臨床微生物與合理應(yīng)用抗生素

1、超級細(xì)菌魅影,一類細(xì)菌的統(tǒng)稱，對大部分甚至所有的抗生素均有強(qiáng)勁的耐藥性： MRSA（最著名的超級細(xì)菌，世界三大難治感染性疾病之一） ESBL PDR-PAE PDR-ABA VRE NDM-1,,抗生素的濫用塑造了超級細(xì)菌1941年青霉素的發(fā)現(xiàn)和提純是人類歷史上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一 抗生素使用較為集中的醫(yī)院是培養(yǎng)超級細(xì)菌的溫床。,,1975年182所醫(yī)院MRSA占金黃色葡萄球菌感染總數(shù)的2

2、.4%，1991年上升至24.8%。 ------Centers for Disease Control and Prevention,抗生素的中國式濫用,一個(gè)鮮明的對比： 醫(yī)院抗菌藥物年使用率 -----2006-2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)

3、測 ★世界上沒有哪個(gè)國家如此大規(guī)模地使用抗生素★,,74%中國,22%~25%美英等發(fā)達(dá)國家,VS,,中國的住院患者中抗生素的使用率高達(dá)70%，其中外科患者幾乎人人都用抗生素，比例高達(dá)97%。,,“The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man

4、 may easily under-dose himself and by exposing his microbes to nonlethal quantities of the drug make them resisitant. ” -------In 1929 Fleming said,“抗菌治療的附加損害”,“附加損害”一詞指的是抗菌治療引起的生態(tài)學(xué)不良反應(yīng):選擇出耐

5、藥菌株，出現(xiàn)不期望的發(fā)展:如耐藥菌的定殖或感染。,對抗生素耐藥菌的選擇作用,使用頭孢菌素和喹諾酮導(dǎo)致的“附加損害”藥物種類，選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬古霉素的腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜ß-內(nèi)酰胺酶的克雷白菌耐ß-內(nèi)酰胺類的不動(dòng)桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單孢菌,,,,耐藥是選擇出來的,Sanders CC, Sanders

6、WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,,共選擇的一般機(jī)制,,,對X敏感 (MIC <8 mcg/ml),對X耐藥(MIC 64 mcg/ml),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,X 20 mcg/ML,,,,,,,,,,,,,對Y耐藥 (MIC 64 mcg/ml),,敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時(shí)對X和Y抗生素耐藥）,

7、給予X抗菌素后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來,耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時(shí)對X和Y耐藥，即使沒有使用Y抗菌素,細(xì)菌耐藥的三個(gè)主要趨勢,1940-1960 penicillin 時(shí)代：解決了鏈球菌和葡萄球菌感染，但逐漸出現(xiàn)了葡萄球菌耐藥1970--------頭孢菌素時(shí)代：革蘭陰性菌，包括PAE、ABA1990--------萬古霉素時(shí)代：革蘭陽性菌耐藥問題再次出現(xiàn)，MRSA、腸球菌感染增加，靜脈導(dǎo)管的使用也使CO

8、NS感染增加,面臨三大耐藥問題,G-β中的β內(nèi)酰胺酶問題：ESBL、AmpC酶所致耐藥問題MRSA繼續(xù)增加，出現(xiàn)VRE非發(fā)酵菌耐藥問題,抗菌藥物濫用的最主要領(lǐng)域,內(nèi)科 無指征預(yù)防使用：病毒性感染；無細(xì)菌感染征象的預(yù)防用藥；放化療病人的常規(guī)用藥；免疫功能受損患者的常規(guī)預(yù)防。外科： 手術(shù)前常規(guī)預(yù)防用藥；手術(shù)后使用率幾達(dá)100%，且長期預(yù)防性給藥；圍手術(shù)期使用廣譜抗菌藥物。,微生物監(jiān)測與合理用藥關(guān)系,

9、檢出致病菌，做到用藥有的放矢。積累本地區(qū)耐藥資料，觀察耐藥趨勢，定期向臨床發(fā)布-----真正提供經(jīng)驗(yàn)用藥依據(jù)。,耐藥發(fā)生率和氟喹諾酮類使用量的關(guān)系,Years,,MRSA的發(fā)生率與第三代頭孢菌素使用量的關(guān)系,CLSI,美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)制定成員由來自專業(yè)領(lǐng)域、政府以及工業(yè)界的代表組成，其中包括微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、政府機(jī)構(gòu)、醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)和教育者、制藥廠和微生物診斷制造商等，每年通過發(fā)展新的或修訂已有的方法、解釋標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制

10、參數(shù)，不斷地改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)并優(yōu)化對出現(xiàn)的各種耐藥機(jī)制的檢測。,選用藥物及敏感性判斷依據(jù),CLSI標(biāo)準(zhǔn)的制定,考慮了臨床療效、耐藥的流行情況、減少耐藥性導(dǎo)致的出現(xiàn)、價(jià)格、FDA規(guī)定、目前關(guān)于首選與次選藥的公認(rèn)推薦意見、以及其他需要考慮到問題。 相類似的藥物由于它們的解釋結(jié)果和臨床效力都很相似，因此不必重復(fù)試驗(yàn)，特別是在臨床常規(guī)大量使用的頭孢類抗生素，按照其一代、二代、三代、四代的分組，每一組藥物有幾乎一樣的抗菌譜、解釋標(biāo)準(zhǔn)

11、，對于這些藥物，交叉耐藥和敏感是必然的，因此只需選擇一種藥物用于藥敏試驗(yàn)。,結(jié)果報(bào)告,敏感 是指分離菌株能被使用推薦劑量在感染部位通?？蛇_(dá)到的抗菌藥物濃度所抑制,結(jié)果報(bào)告,中介 包括這些菌株，其抗菌藥物 MIC 接近于血液和組織中通?？蛇_(dá)到的水平，而抗微生物藥治療的反應(yīng)率可能低于敏感株?！爸薪椤狈诸愐馕吨幬镌谏頋饧牟课痪哂信R床效力(如尿液中的喹諾酮類和β-內(nèi)酰胺類)或者可用高于正常劑量的藥物進(jìn)行治療(如β-內(nèi)酰

12、胺類),結(jié)果報(bào)告,耐藥 是指分離菌株不被常規(guī)劑量用藥通?？蛇_(dá)到的藥物濃度所抑制，和/或證明抑菌環(huán)直徑落在可存在某些特定的微生物耐藥機(jī)制范圍(如β-內(nèi)酰胺酶)，并且治療研究顯示藥物對分離菌株的臨床療效不可靠,下列抗生素/微生物組合在體外可出現(xiàn)活性，但在臨床上無效，不應(yīng)報(bào)告敏感,天然或固有耐藥的菌屬或菌種,有些菌屬和菌種對某些抗菌藥物天然耐藥或固有耐藥。因此，若藥敏試驗(yàn)的結(jié)果為敏感應(yīng)予以懷疑，有必要重復(fù)藥敏試驗(yàn)和重新鑒定菌種，同時(shí)

13、，細(xì)菌天然耐藥也可作為菌種鑒定的輔助手段之一。,易產(chǎn)生選擇性耐藥的抗生素和致病菌組合,某些抗生素容易誘導(dǎo)某些菌種產(chǎn)生耐藥性，因此，應(yīng)避免選擇這些抗生素進(jìn)行特定感染的治療，或盡可能避免長期使用這類抗生素。下表列舉了主要易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性的抗生素和致病菌組合。,耐藥性動(dòng)態(tài)觀察,隨著用Ⅲ代頭孢菌素治療時(shí)間的延長，腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬和沙雷菌屬可發(fā)展為耐藥。 最初分離的敏感菌株在開始治療3~4天內(nèi)可變?yōu)槟退?，因此對重?fù)分離菌株應(yīng)重新進(jìn)行藥敏試驗(yàn)

14、。在長期用抗生素治療過程中銅綠假單胞菌可能發(fā)生耐藥，因此，初次分離的敏感菌株在治療3－4天后可能發(fā)生耐藥。測試重復(fù)分離菌株可能是必要的。,已經(jīng)培養(yǎng)陽性的患者為何還要定期做重復(fù)的培養(yǎng),耐藥性動(dòng)態(tài)觀察,由銅綠假單胞菌引起的嚴(yán)重感染，青霉素類藥物若敏感則需提高治療劑量。對這種感染，用單一抗菌藥物常致臨床治療失敗，應(yīng)考慮增加體外對銅綠假單胞菌有抗菌活性的第2種藥物（如氟喹諾酮類、氨基糖苷類）長期應(yīng)用喹諾酮類治療過程中，葡萄球菌屬可發(fā)展其耐藥

15、性。因此，最初敏感的分離株在開始治療3-4天后可以變?yōu)槟退?，?yīng)對重復(fù)分離株測試藥敏試驗(yàn)。,已經(jīng)培養(yǎng)陽性的患者為何還要定期做重復(fù)的培養(yǎng),特殊耐藥表型,MRSESBL克林霉素誘導(dǎo)耐藥高水平氨基糖甙類耐藥性腸球菌耐萬古霉素腸球菌,MRS,對于苯唑西林敏感的SAU和CNS，頭孢菌素、 β-內(nèi)酰胺／ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物和碳青霉烯類藥物的藥敏結(jié)果，按常規(guī)藥敏結(jié)果解釋標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報(bào)告。對于MRSA及MRS，其他β-內(nèi)酰胺類抗生素，如青霉素

16、類、 β-內(nèi)酰胺／ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物、頭孢菌素、和碳青酶烯類，可能會(huì)出現(xiàn)體外有抗菌活性，但臨床治療無效。對于這些藥物應(yīng)該報(bào)告耐藥或不發(fā)報(bào)告。,提示,青霉素敏感的葡萄球菌對被FDA批準(zhǔn)用于葡萄球菌感染治療的其他青霉素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物、頭孢類和碳青霉烯類也敏感。青霉素耐藥，苯唑西林敏感的菌株對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的青霉素耐藥，但對其他β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的青霉素、 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合藥、相關(guān)的頭孢類和碳青霉烯類敏感。耐

17、苯唑西林的葡萄球菌對目前所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，因此，對很多其它的β-內(nèi)酰胺抗生素敏感或耐藥結(jié)果可以通過只檢測青霉素和苯唑西林而得到。常規(guī)檢測其他的青霉素，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合藥，頭孢類和碳青霉烯類是不必要的。,高水平氨基糖甙類耐藥性腸球菌耐萬古霉素腸球菌,高含量慶大霉素（每紙片120ug）或鏈霉素（每紙片300ug）的紙片可以用于篩選，耐藥表明當(dāng)青霉素（或糖肽類）聯(lián)合氨基糖甙類抗生素治療時(shí)，不會(huì)對該腸球菌菌株產(chǎn)生協(xié)同效果

18、腸球菌對慶大霉素高水平耐藥時(shí)，也對阿米卡星、卡那霉素、奈替米星和妥布霉素耐藥如果高耐青霉素類、高耐氨基糖甙類、高耐萬古霉素腸球菌造成重癥感染，如心內(nèi)膜炎、腦膜炎、嚴(yán)重肺炎、敗血癥等，治療非常困難,腸球菌,應(yīng)用高水平的氨基糖甙類（慶大霉素和鏈霉素）篩選試驗(yàn)，能夠預(yù)測氨芐西林、青霉素或萬古霉素與一種氨基糖甙類抗生素之間的協(xié)同效應(yīng)。其它的氨基糖苷類不需進(jìn)行測試，因?yàn)樗鼈儗δc球菌的活性并不優(yōu)于慶大霉素和鏈霉素。嚴(yán)重的腸球菌感染，如心內(nèi)膜炎

19、，需要氨芐西林、青霉素或萬古霉素（敏感株）加一種氨基糖苷類藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，除非證明其對慶大霉素和鏈霉素高水平耐藥，上述藥物聯(lián)合對腸球菌可起到協(xié)同殺菌效果。,肺炎鏈球菌,肺炎鏈球菌對苯唑西林的抑菌環(huán)≥20mm的菌株對青霉素敏感(MIC≤0.06μg/ml)，并經(jīng)臨床證實(shí)可以 認(rèn)為對氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、 氨芐西林/舒巴坦、頭孢克洛、頭孢地尼、頭孢吡肟、 頭孢他美、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢丙烯、頭孢 布烯、頭孢曲松、頭孢

20、呋辛、頭孢泊肟、頭孢唑肟、厄他培南、亞胺培南、氯碳頭孢和美洛培南敏感，所以不需要再測定這些藥。,合理用藥的建議,重視病原學(xué)1、經(jīng)驗(yàn)用藥不可避免2、經(jīng)驗(yàn)用藥的基礎(chǔ)是循證醫(yī)學(xué)3、經(jīng)驗(yàn)用藥之前留取標(biāo)本（血、尿、痰）4、有了病原學(xué)結(jié)果改目標(biāo)性用藥,經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選藥依據(jù),院內(nèi)或院外感染最可能的病原菌本地區(qū)及所在醫(yī)院細(xì)菌的耐藥動(dòng)態(tài)所選抗菌藥物是否對可能的致病菌有效PK/PD基本知識（半衰期、到達(dá)病灶濃度…..）是否存在免疫低下有

21、無肝腎功能減退,糾正不正確的用藥習(xí)慣,1、可用口服不用靜脈2、可以單用不用聯(lián)合3、避免同一類藥物多種聯(lián)合4、避免同一類藥物之間換藥5、避免無指征地使用高檔抗生素6、按照PK/PD的原理正確給藥,如何做到合理用藥,1、正確選藥：重視病原學(xué)（病原學(xué)送檢率） 標(biāo)本采集2、正確給藥：重視PK/PD 劑量、時(shí)間、間隔3、控制原發(fā)疾病和感染來源 增強(qiáng)機(jī)體抵抗力4、注意藥物的選擇耐藥 三代