抗生素合理應(yīng)用講義更新

1、抗菌藥物臨床應(yīng)用總論,楊 超,抗菌藥物的臨床應(yīng)用總論,一、常用基本概念二、抗菌藥物的作用機(jī)制三、細(xì)菌的耐藥性四、抗菌藥物的分類五、抗菌藥物的不良反應(yīng)六、抗菌藥物的合理應(yīng)用,,一、常用基本概念,1、抗微生物藥物（anti-microbial gents),是用于治療病原微生物感染性疾病的藥物，能抑制或殺滅病原微生物，包括抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥。,2、抗生素（antibiotics),在高稀釋度下對(duì)一些特異微生物有殺滅或

2、抑制作用的微生物產(chǎn)物。現(xiàn)已不用。,3、抗菌藥物（antibacterial agents),是指對(duì)細(xì)菌具有殺滅或抑制作用的各種抗生素和人工合成藥物。,4、抗菌譜（antibacterial spectrum),抗菌藥物的抗菌范圍。,5、抑菌藥（bacteriostatic drugs),抑制細(xì)菌生長繁殖的藥物。,6、殺菌藥（bactericidal drugs),不僅能抑制細(xì)菌生長繁殖，而且能殺滅細(xì)菌的藥物。,7、最小抑菌濃度MI

3、C （minimum inhibitory concentration),在特定環(huán)境下孵育24小時(shí)，可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長的最低藥物濃度。用于定量測(cè)定體外抗菌活性。,8、抗菌藥物后效應(yīng)PAE（post antibiotic effect),撤藥后仍然持續(xù)存在的抗微生物效應(yīng)。,9、時(shí)間依賴性和劑量依賴性殺菌效應(yīng)（anti-infective agents),時(shí)間依賴性殺菌效應(yīng)：藥物的殺菌作用與濃度關(guān)系不大，只要感染部位的藥物濃

4、度高于MIC即可發(fā)揮殺菌作用。----間隔給藥 代表藥物: β -內(nèi)酰胺類劑量依賴性殺菌效應(yīng)：殺菌效應(yīng)的增強(qiáng)與藥物濃度升高有關(guān)。 ----單次給藥 代表藥物:大環(huán)內(nèi)脂類、喹喏酮類、氨基糖甙類,10、 β -內(nèi)酰胺酶,有細(xì)菌產(chǎn)生，并能破壞許多β -內(nèi)酰胺類抗生素的酶。,二、抗菌藥物的作用機(jī)制,抗菌藥物作用機(jī)制  作用部位

5、 抗菌藥物抑制細(xì)胞壁合成 β內(nèi)酰胺類：如青霉素、頭孢菌素類，碳青霉 碳青霉烯類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、 β內(nèi)酰胺酶 抑制劑、萬古霉素、桿菌肽、磷霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能 多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、

6、 咪唑類：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類、 林可霉素類、克林霉素類、氟胞嘧啶、甲硝唑、 替硝唑類抑制核酸合成 喹諾酮類、利福平、阿糖胞苷、新生

7、霉素、 抗病毒藥影響葉酸代謝 磺胺類、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇,三、細(xì)菌的耐藥性,宿主、藥物和病原體三者之間的相互關(guān)系,,（一）細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性種類 1、天然或突變耐藥性：即染色體介導(dǎo)的耐藥性 2、獲得耐藥性或質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性：易于傳播 轉(zhuǎn)化

8、 耐藥菌溶解使釋放DNA進(jìn)入敏感菌　　 轉(zhuǎn)導(dǎo)　　　 通過噬菌體傳導(dǎo)耐藥基因　　 接合 菌間直接傳遞 易位或轉(zhuǎn)座,（二）細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制 1、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶 β—內(nèi)酰胺酶 2、抗菌藥物作用靶位改變 3、改變細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性

9、 4、主動(dòng)外排作用 5、形成細(xì)菌生物被膜,,,,什么是超廣譜β—內(nèi)酰胺酶？Extended Spectrum β Lactamases （ESBLs）,第三代頭孢稱為超廣譜β—內(nèi)酰胺類抗生素 1983年在英、法、德發(fā)現(xiàn)能水解其的酶產(chǎn)ESBLs菌：肺炎克雷伯 SHV類 大腸桿菌 TEM類 AmpC類

10、 此外，產(chǎn)氣腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、 弗勞地枸椽酸桿菌、陰溝桿菌等,,,,關(guān)于ESBLs的臨床要點(diǎn),克雷白菌屬，大腸桿菌多見能水解青霉毒素及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟）并氨曲南-----(2001，NCCLS)。2002年新觀點(diǎn)： IV代頭孢菌素對(duì)部分ESBLs有效，可依據(jù)藥敏試驗(yàn)。上述抗菌素即使體外藥敏試驗(yàn)敏感，在考慮ESBLs時(shí)亦不要使用。

11、頭霉菌素和碳青霉烯類不受其影響ESBLs多數(shù)可被克拉維酸抑制。,,,,什么是AmpC酶？,屬Bush Ⅰ組，由AmpC基因編碼的、主要由染色體介導(dǎo)的誘導(dǎo)酶存于腸桿菌屬(陰溝腸桿菌等)，弗勞地枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、莫根菌屬、銅綠假單孢菌屬耐頭霉素、一、二、三代頭孢菌素、單環(huán)類和酶抑制劑其控制基因(AmpD基因)可突變?yōu)槌掷m(xù)過量產(chǎn)酶株近年質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)AmpC酶株,四、抗菌藥物的分類,抗感染藥物分類

12、 青霉素 頭孢烯類

13、 頭孢菌素類 頭霉烯類 &

14、#223;-內(nèi)酰胺類 碳青霉烯類 單環(huán)ß-內(nèi)酰胺類

15、 ß-內(nèi)酰胺抑制劑及復(fù)方制劑 氨基糖苷類 大環(huán)內(nèi)酯類

16、 林可霉素類 抗生素 四環(huán)素類 氯霉素類 利福霉素類 抗結(jié)核藥物

17、 多肽類抗感染藥物 其他抗菌藥 喹諾酮類

18、 硝咪唑類 合成抗細(xì)菌藥 磺胺類 呋喃類

19、 抗真菌抗生素 抗真菌藥物 合成抗真菌藥 抗病毒藥 抗原蟲藥,,,,,,,,抗菌藥

20、物 ß-內(nèi)酰胺類青霉素類 頭孢菌素類 非典型ß-內(nèi)酰胺類,,,,,,,天然青霉素：青霉素鈉鹽甙鉀鹽 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 （鄰氯西林）、雙氯西林

21、 廣譜氨基青霉素： 氨芐西林、阿莫西林 廣譜羥芐青霉素： 羥芐西林 替卡西林 廣譜磺基青霉素： 磺芐西林 廣譜酰脲類青霉素：呋芐西林

22、 阿洛西林 哌拉西林 美洛西林,青霉素類,,,,1代 頭孢唑啉、頭孢拉定等

23、 2代 頭孢呋辛 3代 頭孢他啶、頭孢哌酮 頭孢曲松 4代 頭孢吡肟、頭孢匹羅,,頭孢菌素類,,碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁（泰能）

24、 美羅培南（美平） 帕尼培南/倍他米?。吮秾帲?單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南（君刻單） 

25、 頭霉素類：頭孢西丁  頭孢烯類：氟氧頭孢 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑 1.羥氨芐西林/棒酸

26、 2.替卡西林/棒酸 3.氨芐西林/舒巴坦 4.頭孢哌酮/舒巴坦 5.哌拉西林/

27、他唑巴坦,非典型 ?-內(nèi)酰胺類,,,五、抗菌藥物的不良反應(yīng),（一）毒性反應(yīng),抗菌藥物各種不良反應(yīng)中最常見的一種，嚴(yán)重程度隨劑量和療程延長而增加。 主要表現(xiàn)在腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道、給藥局部等方面。,腎毒性 大多數(shù)經(jīng)腎臟排泄， 腎小管中藥物濃度較血中更高。 嚴(yán)重腎小管壞死。有的表現(xiàn)免疫反應(yīng)性間質(zhì)性腎炎。 氨基糖苷與腎皮質(zhì)特殊親和力，皮質(zhì)中濃度是血中5-20倍；

28、 SM>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星 磺胺類：尿中形成結(jié)晶，引起梗阻伴腎??； RFP：間質(zhì)性腎炎； 萬古霉素與慶大霉素合用腎毒性明顯增加。,神經(jīng)精神系統(tǒng) 青霉素腦?。菏菍?duì)腦皮質(zhì)直接作用發(fā)生毒性反應(yīng)。 用藥后20-72h，最快8h，遲則9天。

29、 細(xì)胞外濃度8-10u/ml，可誘發(fā)癲癇。 頭孢唑啉、頭孢噻啶：在腎功能不全病人出現(xiàn)驚厥等。 氧氟沙星、環(huán)丙沙星：老年人慎用，因?yàn)橐淄ㄟ^血腦屏障， 出現(xiàn)多動(dòng)、自言自語、幻視、幻聽等。 甲硝唑：共濟(jì)失調(diào)。 SIM、INH、EMB：周圍神經(jīng)病

30、變。 萬古霉素：有一定耳毒性。 氨基糖苷類：前庭功能、聽力損害。 亞胺培南：每日4g，可出現(xiàn)驚厥。,肝毒性 對(duì)肝臟直接毒性刺激 或過敏反應(yīng) 或影響酶的代謝 無味紅霉素 肝毒性強(qiáng) PE

31、A、INH、RFP 肝毒性藥物,,,血液系統(tǒng)阿莫西林 RFP 白細(xì)胞氨芐西林 喹諾酮類 減少 SM

32、 兩性霉素B 血小板 妥布霉素 氯霉素 再生障礙性貧血,,,,胃腸道四環(huán)素類 、大環(huán)內(nèi)酯類引起惡心、嘔吐、腹瀉等。,局部青霉素：肌注部位硬結(jié)形成。紅霉素：血栓性靜脈炎。,其他1、對(duì)牙齒的影響：四環(huán)素類。2、灰嬰綜合征：早產(chǎn)兒、新生兒應(yīng)用氯霉素。3、顱內(nèi)壓

33、升高：嬰幼兒應(yīng)用四環(huán)素類。4、不純制劑的發(fā)熱反應(yīng)：兩性霉素B。5、心臟的損害：兩性霉素B和萬古霉素、青霉素。6、赫氏反應(yīng)：治療梅毒。7、戒酒硫樣反應(yīng)：見于頭孢菌素， 表現(xiàn)Bp上升，心率加快，顏面潮紅。,（二）變態(tài)反應(yīng)1.過敏休克：青霉素最常見，主要為I型變態(tài)反應(yīng)，也可有III型

34、 血清樣反應(yīng)。IV型接觸性皮炎。2.藥物熱：用藥后一般7-12天，短者1天，表現(xiàn)馳張或稽留熱。 表現(xiàn)：應(yīng)用抗菌藥物后感染控制，體溫下降后再上升； 原感染的的發(fā)熱未控制，應(yīng)用抗菌藥物后體溫較前更高； 發(fā)熱不能用原感染解釋，又無繼發(fā)感染，一般狀況良好； 皮疹、嗜酸細(xì)胞增多等，停藥后體溫下降或迅速消退。3.感

35、光反應(yīng)：表現(xiàn)為日光照射后灼傷感，暴露處紅、腫、熱、痛、水泡。 常見：氟喹諾酮類、頭孢菌素4.皮疹,（三）二重感染 又稱菌群交替癥。 因長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物后敏感細(xì)菌受到抵制，而未被抑制者大量繁殖，尤其對(duì)免疫功能低下患者。因被抑制細(xì)菌及外來細(xì)菌導(dǎo)致二重感染也可稱菌群交替。常見致病菌為G-桿菌、真菌、葡萄球菌屬。抗生素相關(guān)腸炎,六、抗菌藥物的合理應(yīng)用,合理應(yīng)用抗菌藥物系指

36、在明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶蹋赃_(dá)到殺滅細(xì)菌和（或）控制感染的目的；同時(shí)采用各種相應(yīng)措施以增強(qiáng)患者的免疫力和防止各種不良反應(yīng)的發(fā)生。,,近半個(gè)世紀(jì)以來，感染菌譜變化很大，尤其條件致病菌不斷增多，合理應(yīng)用抗感染藥物十分重要。,,（一）抗菌藥物應(yīng)用的基本原則,1、應(yīng)盡早確立病原學(xué)診斷2、根據(jù)抗菌藥的作用特點(diǎn)合理用藥3、根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥4、有些情況下抗菌藥物的應(yīng)用要嚴(yán)格控制或盡量避免5

37、、常用抗菌藥物的合理使用6、選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案、劑量和療程7、強(qiáng)調(diào)綜合性治療措施的重要性8、從教育、宣傳和成立相應(yīng)組織著手，糾正不合理使用抗菌藥物。,,（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療,用兩種或多種抗菌藥物聯(lián)合治療。四種結(jié)果：協(xié)同：兩種抗菌藥使用的效果較兩藥相加時(shí)更強(qiáng)累加：兩藥效果之和無關(guān)：不超過其中較強(qiáng)者拮抗：較其中較強(qiáng)者單獨(dú)應(yīng)用的效果還差,,（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物按其對(duì)細(xì)菌的作用可分四大類：（1）繁殖期殺菌劑

38、：青霉素類、頭孢菌素類（2）靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多粘菌素類、喹諾酮類（3）速效抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素（4）慢效抑制劑：磺胺類各類抗菌藥合用的可能效果： （1）＋（2）—協(xié)同； （1）＋（3）—拮抗 （3）＋（4）—累加； （1）＋（4）—無關(guān)或累加,,（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療,聯(lián)合療法的適應(yīng)征：1、病因未明的嚴(yán)重感染2、單一抗菌藥不能有效控制的混合感染3、單一抗菌藥不能有效控制的嚴(yán)重細(xì)菌感染4、

39、較長時(shí)期用藥易產(chǎn)生耐藥性者,,（三）抗菌藥物在肝、腎功能減退患者中的應(yīng)用,抗菌藥物在肝功能減退患者中的應(yīng)用：1、按正常劑量應(yīng)用2、必要時(shí)應(yīng)減量應(yīng)用3、減量慎用4、應(yīng)盡量避免應(yīng)用抗菌藥物在腎功能減退患者中的應(yīng)用：1、按正常劑量應(yīng)用2、劑量要適當(dāng)減少3、劑量需明顯減少4、不宜應(yīng)用,《指導(dǎo)原則》特點(diǎn)強(qiáng)調(diào)抗菌藥應(yīng)用指征,治療性應(yīng)用,細(xì)菌性感染真菌、分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、原蟲感染,,預(yù)防性應(yīng)用指征,內(nèi)

40、、兒科１－２特定菌,霍亂、鼠疫、腦流、結(jié)核、風(fēng)濕熱孕婦菌尿癥,不宜常規(guī)預(yù)防用藥,病毒感染　昏迷、休克、穿刺…,外科預(yù)防用藥,清潔手術(shù),一般不用藥　特定情況可用藥（污染機(jī)會(huì)多、重要臟器或異物植入術(shù)、高齡、免疫缺陷）,清潔—污染手術(shù)　污染手術(shù),針對(duì)性規(guī)范用藥,針對(duì)切口感染,手術(shù)部位感染或術(shù)后全身感染,強(qiáng)調(diào)盡早查明致病原　針對(duì)用藥,危重感染先經(jīng)驗(yàn)用藥規(guī)范培養(yǎng)，測(cè)藥敏，結(jié)合臨床評(píng)價(jià) 根據(jù)臨床特點(diǎn)　判斷病原種類,強(qiáng)調(diào)有效的行政管理,抗

41、菌藥物分級(jí)管理,非限制使用、限制使用、特殊使用,微生物檢測(cè),二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院不同要求,發(fā)揮藥事委員會(huì)職能,制定《實(shí)施細(xì)則》,強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥,特殊生理狀態(tài)　　老年人　新生兒 兒童　孕婦　授乳婦特殊病理狀態(tài)　肝功能不全 腎功能不全　免疫功能缺陷,老人抗菌藥藥理,腎功能減退，半減期長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多,老人感染特點(diǎn),易發(fā)

42、生細(xì)菌感染常見肺炎、慢支、尿感、膽道感染、敗血癥常見菌：G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌,老人抗菌治療,宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時(shí))不良反應(yīng)多，且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退、劑量低、分次注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡,小兒抗菌藥藥理,藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松，游離藥物多,小兒抗菌治療,劑量宜低避免應(yīng)用毒性明顯的藥物：

43、氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹諾酮避免肌注,孕婦抗菌藥藥理,血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量宜增，對(duì)藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒,授乳影響胎兒： 磺胺、異菸肼、四、喹諾酮、紅、甲硝唑安全：β-內(nèi)酰胺類,乳婦抗菌治療,結(jié)束語 致病菌可以對(duì)所有抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，即使是結(jié)構(gòu)全新的抗生素，也會(huì)有相應(yīng)的耐藥菌的產(chǎn)生，只是一個(gè)時(shí)間性問題。 感染性疾病的治療與控制，一方面依賴新