gist診治現(xiàn)狀 ppt課件

1、GIST的綜合治療,,,G I S T Gastrointestinal stromal tumors 胃腸道間質(zhì)瘤,胃腸間質(zhì)瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)：是一組來自胃腸間質(zhì)組織的惡性腫瘤, 與消化道上皮性腫瘤相比, 間質(zhì)腫瘤占比例很少, 但在消化道間葉性腫瘤中, GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。這類腫瘤由突變的KIT和PDGFRA基因所驅(qū)動(dòng)，鏡下為梭形細(xì)胞或類上皮細(xì)胞，并

2、且大部分（90-95％）表達(dá)KIT受體酪氨酸激酶（CD117） 全球發(fā)病率大概為14.5例/100萬人，患病率129例/100萬人,胃腸間質(zhì)瘤,臨床特點(diǎn),發(fā)病年齡: 平均約40-80歲癥狀:非特異性腹痛 (20－50%)消化道出血 (20－50%)消化道梗阻 (10%)許多間質(zhì)瘤是沒有癥狀的 (20%)小腸GIST的惡性度超過胃GIST,原發(fā)部位,食道 < 5%胃: 65 %小腸:

3、 25%大腸: 5-15%網(wǎng)膜,腸系膜:< 5%,轉(zhuǎn)移部位,肝: 54 - 65 %腹膜: 20 - 21 %肺、骨: 2-6 %淋巴結(jié): 罕見,原發(fā)GIST,中度高度風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)GIST的大體病理學(xué)特征,腫 瘤,胃粘膜,Image reprinted with permission of C. Corles

4、s, MD, PhD.,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST,位于腹膜的轉(zhuǎn)移性GIST（術(shù)中）,Image reproduced with permission of C. Corless. MD. PhD.,發(fā)生于胃的GIST,,發(fā)生于小腸的GIST,GIST的發(fā)病機(jī)制,原癌基因C-kit功能突變及PDGFRA（血小板源性生長因子受體）的突變，使酪氨酸激酶活化，持續(xù)激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促使細(xì)胞增殖分化失控，最終形成腫瘤。,C-kit原癌基因和血小

5、板源性生長因子受體(PDGFRA)基因突變是GIST發(fā)生的關(guān)鍵因素，并且是對(duì)伊馬替尼臨床治療反應(yīng)的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo),GIST的臨床表現(xiàn),通常無癥狀，偶然發(fā)現(xiàn)體征/癥狀與腫瘤的位置和大小相關(guān)可觸及的腹部腫塊(38%),胃腸道出血(30%),不明胃腸道疼痛或不適(40%)貧血食欲減退，體重減輕，惡心，乏力和其他胃腸道主訴急性腹膜內(nèi)出血或穿孔,1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213

6、-1220.2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:818-824.,GIST的診斷,1、輔助檢查：消化道內(nèi)鏡、CT、MRI、PET-CT等2、確診：GIST的確診依靠病理表現(xiàn)和免疫組織化學(xué)。,組織學(xué)上構(gòu)成GIST細(xì)胞主要有兩種形態(tài)，梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞。 GIST最具特征性的免疫標(biāo)志物為CD117，是原癌基因C-kit的表達(dá)產(chǎn)物,其陽性率可達(dá)98%~100%，其

7、次還有CD34等。,GIST的診斷標(biāo)準(zhǔn),腫瘤位于胃腸道或胃腸道外腹腔內(nèi)(網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后)。病理形態(tài)有梭形或上皮樣細(xì)胞特征。CD117(＋). 以上三項(xiàng)均符合者可確診。,GIST的惡性程度評(píng)價(jià),GIST潛在惡性，目前暫未確定有完全良性的GIST約30%左右的GIST是明確惡性復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST明顯浸潤性生長的GIST原發(fā)局限性GIST術(shù)后，常以惡性危險(xiǎn)度去評(píng)價(jià)腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),2008年改良的NIH危險(xiǎn)度評(píng)

8、估,GIST的治療策略,GIST的治療情況,GIST是近十年診治進(jìn)展最快的實(shí)體瘤之一治療上經(jīng)歷了,單純手術(shù)治療,靶向藥物治療,綜合治療,個(gè)體化治療,,,,GIST的治療策略,,,,,,手術(shù),,放化療？,放化療,分子靶向藥物？,,腫瘤的綜合治療,,,外科切除被認(rèn)為是治療GIST的最主要手段, 適用于原發(fā)、較局限者。,GIST的外科治療,因?yàn)槟[瘤起源于間質(zhì), 所以轉(zhuǎn)移方式與肉瘤相似, 以局部浸潤和血行轉(zhuǎn)移為主, 血行轉(zhuǎn)移多見于肝和肺, 而

9、淋巴轉(zhuǎn)移不常見,除非確實(shí)有證據(jù)表明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,否則沒有必要進(jìn)行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。,首次完整切除腫瘤是提高療效的關(guān)鍵, 完整與否直接與預(yù)后相關(guān)。 “完整”的概念, 一般認(rèn)為至少應(yīng)距腫瘤邊緣2cm以上, 單純剜出或局部切除是不夠的, 如有周圍組織及臟器受累應(yīng)一并切除, 5 年生存率可達(dá)65.2%。,GIST的外科治療,GIST的治療策略,,,,,,手術(shù)？,,放、化療,,分子靶向藥物？,,GIST治療,,,放射治療不敏感，RR＜5%.

10、傳統(tǒng)全身化療：無效或RR＜10%，未延長OS.,惡性GIST傳統(tǒng)治療方法結(jié)局,,手術(shù)切除是關(guān)鍵，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高(55%-90%)。放射治療不敏感，RR＜5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR＜10%，未延長OS.支持治療不能控制病情進(jìn)展。,GIST的治療策略,,,,,,手術(shù)？,,放化療？,,分子靶向治療,,GIST治療,,,伊馬替尼——格列衛(wèi)第一個(gè)治療GIST的有效藥物,分子靶向，人類突破,伊馬替尼(Imatinib),,結(jié)構(gòu)：是一

11、種2-苯胺嘧啶衍生物，屬小分子化合物。機(jī)理：選擇性酪氨酸激酶抑制劑。 抑制BCR-ABL治療CML。 抑制KIT治療GIST,使KIT激酶失活，抑制細(xì)胞生 長，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或/和細(xì)胞死亡。

12、 抑制PDGFRA(血小板生長因子受體)，GIST有 PDGFRA突變者有效。生物利用度：與治療CML同，胃腸道已切除者仍可達(dá)治 療血藥濃度。,伊馬替尼,激酶區(qū),Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene.

13、 2002;21:3314.,伊馬替尼抑制KIT信號(hào)通路,KIT激酶的ATP結(jié)合 口袋被伊馬替尼占據(jù)底物磷酸化被阻斷和 信號(hào)通路被抑制伴隨著信號(hào)抑制，增殖 和存活被阻斷,1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693.2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.,伊馬替尼術(shù)前治療,適應(yīng)證：不能手術(shù)切除的局

14、限性GIST可能難以獲得陰性切緣可能需要多臟器聯(lián)合切除術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高估計(jì)術(shù)后會(huì)嚴(yán)重影響相關(guān)臟器功能（如人造肛門等）,IM術(shù)前治療的手術(shù)時(shí)機(jī),伊馬替尼最大反應(yīng)時(shí)進(jìn)行手術(shù)，通常這一時(shí)間是6個(gè)月左右 治療期間密切的影像學(xué)監(jiān)測(cè)十分重要，在治療最大效應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)切除腫瘤 術(shù)前停用伊馬

15、替尼，使腸道水腫減輕，造血功能恢復(fù) 術(shù)后只要患者能耐受口服藥，應(yīng)盡早恢復(fù)伊馬替尼治療,GIST患者原發(fā)腫瘤切除（尤其是高危GIST患者）后復(fù)發(fā)率高1,2伊馬替尼在晚期GIST中證實(shí)其高效、低毒、服用方便2伊馬替尼輔助治療研究1原發(fā)GIST切除≥3cm：ACOSOG Z9001 III期研究3高?；颊撸篈COSOG Z9000 II期研究 SSGXVIII/AIO III期研究（IM輔助治療1年 vs 3年）EORTC 62

16、024 III期研究（IM輔助治療0年 vs 2年）正在進(jìn)行的研究：PERSIST-5 II期研究（單組，IM輔助治療5年）,,ACOSOG，美國外科醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)研究組；EORTC，歐洲癌癥研究與治療組織；IM，伊馬替尼；SSG，斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組。1. Eisenberg BL et al. Ann Surg Oncol. 2004;11:465–475.2. Eisenberg BL et al. Expert Opin

17、 Pharmacother. 2003;4:869–874. 3. DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097–1104.,伊馬替尼輔助治療理論依據(jù),伊馬替尼用法,伊馬替尼治療反應(yīng)中位時(shí)間為12~ 15周, 400 mg /d。若無毒副反應(yīng), 增加至600 mg /d, 不應(yīng)在早期未觀察到效果即放棄用藥; 不應(yīng)在治療獲益的情況下中斷治療;進(jìn)展期患者應(yīng)連續(xù)服用, 無時(shí)限限制。可能的毒副反應(yīng)為: 水

18、腫、白細(xì)胞減少、乏力、腹痛、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、皮疹、肝腎功能損害、出血等。伊馬替尼治療GIST的成功已經(jīng)成為分子靶向藥物治療腫瘤的典范。,面臨的問題,盡管GIST患者對(duì)伊馬替尼有較高的反應(yīng)率及良好耐受性， 但仍有20%的患者對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥。而繼發(fā)耐藥出現(xiàn)于用藥1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶發(fā)生了再次突變、基因擴(kuò)增或靶點(diǎn)酪氨酸激酶表達(dá)缺失等原因?；颊邔?duì)伊馬替尼耐藥比例也不斷提高, 成為臨床治療G IST 一個(gè)棘

19、手的問題。,舒尼替尼,舒尼替尼（ Sunitinib ）的問世一定程度解決了這一難題。舒尼替尼是一種新型多受體酪氨酸激酶抑制劑, 可以通過抑制KIT、血小板衍生生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體、集落刺激因子1受體等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤和抗血管生成的效應(yīng)。,舒尼替尼的臨床研究,在隨機(jī)對(duì)照雙盲研究NCT00075218中評(píng)價(jià)了舒尼替尼治療和伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST 患者療效, 結(jié)果顯示, 接受舒尼替尼治療的G IST患者

20、的腫瘤緩解、腫瘤控制率和中位疾病進(jìn)展時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組, 顯示舒尼替尼可作為對(duì)伊馬替尼耐藥的GIST 患者的二線治療用藥。,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST患者的治療原則,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST患者的治療原則,原發(fā)疾病,復(fù)發(fā)疾病,未轉(zhuǎn)移,手術(shù),？手術(shù)后伊馬替尼（輔助）,轉(zhuǎn)移性或不可切除的,伊馬替尼,緩解或疾病穩(wěn)定,進(jìn)展,手術(shù)？？,Sunitinib或手術(shù)或其他療法,臨床試驗(yàn)：伊馬替尼+Nilotinib伊馬替尼+RAD001伊馬替尼+PKC

21、412,臨床試驗(yàn)： Nilotinib,,,,,,,,,,,,,Adapted from van der Zwan SM et al. Cancer. 2005;104:1781-1788National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology.Soft tissue sarcoma. V.2.2007.,總體有67%的GIS

22、T患者會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移20-30％在初次診斷時(shí)即已轉(zhuǎn)移，5年生存率大約50%,Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromaltumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospectivedatabase. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 –

23、59,,所有GIST都表現(xiàn)為惡性行為，只有<1cm的GIST，根據(jù)臨床病理特征，可以定為良性。,Miettinen M, El-Rifai WE, Leslie HS, et al. Evaluation of malignancyand prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum Pathol.2002;33:478–483.,小腸GIST的惡性度超

24、過胃GIST,GIST大多數(shù)都在3-5年內(nèi)復(fù)發(fā)，所以這段時(shí)間對(duì)患者要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)（定期CT檢查），尤其是中高危患者GIST中位復(fù)發(fā)時(shí)間為19-25個(gè)月（1年半到2年）,復(fù)發(fā)患者涉及肝臟的大約65%（必須輔助治療）當(dāng)患者轉(zhuǎn)移到肝臟，傾向于多灶，分散，不易切除。肝臟即使能夠部分切除，全部會(huì)復(fù)發(fā)，如果不用格列衛(wèi)，5年生存率大約只有30%,DeMatteo RP, Shah A, Fong Y, et al. Results of hepat

25、ic resection for sarcoma metastatic to liver. Ann Surg. 2001;234:540 –547; discussion 547–548.Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases

26、from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 –59.,GIST術(shù)后復(fù)發(fā),GIST術(shù)后復(fù)發(fā)很常見1-5大多數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者都會(huì)復(fù)發(fā)中位復(fù)發(fā)時(shí)間為2年延長隨訪后只有10%的患者仍保持無疾病狀態(tài)4,5無病生存率在第一年時(shí)為80%，第二年為67%，第5年為45% 2,4,5復(fù)發(fā)疾病應(yīng)按照轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)行治療6,DFS,disease-free survival 無病生存

27、1. DeMatteo RP et al. Hum Pathol. 2002;33:466-477.2. Pierie JP et al. Arch Surg. 2001;136:383-389.,3. Rossi CR et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176.4. DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58. 5. Ng EH et al. Can

28、cer. 1992;69:1334-1341.,84%的患者臨床獲益,中位生存時(shí)間57個(gè)月SD患者與OR患者的生存相似,Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632,伊馬替尼治療晚期GIST,伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的一線治療,伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST,治療期間，應(yīng)評(píng)估患者的依從性 患者依從性問題被首次納入NCCN中(2010V2)影響患者依從性的因素有

29、 (患者情緒)抑郁,疾病無癥狀, 藥物副作用, 隨訪次數(shù)少, 治療的復(fù)雜和藥物價(jià)格問題等注意有無其他合并用藥，與IM或SU相互作用,二線治療：舒尼替尼(索坦,SU),,用于IM耐藥或不耐受的GIST患者總體有效率：－65％,Demetri et al. Lancet, 2006;368:1329-38,手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用,手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用,NCCN2010 V2首次總結(jié)了GIST的手術(shù)原則，包括原發(fā)局限的

30、GIST和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST的切除問題,,,僅建議系統(tǒng)治療下局限性進(jìn)展的病例以及局限進(jìn)展期患者經(jīng)過術(shù)前IM治療降期后的病例適用手術(shù),手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用,晚期GIST靶向治療聯(lián)合手術(shù)切除是否優(yōu)于單純靶向治療，目前仍未有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持然而，在基于以下推測(cè)，手術(shù)在晚期GIST的作用應(yīng)該得到重視靶向治療有效或穩(wěn)定后，適時(shí)手術(shù)切除病灶達(dá)到減瘤，可能對(duì)患者有益 靶向治療下大部分病灶被控制良好，僅孤立病灶的進(jìn)展，手術(shù)可能延緩伊馬替

31、尼的耐藥時(shí)間，延長PFS 在某些緊急狀況下應(yīng)及時(shí)手術(shù)：如出血，穿孔，梗阻,靶向藥物聯(lián)合手術(shù)治療晚期GIST,Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.,疾病控制,疾病控制,局限性進(jìn)展,局限性進(jìn)展,全面性進(jìn)展,全面性進(jìn)展,PFS,OS,N=69,進(jìn)展期GIST靶向治療后接受手術(shù)治療，顯示術(shù)前藥物治療反應(yīng)是術(shù)后PFS和OS的唯一影響因素,手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用,盡管NCCN2010 V

32、2中對(duì)轉(zhuǎn)移性GIST手術(shù)建議的適用范圍相當(dāng)保守，但專家委員會(huì)報(bào)告中（Task force）還有一句，屬于預(yù)防并發(fā)癥的手術(shù)：Surgery should also be considered for patients with impending emergencies, such as those with signifcant cystic degeneration at potential risk for perforatio