皰疹病毒herpesvriruses

1、皰疹病毒 (Herpesvirus),是一類中等大小、結(jié)構(gòu)相似、有包膜的DNA病毒?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)114種，分3個(gè)亞科已知的人類皰疹病毒有：單純皰疹病毒 1 型和 2 型 （HSV 1 & 2）水痘—帶狀皰疹病毒（VZV）巨細(xì)胞病毒 （CMV）EB病毒（EBV）人類皰疹病毒 6型、7型、8型 （HHV 6, 7, 8）,皰疹病毒的共同特征,病毒顆粒呈球形，150～200nm。核衣殼約100nm。

2、20面體立體對稱，有包膜雙鏈線形DNA,除EB病毒及HHV-6、HHV-7和HHV8外，均能在人二倍體細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，產(chǎn)生明顯CPE，并有核內(nèi)嗜酸性包涵體，形成多核巨細(xì)胞多種感染類型: 顯性感染潛伏感染整合感染先天性感染,單純皰疹病毒,單純皰疹病毒，由于在感染急性期發(fā)生水皰性皮疹即所謂單純皰疹而得名包括兩個(gè)血清型HSV-1HSV-2,生物學(xué)性狀,典型的皰疹病毒科病毒特征HSV有兩個(gè)血清型，即HSV-1和HSV-2。兩者D

3、NA的同源性約為50%病毒體有六個(gè)包膜相關(guān)糖蛋白：gpB、gpC、gpD、gpE、gpG和gpH。gpC是型特異抗原，只有HSV-1有。gpD是病毒中和抗原，是亞單位疫苗的備選蛋白,在多種細(xì)胞增殖，病毒復(fù)制快（8h），出現(xiàn)細(xì)胞腫脹變圓和核內(nèi)嗜酸性包涵體CPE,致病性和免疫性,傳播途徑直接密切接觸：HSV-1兩性接觸：HSV-2致病特點(diǎn)HSV-1主要引起生殖器以外的皮膚、粘膜和器官感染HSV-2則主要引起生殖器皰疹,原發(fā)感染：

4、6個(gè)月～2歲嬰幼兒。90%是隱性感染，無臨床癥狀潛伏感染和復(fù)發(fā)：原發(fā)感染后少數(shù)病毒可長期存留于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，激活后機(jī)體再次出現(xiàn)病理損傷。復(fù)發(fā)往往是在同一部位HSV-1：三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)HSV-2：骶神經(jīng)節(jié)先天性感染：影響胚胎細(xì)胞的有絲分裂,感染形式,HSV-2可能引起宮頸癌,患過生殖器皰疹的婦女，宮頸癌發(fā)病率高用免疫熒光檢查癌組織HSV-2抗原患者HSV-2抗體效價(jià)高宮頸皰疹與宮頸癌好發(fā)部位相似分子雜交試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HSV

5、-2基因片段尚不能作出結(jié)論。HSV-2可能是一種輔助致癌因子，或是一種與之無關(guān)的“過客”病毒,微生物學(xué)檢查法,病毒的分離與鑒定 快速診斷血清學(xué)診斷,防治原則,尚無特殊預(yù)防方法。與癌癥的發(fā)生可能有關(guān)，不主張用全病病毒做疫苗HSV-1作為載體已被用于制備載體活疫苗藥物治療有較好療效（無環(huán)鳥苷等核苷類似物）,水痘－帶狀皰疹病毒（VZV）,在兒童初次感染時(shí)引起水痘（Varicella），恢復(fù)后病毒潛伏在體內(nèi)，青春期或成年以后少數(shù)人復(fù)

6、發(fā)可引起帶狀皰疹（Zoster），故稱為水痘－帶狀皰疹病毒（Varicella-Zoster Virus）,生物學(xué)性狀,典型的皰疹病毒結(jié)構(gòu)只有一個(gè)血清型,致病性,傳染源主要是患者，水痘患者急性期水皰內(nèi)容物及上呼吸道分泌物、或帶狀皰疹患者水皰內(nèi)容物都含有病毒病毒借飛沫經(jīng)呼吸道或接觸傳播好發(fā)年齡為3～9歲，多在冬季春季流行,原發(fā)感染：水痘，一般病情較輕潛伏感染：原發(fā)感染后，病毒潛伏于脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)的感覺神經(jīng)節(jié)。以后如機(jī)體免

7、疫力下降，病毒被激活，病毒沿神經(jīng)軸突下行到所支配的皮膚細(xì)胞內(nèi)增殖，發(fā)生皰疹，排列呈帶狀，稱帶狀皰疹發(fā)生于身體的一側(cè)，以軀干中線為界，好發(fā)部位為胸、腹和面部多見于成年人，特別是40歲以上成年人,免疫性,兒童患水痘后，機(jī)體產(chǎn)生持久的特異性細(xì)胞免疫和體液免疫，極少再患水痘病毒中和抗體和細(xì)胞免疫不能有效地清除潛伏于神經(jīng)節(jié)中的病毒，故不能阻止病毒被激活而發(fā)生帶狀皰疹,微生物學(xué)檢查法,臨床表現(xiàn)都較典型，無需做微生物學(xué)診斷脫落細(xì)胞檢查嗜酸性核

8、內(nèi)包涵體和多核巨細(xì)胞，或IFA查病毒抗原,防治原則,接觸病毒72小時(shí)以內(nèi)，可用VZIG（帶狀皰疹免疫球蛋白）做被動(dòng)免疫無環(huán)鳥苷等核苷類似物治療效果好疫苗接種,人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）,1956年Smith等首先用組織培養(yǎng)方法從患者腺體組織培養(yǎng)中分離出病毒。由于感染的細(xì)胞腫大并具有巨大的核內(nèi)包涵體故得名是巨細(xì)胞包涵體病的病原體CMV多為潛伏感染，?？捎蓱言械纫蛩乇患せ?生物學(xué)性狀,典型皰疹病毒結(jié)構(gòu)對宿主或培養(yǎng)的組織細(xì)胞感染有高

9、度的種屬特異性：即HCMV只能感染人。只能在人成纖維細(xì)胞增殖復(fù)制周期為36～48h（增殖緩慢），其特點(diǎn)是細(xì)胞變圓、膨脹、核變大、形成巨大細(xì)胞，核內(nèi)出現(xiàn)周圍繞有一輪鷹眼狀大型嗜酸性包涵體（Owl’s eye inclusion body）,致病性,潛伏部位唾液腺、乳腺、腎臟、白細(xì)胞及其他腺體長期或間歇地從尿液、唾液、淚液、乳汁、精液、宮頸及陰道分泌物排出病毒,傳播環(huán)節(jié),傳染源患者及無癥狀隱性感染者傳染方式密切接觸，通過口口或手

10、口傳播輸血器官移植,群體感染狀況,人群中的感染極為普遍， 根據(jù)報(bào)道，60%～90%成人有HCMV抗體， 原發(fā)感染大多在2歲以下，通常為無癥狀的亞臨床型，多數(shù)都可長期帶毒,先天性感染（宮內(nèi)感染）,通過胎盤感染胎兒。發(fā)生率為0.5%~2.5%，CMV是能引起先天性感染的主要病毒之一只有少部分（<10%）感染者表現(xiàn)癥狀，主要臨床表現(xiàn)是巨細(xì)胞包涵體?。S疸、肝脾腫大、溶血性貧血、紫癜等），極少數(shù)患兒表現(xiàn)為先天性畸形（小頭智力低下、

11、神經(jīng)肌肉運(yùn)動(dòng)障礙、耳聾、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等）,經(jīng)產(chǎn)道感染，或出生后數(shù)周由母體的病毒（尿或乳汁中的病毒），或護(hù)理人員排出的病毒所引起的感染多數(shù)無癥狀或癥狀輕微，表現(xiàn)為輕聲度或明顯呼吸障礙、肝功損害通常不表現(xiàn)神經(jīng)損傷，預(yù)后良好,新生兒感染,免疫功能低下時(shí)HCMV感染,發(fā)生于長期免疫抑制劑治療、器官移植、AIDS、白血病、淋巴瘤等患者是由于體內(nèi)原有的潛伏HCMV被激活癥狀主要是肺炎、視網(wǎng)膜炎、腦炎、腦膜炎等，預(yù)后不好,輸血感染,輸入大量

12、含有CMV的新鮮血液，可發(fā)生輸血后的單核細(xì)胞增多癥和肝炎等HCMV導(dǎo)致的單核細(xì)胞增多癥檢測不到嗜異性抗體和EBV相關(guān)抗體，可籍此區(qū)別與EBV所致的單核細(xì)胞增多癥預(yù)后良好,微生物學(xué)檢查法,病毒的分離與鑒定接種于人胚成纖維細(xì)胞，培養(yǎng)4～8周觀察巨大細(xì)胞中有無包涵體血清學(xué)診斷：ELISA查病毒IgM快速診斷：核酸方法檢查病毒DNA,防治原則,嬰兒室發(fā)現(xiàn)HCMV感染時(shí)應(yīng)將患兒隔離，孕婦要避免接觸CMV感染者減毒活疫苗（Towne疫

13、苗），但該疫苗可以潛伏在體內(nèi)并可被活化，而且CMV有細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力和致癌傾向，故沒廣泛使用化學(xué)藥物如無環(huán)鳥苷、阿糖胞苷、碘苷等核苷類似物和干擾素治療HCMV感染，無明顯效果,EB病毒（Epetein-Barr virus）,Burkkit先生在研究非洲中部的一種發(fā)生于兒童的惡性淋巴瘤時(shí)曾預(yù)測該病是一種病毒感染性疾病。1964年加拿大學(xué)者Epstein和Barr從這種惡性淋巴瘤體外培養(yǎng)的淋巴瘤細(xì)系中，用電鏡觀察到一種新的人類皰疹病毒，后被

14、命名為EB病毒,生物學(xué)性狀,典型皰疹病毒，但抗原結(jié)構(gòu)與其他皰疹病毒不同常規(guī)方法不能培養(yǎng)。僅能在CD21+的B淋巴細(xì)胞中增殖，轉(zhuǎn)化為可長期傳代的類淋巴母細(xì)胞株。是一種嗜B細(xì)胞的皰疹病毒CD21分子是該病毒的受體，故含CD21的粘膜上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞是該病毒的宿主,EB病毒的抗原系統(tǒng),潛伏期抗原（latent phase antigen）：是由潛伏感染的細(xì)胞合成的，包括EBV核抗原和潛伏感染膜蛋白EBV核抗原（EB nuclear

15、antigen，EBNA）：有6種EBNA，即EBNA1～EBNA6。EBNA1與維持感染細(xì)胞內(nèi)EBV DNA以環(huán)狀附加體形式存在有關(guān)；EBNA2與誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)潛伏感染膜蛋白（latent membrane proteins，LMP）：有2種，即LMP1和LMP2。LMP1類似一種活化的生長因子受體（actived growth factor receptor），對致癌作用、轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞和B細(xì)胞以及阻止細(xì)胞凋亡（apopto

16、sis）起著重要作用。LMP2是細(xì)胞酪氨酸激酶的底物，其作用有待研究早期抗原（early antigen，EA）：非結(jié)構(gòu)蛋白，其表達(dá)表明病毒復(fù)制晚期抗原（late antigens，LA）：衣殼抗原（viral capsid antigen，VCA）和膜抗原（membrane abtigen，MA）。在生產(chǎn)病毒感染的細(xì)胞中極其豐富,致病性,傳染源抗體陽性的隱性感染者和病人傳播途徑唾液感染，輸血傳播，未見垂直感染人群普遍感染，

17、成人抗體的陽性率達(dá)90%以上,傳染性單核細(xì)胞增多癥初次感染大劑量病毒，多見青少年，是一種急性全身淋巴細(xì)胞增生性疾病癥狀為發(fā)熱、咽炎、頸淋巴腺炎、肝脾腫大、血液中大量異形淋巴細(xì)胞持續(xù)數(shù)月后自愈，預(yù)后良好,疾病,非洲兒童惡性淋巴瘤（Burkitt’s Lymphoma）中非、新幾內(nèi)亞、南美洲等溫帶地區(qū)的的地方病多見于6歲兒童，好發(fā)部位為顏面、腭部淋巴結(jié)患者100% EBV病毒陽性，潛伏感染時(shí)間通常不長，大約五年左右100%死亡

18、率,鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）地區(qū)性分部，主要東南亞和華南從鼻咽癌活檢組織中找到EBV鼻咽癌患者血清EBV相關(guān)抗原的抗體效價(jià)高于正常人NPC患者EBV潛伏感染時(shí)間通常很長，在30年左右還不能認(rèn)為EBV是鼻咽癌唯一致病因素，可能是多種綜合因素中的一種,免疫缺陷患者的淋巴增生性疾?。╨ymphoproliferative disease）,免疫缺陷患者易發(fā)生EBV感染誘發(fā)的淋巴增生疾病，并可

19、致死。AIDS患者易發(fā)生EBV相關(guān)疾病，如彌漫性多克隆淋巴瘤 （diffuse polyclonal lymphoma）、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎以及舌多毛性粘膜白斑?。╤airy oral leukoplikia of the tongue），常是多克隆的和不顯示Burkitt’s淋巴瘤樣的染色體異常,免疫性,EBV在人群中廣泛存在，成人抗體的陽性率達(dá)90%以上出現(xiàn)中和抗體，能阻止外源性病毒再感染細(xì)胞和體液免疫不能清除體內(nèi)已經(jīng)潛伏的EB

20、V,微生物學(xué)檢查法,病毒分離取可疑患者的唾液、外周血或淋巴樣組織標(biāo)本，接種于從臍帶血分離的淋巴細(xì)胞，培養(yǎng)觀察6～8周。一般臨床實(shí)驗(yàn)室不采用特異性蛋白及EBV核酸檢測間接免疫熒光檢測細(xì)胞中EBV核抗原（EBNA）核酸雜交和PCR檢測病變組織中EBV DNA，目前臨床實(shí)驗(yàn)室尚未普遍使用 血清學(xué)檢測,血清學(xué)檢測,嗜異性抗體檢測用于傳染性單核細(xì)胞增多癥的輔助診斷。感染者血清中有一種IgM抗體，能非特異性凝集綿羊紅細(xì)胞，若抗體滴度超過

21、1:80則有輔助診斷意義。但要結(jié)合臨床表現(xiàn)和其它實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析特異性抗體檢測臨床診斷常用方法。采用ELISA法或免疫熒光法，檢測VCA-IgG和EA-IgA抗體，抗體滴度≥1:5～1:10或持續(xù)升高，對鼻咽癌有輔助診斷意義,免疫酶染色法及免疫熒光法CVA IgM：急性期感染和新近感染IgG：既往感染或潛伏感染EBNA：指示病毒在活躍復(fù)制異嗜性抗體凝集試驗(yàn)：急性期感染,防治原則,國外試驗(yàn)研制EBV疫苗。病毒的gp3

22、40能刺激機(jī)體產(chǎn)生NT抗體，有可能開發(fā)成為亞單位疫苗，用于傳染性單核細(xì)胞增多癥的預(yù)防。,人類皰疹病毒6型（HHV-6）,1986年美國國立癌癥研究所Salahuddin等人從 6名AIDS及淋巴細(xì)胞增生疾病患者的外周血單核細(xì)胞培養(yǎng)物中觀察到一些類似皰疹病毒的顆粒。最初命名為人類嗜 B 淋巴細(xì)胞病毒(HBLV)。后來發(fā)現(xiàn)本病毒在形態(tài)上與人皰疹病毒相似，抗原性與已知的人皰疹病毒不同，故將其歸類于人皰疹病毒，稱人類皰疹病毒6型（Human H

23、erpes Virus 6，HHV-6）,生物學(xué)性狀,典型HHV結(jié)構(gòu)，基因組160~170KB，包膜較厚CD46是表面受體。侵犯多種細(xì)胞，主要是CD4＋ T細(xì)胞，也感染B淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞有兩個(gè)血清型（A、B型）,致病性,在人群中感染普遍，60%—90%兒童和成人血清中可查到病毒抗體傳染源是健康帶毒者，傳播途徑是唾液飛沫傳播、垂直傳播，成人唾液中帶毒率很高原發(fā)感染后常進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，病毒的基因組

24、整合到外周淋巴細(xì)胞染色體上,HHV-6感染主要發(fā)生嬰兒早期（6個(gè)月至2歲），原發(fā)感染大多無臨床癥狀，少數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱性出疹性疾病—幼兒急疹（exanthem subitum）或稱嬰兒玫瑰疹（roscola infantum）。 表現(xiàn)為高熱（40OC），臨床表現(xiàn)為突發(fā)高熱（40℃）、咽部充血、淋巴腺病（lymphadenopathy），白細(xì)胞數(shù)減少。高熱持續(xù)3天后下降，退熱后頸部軀干部出現(xiàn)淡紅色斑丘疹，并發(fā)癥罕見。B組HHV-6常從急性發(fā)熱

25、期患者的外周血中可分離到,少數(shù)病例會(huì)引起腦炎、重癥肝炎等合并癥。尤其在免疫力低下時(shí)，可發(fā)生持續(xù)急性感染，如在骨髓移植、AIDS患者中可發(fā)生間質(zhì)性肺炎HHV-6與免疫抑制患者，特別是AIDS病患者關(guān)系密切。一般認(rèn)為HHV-6是人免疫缺陷病毒引起AIDS病的協(xié)同因子，它可以與HIV 共同感染CD4+ T 細(xì)胞，加速細(xì)胞死亡，使T細(xì)胞數(shù)減少，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能下降,微生物學(xué)診斷和防治,主要通過病毒分離和核酸檢查進(jìn)行尚無有效疫苗,人類皰疹病毒

26、7型（HHV-7）,1990年由Frenkel等從健康人的外周血單個(gè)核細(xì)胞中分離發(fā)現(xiàn)。形態(tài)結(jié)構(gòu)與其他皰疹病毒相同。DNA 分析表明，HHV-7與 HHV-6 DNA 之間有37.4%～42％的同源性，但二者抗原性不同HHV-7主要感染CD4+ T細(xì)胞。培養(yǎng)用臍血或正常人外周血分離的淋巴細(xì)胞，經(jīng)PHA 刺激和IL-2存在下，病毒則能生長繁殖，9～14天后，細(xì)胞出現(xiàn)腫脹（形如氣球）、細(xì)胞融合等細(xì)胞病變,血清流行病學(xué)調(diào)查表明， HHV-7在

27、人群中廣泛存在，大多數(shù)健康成人抗體呈陽性。兒童期為HHV-7 的感染高峰期，2歲以上者抗體陽性率高達(dá)92.9％主要潛伏在唾液腺和外周血單個(gè)核細(xì)胞中通過唾液進(jìn)行傳播,目前報(bào)道與HHV-7相關(guān)的疾病有幼兒急疹、腦炎、肝炎等，這些都有待進(jìn)一步證實(shí)。實(shí)驗(yàn)室診斷包括病毒分離、血清學(xué)試驗(yàn)以及PCR 法,人類皰疹病毒8型（HHV-8）,又稱為Kaposi肉瘤相關(guān)皰疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvir

28、us，KSHV），1994年從AIDS患者的Kaposi肉瘤組織標(biāo)本中檢測發(fā)現(xiàn)，基因組約141kb。其DNA與EBV和松鼠猴皰疹病毒DNA有部分同源性?；蚪M中包含了幾個(gè)與涉及細(xì)胞增生和宿主應(yīng)答的有關(guān)基因，如細(xì)胞周期蛋白D（Cyclin D）、細(xì)胞因子、趨化因子受體，這些可能與病毒的致病作用有關(guān)。,HHV-8被認(rèn)為與AIDS病人的Kaposi肉瘤相關(guān)。病毒主要存在于Kaposi肉瘤組織及AIDS患者淋巴瘤組織中。研究表明，在所有Kapo

29、si肉瘤損傷患者中應(yīng)用PCR法都能檢測到HHV-8 DNA。文獻(xiàn)報(bào)道，與HHV-8有關(guān)的疾病還有原發(fā)性浸潤淋巴瘤（primerry effusion lymphoma）和Gastleman病等,皰疹B病毒（herpes B virus）,皰疹B病毒（herpes B virus）是1932年發(fā)現(xiàn)與人和某些猴疾病相關(guān)的一種病毒，它可以引起人致死性上行性脊髓炎（assending myelitis）、進(jìn)行性腦炎（progressive e

30、ncephalitis）1987年首次發(fā)現(xiàn)可在人與人之間的傳播,屬?皰疹病毒亞科，現(xiàn)稱彌猴皰疹病毒1（Cercopithecine herpesvirus 1）具有皰疹病毒的典型結(jié)構(gòu)成分體外感染人起源的多種細(xì)胞，為殺細(xì)胞性感染。復(fù)制周期類似于HSV，12～16小時(shí)則可檢測到子代病毒自然宿主為Macaca屬猴，主要是恒河猴（Macaca mulatta）和獼猴（Macaca fassicularis）多數(shù)恒河猴感染是無癥狀的，血

31、清陽性率達(dá)30%～100%,通過粘膜或破損皮膚直接接觸從猴至猴進(jìn)行傳播病毒能持續(xù)潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)和骶神經(jīng)節(jié)，呈間隙性發(fā)作。免疫抑制或處于緊張狀態(tài)如旅行、擁擠可使?jié)摲《炯せ睿╮eactivation）播散性感染包括腦炎、、肺炎、肝炎和彌散性疹?。╠iffuse exanthem）,人通過猴子的咬傷和抓傷，或從事猴組織或原代細(xì)胞培養(yǎng)的工作而受感染，潛伏期2～14天多數(shù)感染者臨床上表現(xiàn)為多灶性出血性脊髓炎（multifocal hem

32、orragic myelitis）或腦脊髓炎（encephalomyelitis）。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、不適、頭痛、腹痛、惡心，逐漸發(fā)展成感覺遲鈍、共濟(jì)失調(diào)（ataxia）、復(fù)視（diplopia）、癲癇（seizure）、弛緩性（flaccid）麻痹等神經(jīng)學(xué)癥狀，數(shù)天內(nèi)則死亡。,應(yīng)用免疫斑點(diǎn)（immunoblot）和競爭ELISA檢測抗體進(jìn)行微生物學(xué)診斷。因皰疹B病毒在抗原性上與HSV-1和HSV-2交叉，血清標(biāo)本必須除去交叉抗體，才能保