,最終被免疫活性細胞識別的過程?？乖岢始毎ˋPC）是指能捕捉、加工、處理抗原，并將抗原提呈給抗原特異性淋巴細胞的一類免疫細胞。APC和

64、淋巴細胞直接接觸，此乃淋巴細胞活化、增殖、發(fā)揮效應的始動環(huán)節(jié)。,根據(jù)細胞表面是否組成性表達MHC II型抗原和其他參與T細胞激活的共刺激分子，可將APC分為專職和兼職兩類。前者包括單核-吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）、樹突狀細胞（DC）、B細胞等。后者包括內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、間皮細胞、激活的T細胞等。在炎癥過程或受到IFN-刺激，可表達MHC II型抗原并處理和提成抗原，在正常情況下并非如此。,,抗原提呈過程涉及從抗原被提呈細胞

65、攝取并消化成免疫原性肽 ,以MHC 肽復合物的形式呈現(xiàn)于細胞表面 ,通過TCR激活T細胞 ,直至觸發(fā)免疫應答反應的復雜過程抗原提呈過程是免疫反應的起始階段,它發(fā)動免疫應答過程。研究證明陰道、宮頸、輸卵管上皮、子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)細胞都有抗原提呈功能。,,,免疫活性細胞： 能接受抗原物質(zhì)刺激而活化、增生、分化，發(fā)生特異性免疫應答的淋巴細胞，稱為抗原特異性淋巴細胞或免疫活性細胞，即T淋巴細胞和B淋巴細胞。K細胞、NK

66、細胞等，也屬免疫活性細胞類群。,淋巴細胞,T淋巴細胞：胸腺依賴淋巴細胞按免疫應答中的功能不同，T細胞可分成若干亞群，輔助性T細胞（TH）具有協(xié)助體液免疫和細胞免疫的功能；抑制性T細胞（TS）具有抑制細胞免疫及體液免疫的功能；效應T細胞（TE）具有釋放淋巴因子的功能；細胞毒T細胞（TC）具有殺傷靶細胞的功能；遲發(fā)性變態(tài)反應T細胞（TD）有參與Ⅳ型變態(tài)反應的作用；放大T細胞（TA）可作用于TH和TS，有擴大免疫效果的作用；記

67、憶T細胞（TM）有記憶特異性抗原刺激的作用。,T細胞表面標志T細胞表面受體（TCR）表面抗原：MHC和分化抗原（CD分子）所有T細胞均可表達MHC I類抗原，而T細胞激活后還可表達MHC II類抗原。所以后者可視為T細胞活化標志。根據(jù)CD分子表達的情況，可將T細胞分為不同亞類，如CD4+、CD8+,B淋巴細胞B細胞是體內(nèi)唯一能產(chǎn)生抗體的細胞。B細胞的特征性表面標志是膜表面免疫球蛋白（mIg），其作為特異性抗原受體（BCR）

68、，通過識別不同抗原表位而使B細胞激活，分化成漿細胞，產(chǎn)生特異性抗體，發(fā)揮體液免疫功能。,NK細胞　　對靶細胞殺傷時既不需特異性抗體參加，也不需抗原預先致敏。主要存在于外周血、脾臟和骨髓中。功能:1.抗感染、抗腫瘤作用2.免疫調(diào)節(jié)作用,,胚泡著床所必需的幾種細胞因子（1）,肝素結(jié)合樣表皮生長因子（HB-EGF）：子宮內(nèi)膜上皮產(chǎn)生，參與胚泡與子宮內(nèi)膜初次接觸的調(diào)節(jié)，可與胚泡的滋養(yǎng)細胞表面EGF受體和硫酸乙酰肝素蛋白多糖結(jié)合,介導胚