胃腸道癌化療進(jìn)展

1、胃腸道癌化療進(jìn)展,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院馮 奉 儀,胃 癌,背 景,我國高發(fā)腫瘤，發(fā)病率和死亡率居首位外科手術(shù)是基本治療。我國尚難開展胃癌普查，早期診斷率低 I期病人僅占胃癌手術(shù)的28~62%。非手術(shù)治療90%以上1年內(nèi)死亡。I、II、III、IV期5年生存率分別為>80%、69~79%、26~52%、0~16%。診斷時75%病人已是晚期進(jìn)展期胃癌，總5年生存率僅為20~30%。胃癌大多為腺癌對化療不敏感，,

2、胃癌化療作用,術(shù)前化療：局部病期晚的進(jìn)展期胃癌提高手術(shù)切除率。術(shù)中化療：局部已浸潤至漿膜外，減少腹腔種植性播散及術(shù)中血行轉(zhuǎn)移。術(shù)后輔助化療：配合手術(shù)綜合治療姑息化療：無法手術(shù)及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期病人。,胃癌單藥療效,藥物 有效率(%) 藥物 有效率(%)5-FU(連續(xù)靜滴) 31 HU

3、 19 (IV) 21~23 BCNU 18UFT 27 MTX 13 FT-207 16~25

4、 VP-16 12 HCFU 20 Me-CCNU 85，-DFUR 14.6~35.7 PTX 22.2MMC

5、 24~30 DTX 23.7ADM 18.3~36 CPT-11 18~43EPI 36 L-OHP

6、 13.7DDP 24~33 Xeloda 18~25,,,,胃癌聯(lián)合化療的療效,方案 病例數(shù) 有效率(%) MMC+5-FU 96

7、 24 5-FU+ADM +MMC 941 29 5-FU+ADM+DDP 232 37 VP-16+ADM+DDP 509 48 5-FU+ADM+MTX 637

8、 32 5-FU+LV+DDP 100 61 5-FU+LV+VP-16+DDP 318 41 5-FU+Me-CCNU 224 19,,,,術(shù)前化療,III期胃癌5年

9、生存率術(shù)前化療(MMC) 41.4%~42.3%術(shù)前未作化療 21.4%~21.6%日本東弘報道,,,,Cumulative results of neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer (11 phase II series).,Total no No with

10、 R0 resectionof pts surgery 282 183 (65%) 127 (45%)R0 res. : 103/172 (60%) in 5 series especially designed to assess downstaging.,,,,Neo-adjuvant treatment for laparoscopy st

11、aged locally advanced gastric cancer(T3-4):EORTC 40954.,RA HD-FU/LV + cisplatin x 3>SurgeryNDO SurgeryM,,,,Neo-adjuvant chemotherapy : FAMTX + surgery vs surgery in operable gastric cancer (POCOM).,Aim :

12、 15% increase in curative resection450 patients neededCT scan and laparoscopy optional,Results of POCOM (1).,FAMTX SurgeryRandomized 29 30Eligible 27 29Response CR/PR2/6 (32%) SD8

13、 (32%) PD9 (36%) NE2,,,,Results of POCOM (2).,FAMTX Surgery n=27 n=29ResectionCurative(R0) 15 (56%) 18 (62%)Palliative/no res. 12 11TNM stage

14、 I 9 5 II 6 10 III 4 5 IV 8 9Med Survival13.1 mnths 12.8 mnths !!Difference in R0 resection - 6%; conf interval

15、- 32% to +19%,,,,Neo-adjuvant chemotherapy (MAGIC trial).,3 x ECF ? surgery ? 3x ECF vs Surgery,,Results of MAGIC Trial( ASCO 2003),503 patients enteredSignificant downstagingSignificant improvement in TTP,

16、 no significant survival benefit ( p=0.06)2-year survival in surgery alone : 40% !,,Neo-adjuvant vs postoperativechemotherapy (SWS-SAKK 43/99).,Docetaxel/FUP ? surgery vs Surgery ? Docetaxel/FUP,,術(shù)中化療,常用藥物：M

17、MC、5-FU、術(shù)中加熱化療：MMC +VP-16 +DDP溶于42~430C生理鹽水腹腔灌注1小時結(jié)果：43例術(shù)后腹膜殘留種植腫瘤者CR8例、PR9例，RR40%；1年和5年生存率分別為43%和11%，其中5例存活5年以上。 Yonemura Y rt al.Surgery,1996,119,術(shù)后化療,胃癌根治術(shù)后化療的作用尚未明確，未能證明能延長生

18、存，局部晚期未能切凈及有遠(yuǎn)處播散傾向的作化療。對分化差腺癌，脈管有瘤栓，腫瘤侵及漿膜或有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可給予術(shù)后化療。沒有基本化療方案，常用含有5-FU+LV、MMC、ADM(DOX)、DDP、VP-16方案，近年來亦有用L-OHP、5-FU的衍生物(Xeloda)、PTX、CPT-11等新藥進(jìn)行臨床研究,,姑息性化療,無法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者無法根治姑息作用有限尚未證明能延長生存減輕癥狀提高QOL,,Randomized t

19、rials of chemotherapy vs best supportive care in advanced gastric cancer.,Authors Regimen No of Median P value Improvement pts survival

20、 QOLPyrhonen FEMTX 17 12 p < 0.001 ? (1992) BSC 19 3 Murad FAMTX 30 1

21、0 p < 0.001 ? (1993) (modified) BSC 10 3 Scheithauer ELF 18 7.5 + p: 0.05

22、 yes (1995) BSC 19 4 Glimelius (E)LF 31 8 p = 0.12 yes (1997) BSC 30

23、 5 (In multivariate analysis < .003) Overall CTX 96 10

24、 BSC 78 3-4,,,胃癌常用的化療方案,MF方案： MMC 10mg/m2 iv d1 5-FU 400mg/m2 iv d2-6 3周為一周期， 3周期為一療程FAM方案： MMC 10mg/m2 iv d1 ADM (EPI35)20mg/m2 iv d1、8 5-FU 300mg/m2 i

25、v d2-6 3周為一周期， 3周期為一療程,胃癌常用的化療方案,EAP方案： VP-16 60mg/m2 iv d1-4 ADM (EPI 35)20mg/m2 iv d1、8 DDP 30mg/m2 iv d4-6 3周為一周期， 3周期為一療程EFP方案： VP-16 60mg/m2 iv d1-4 5-FU 500mg/m2 iv d1

26、-4 DDP 30mg/m2 iv d3-5 3周為一周期， 3周期為一療程,胃癌常用的化療方案卜,FLP方案 CF 100~200mg/m2 iv d1-5 5-FU 300mg/m2 iv d1-5 DDP 30mg/m2 iv d3-5 3周為一周期， 3周期為一療程FAMTX、ECF、FEMTX、ELF等方案,EORTC 40902.,FUP vs E

27、LF vs FAMTXNo differences in response or survivalVanhoeffer U, et al, JCO 2000,,FAMTX vs ECF (n=274).,FAMTX ECFResponse 21% 45% (p .0002)Survival 6 mnths 9 mnths (p .0

28、009)Webb A, Cunningham D, et al, JCO 1997,,,,High-dose 5-FU in advanced gastric cancer.,Dose Nr of Other Response Survival intens. pts drugs (mnths) (g/sqm/w)Wilke (1996) 2.0

29、 83 LV + C 46% 11Loeffler (1995) 2.0 30 LV +Etop 73% 15 2.5 + IFNVanhoeffer 2.6 17 LV

30、 18%(1994) (second-line)Cervantes 3.0 89 25% 7(1999) 3.0 119 Cispl 57% 9Kuo (2000)2.6 26

31、 LV 46% 9+ weekly (first + sec line)paclitaxel,,,,Design of EORTC study in advanced gastric cancer (40953); randomized phase II design,5-FU, 3.0 g/sqm, weekly 24-h

32、infusion 5-FU, 2.6 g/sqm, weekly 24-h infusion + LV, 500 mg/sqm 5-FU, 2.0 g/sqm, weekly 24-h infusion + LV 500 mg/sqm + cisplatin, 50 mg/sqm, q 2 weeksAfter 6 weeks, two weeks rest,

33、 than repeat two times 3 courses = 24 w.,,,Results of EORTC study in advanced gastric cancer (40953).,5-FU alone (n=33) : Confirmed RR 6%; MS 7.1 mnths 5-FU/LV (n=48) : Confirmed RR 16%; MS 8.8 mnt

34、hs 5-FU/LV/Cispl (n=43) : Confirmed RR 39%; MS 9.7 mnths,,New drugs in advanced gastric cancer,TaxanesCPT-11Oxaliplatin5-FU prodrugs,,New-generation regimens in gastric cancer.,HD-FU/LV +Cisplat

35、inOxaliplatinTaxanesCPT-11,,Phase II data with new drugs.,RR of 46-65% have been reported with combinations of either taxanes, CPT-11 or oxaliplatin in combination with cisplatin or infusional 5-FU ± LV,,Phase II

36、I trials with new drugs.,HD-FU/LV + CPT-11 vs FUP (Aventis)FUP + TAXOTERE(DCF) vs FUP(CF) (Aventis)ECF vs TCF (SAKK),,The future: patient/tumor adapted therapies.,Pre-therapeutic response prediction based on mole

37、cular markers?,,有可能與化療聯(lián)合治療胃癌新作用機(jī)制的藥物,金屬蛋白酶抑制劑(Marimastat)法基尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑酪氨酸酶抑制劑(Iressa,Semaxinib)抗血管內(nèi)皮和表皮生長因子抗體Cetuximab,bevacizumab)疫苗治療(G17/DT)，不久將開始大組的III期臨床研究基因治療,,總 結(jié),晚期胃癌化療優(yōu)于對癥支持治療。但療效比較低，尚未有基本的化療方案(FLP,FM,EAP等方案廣

38、泛的應(yīng)用)。局部晚期胃癌術(shù)前化療是可以考慮，但仍缺乏充分的III期臨床資料，外科手術(shù)仍然是基本的治療。,,總 結(jié),早期手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)后化療雖有一些好處，但尚未證實其價值(meta分析)，早期胃癌根治術(shù)后不需作化療。術(shù)前化療或化放療還需要進(jìn)一步研究。,,,大 腸 癌,背 景,我國發(fā)病率，死亡率明顯上升，30年來由常見腫瘤的第6位上升到第4位。有多原發(fā)傾向及一定的遣傳傾向。生物學(xué)行為較其它消化道癌低，術(shù)后5年生存率達(dá)40%~6

39、0%，部分病人即使發(fā)生肝、肺轉(zhuǎn)移仍有可能手術(shù)切除長期存活。對化療不敏感，術(shù)后輔助化療可使5年生存率提高5%。,診斷時分期,I期 15%II 20~30%III 30~40%IV 20~25%,,轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療,MST 20月一線化療 RR40~50%，TTP 6~8M二線化療 RR10~20%，SD40%轉(zhuǎn)移灶根治性切除率10%化療相關(guān)死亡率10%,,轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療,與BST比較延長

40、生存>6月提高QOL早治對病人有利，延緩相關(guān)癥狀發(fā)生可使90%PR者、65%SD者改善癥狀提高局部治療的可能性,,轉(zhuǎn)移性大腸癌化療的選擇,50~60年代：以5-FU為主單藥 RR10~15%，MST10M70~80年代：聯(lián)合化療，療效并未提高90年代：5-FU由推注改為持續(xù)點滴 與CF聯(lián)合(生化調(diào)節(jié))

41、 RR?20~30%, QOL?, PFS ? 90年代后：新藥不斷出現(xiàn) (5-FU衍生物 L-OHP,CPT-11,靶向治療,,5-Fu bolus vs 5-FU CI (meta-analysis),Six trial(n=1219) 5-FU 5-FU P

42、 bolus CIRR(%) 14 22 <0.0002MST(m) 11.3 12.1 <0.043/4度毒性N? (%) 31 4 <0.0001HFS(%)

43、 13 34 <0.0001,,,,5-FU alone vs 5-FY+CF(meta analysis),5-FU alone 5-FU + CF n=578 n=803 RR 11% 23%

44、 P<10-7 MST 沒有差別,,,,CPT-11 single in 1stLine CRC,CPT-11 vs 5-FU Bolus (Mayo) Randomized Phase

45、II RR 16.2% 9.6% TTP 6.4m 3.9m表明CPT-11單藥一線治療大腸癌有效,,,,CPT-11,5-FU,CF聯(lián)合1線治療ACRC,CPT-11/5-FU/CF 5-FU/CF PRR 50%

46、 28% <0.001經(jīng)確認(rèn)RR 39% 21% <0.001TTP 7.0m 4.3m =0.008MST 14.8m 12.6m =0.042,,,,Saltz et al ASCO 2000,5-FU,CPT-11

47、,L-OHP三種有效藥物使用比率越高M(jìn)ST越長,研究 3藥使用比率 MST(m)Saltz et al 5% 14.8Douilard et al 10-15% 17.4De Gramont 25-30%

48、 16.1Goldberg et al 52% 18.6Giachetti et al 60-65% 19.4Grotjey et al 67.5% 19.7Toumigard et al 62%

49、 21.5,,,,大腸癌預(yù)后因素,分期血管/淋巴管侵犯情況局部LN轉(zhuǎn)移數(shù)目腫瘤有否穿破腸壁,,CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位及發(fā)生率,肝 36-60% 腹腔LN 39% 肺 38%

50、 腹膜 28% 卵巢 18% 腎上腺 14% 胸膜 11% 骨

51、 10% 腦 8%,,III期大腸癌的輔助治療,90年代以來，多個臨床研究顯示以5-FU為主的方案是有效的6個月的5-FU/CF作為Dukes C (III期)大腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案被普遍接受生存率可提高5-10%,,III期大腸癌的輔助治療(n=929),手術(shù) LEV 5FU-LEV腫瘤復(fù)發(fā)率

52、 56% 55% 39%5年生存率 47% 49% 60%,,,5FU聯(lián)合左旋味唑是手術(shù)后可以耐受的化療方案，該方案已被證實可以提高III期CRC病人的DFS和OS,III期大腸癌的輔助治療(n=915),NCCTG-NCIC 6m(12m) 17%為II期

53、 5FU-LEV 5FU-CF-LEV PEvent Free 64%(69%) 66% (70%) NSOveral 63% (72%) 75%(66%) 0.03,,,在方案相同情況下1年化療并不比6月獲益,III期大腸癌的輔助治療(n=3759),INT 0089 Arm 5 ys DF

54、S 5 ys OS5FE/LEV 56% 63%5FU+HDCF 60% 66%5FU+LDCF 60% 67%5FU+LDCF+LEV 60% 67 %,,,,6個月的5FU/CF

55、可作為高危切除結(jié)腸癌病人的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,III期大腸癌的輔助治療(n=4947),QUASAR-1 5FU-CF 5FU-CF+LEV P3年復(fù)發(fā)危險 34.9% 37.0% 0.163年生存 71.5% 69.4% 0.06,,,5FU/CF-LEV輔助化療的生存率

56、低于5FU/CF，高劑量CF與低劑量CF沒有區(qū)別，5-FU/CF每周或每月方案沒有區(qū)別,II&III期大腸癌的輔助化療(n=3351),7個III期臨床試驗分析 5FU-CF or 5FU+LEV Surgery P (5個試驗) (2個試驗) alone復(fù)發(fā)危險 ？% ？% <0.

57、0015年生存率 71% 64% ？,,,輔助化療對總生存和到腫瘤復(fù)發(fā)時間具有明顯積極作用，老年人(>70歲)毒副反應(yīng)發(fā)生率并沒有提高，只有1個研究顯示N減少。,大腸癌肝轉(zhuǎn)移灶切除后的生存預(yù)后因素,5年生存率(%)Dukes B vs Dukes C 33 vs 20DF30

58、 ng/ml 30 vs 25 vs 18Margin < 1cm vs ? 1cm 15 vs 30無肝外病變 vs 有 28 vs 15,,,,沒有意義的預(yù)后因素：年齡,性別,原發(fā)灶部位,(結(jié)/直)單或雙側(cè)肝M,切除類型。,不能

59、切除的肝轉(zhuǎn)移,不論使用何種化療方案，療效好的應(yīng)重新考慮手術(shù)再次切除的病人其生存益處與初次切除的病人相似,靶向生物治療,Anti-EGFR(C225/cetuximab) CPT-11+C225 ASCO 2003Anti-VEGF(bevacizumab) IFL+anti-VEGF ASCO 2003,,Xeloda對

60、照5FU/CF(Mayo-clinic),Xeloda 5FU/CF P (n=603) (n=604) RR 22.4% 13.2% <o.oo1 MST 12.9m 12.9m

61、 (12.0-14.0) (11.8-14),,,,UFT/CF vs 5FU/CF (Mayo-Clinic),UFT/CF 5FU/CF P (n=409) (n=407) RR 12% 15% 0.232

62、TTP 3.5m 3.8m 0.011 (3.0-4.4) (3.6-5.0) ST 12.4m 13.4m 0.391,,,,,,,,,新藥聯(lián)合發(fā)展方向,5FU/CF,CPT-11,L-OHP,,替代？聯(lián)合？,CPT-11聯(lián)合L-OHP,

63、CPT-11 + FU/CF CPT-11 + L-OHP (N=93) (N=91)RR 48% 51%CR+PR+SD 91% 88%ST 15.4m

64、 16.7mIII/IV度腹瀉 6.9% 16.9%,,,,Bevacizumab (Avastin),腫瘤血管生或?qū)δ[瘤的發(fā)生,發(fā)展,轉(zhuǎn)移均有重要作用血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 腫瘤血管生成的關(guān)鍵 多種腫瘤高表達(dá),預(yù)后不良的指標(biāo)Bevacizumab (Avastin,RhuMAb VEGF) VEGF單克隆抗體

65、 93%人源化,3%鼠源化,,Cetuximab (IMC-225),C-225 嵌合繼性EGFR單克隆抗體 (IGg) 直接與EGFR的胞外部分結(jié)合 II期臨床顯示對CRC等多種腫瘤有效,,CRC的生物化療,CPT-11聯(lián)合5FY/CF,BevacizumabCPT-11聯(lián)合Cetuximab,,,,,,,5FU/CF,CPT-11,5-FU前體藥,Cetuximab,Bevacizumab,L-OHP,