抗?jié)?ppt課件

1、第五章 消化系統(tǒng)藥物,Digestive System Agents,第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents,3,各類抗胃潰瘍藥物,一．抗酸藥,4,各類抗胃潰瘍藥物,二．抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2 受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑,5,胃酸分泌示意,6,各類抗胃潰瘍藥物,三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁,7,各類抗胃潰瘍藥物,四．抗微生物藥物長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：胃內(nèi)幾乎是無(wú)菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄

2、生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因 根除該菌可治療消化性潰瘍,8,抗微生物藥物,9,幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的疾病,一、H2受體拮抗劑,H2-Receptor Antagonist,11,主要學(xué)習(xí)內(nèi)容,西咪替丁 雷尼替丁,12,西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪呱泰胃美 Tagament,掌握,13,西咪替丁 結(jié)構(gòu)和命名,N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基]硫代]-乙基]-

3、N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl] guanidine,14,西咪替丁 發(fā)現(xiàn),組胺的作用在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié),15,西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程,,,,,,,,,16,西咪替丁 合成分析,,17,西咪替丁 合成路線,,18,西咪替丁 理化性質(zhì),1，堿性2，水解性3，鑒別,

4、19,西咪替丁 堿性,pKa1 (HB+) 6.8在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解 飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng) 用高氯酸的非水滴定來(lái)測(cè)含量,20,西咪替丁 水解產(chǎn)物,氨甲酰胍,胍,21,西咪替丁 鑒別反應(yīng) 1,胍基的鑒別: ( 硫酸銅＋氨水 ),22,西咪替丁 鑒別反應(yīng) 2,含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙,23,西咪替丁 體內(nèi)代謝,口服吸收良好 生物利用度為靜脈注射量的 70% 藥物的大部分以原形隨尿排出12小時(shí)排除40-5

5、0%,,,24,西咪替丁 臨床作用,治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) 對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效 中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療 可用于增強(qiáng)免疫功能,25,西咪替丁 副作用,與雌激素受體有親和作用 長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用 停藥后可消失,26,與其它藥物的相互作用,可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的消除 如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等

6、,27,雷尼替丁 Ranitidine,第二個(gè)上市 H2受體拮抗劑,掌握,28,雷尼替丁和西咪替丁的結(jié)構(gòu)比較,雷尼替丁,,,29,雷尼替丁 結(jié)構(gòu)和命名,N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基-1,1-乙烯二胺 鹽酸鹽,,30,雷尼替丁 發(fā)現(xiàn),Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的me-too H2受體拮抗劑藥物 開始時(shí)研究四唑衍生物，未能

7、成功,31,雷尼替丁 發(fā)現(xiàn),選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性終于得到了成功,32,側(cè)鏈與咪丁硫脲相同,雷尼替丁 發(fā)現(xiàn),為什么用呋喃環(huán)作母體？估計(jì)與主研人員的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)有關(guān) 博士工作為呋喃衍生物的研究,33,雷尼替丁 作用,用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高 速效和長(zhǎng)效,34,雷尼替丁 副作用,較西咪替丁小無(wú)抗雄性激素的副作用 與其它

8、藥物的相互作用也較小,35,其它H2受體拮抗劑,噻唑環(huán),36,H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,法莫替丁尼扎替丁,含硫四原子鏈,37,羅沙替丁,二、質(zhì)子泵抑制劑,Proton Pump Inhibitor（PPI),39,胃酸分泌原理示意,40,質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn),1、作用面廣2、作用最強(qiáng)3、作用專一，選擇性高，副作用較小,41,奧美拉唑 發(fā)現(xiàn),早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中,42,奧美拉唑 結(jié)構(gòu)和命名,

9、(R, S）5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亞磺?；?-1H - 苯并咪唑,掌握,43,奧美拉唑 結(jié)構(gòu)特點(diǎn),苯并咪唑環(huán),吡啶環(huán),聯(lián)結(jié)的亞磺?；?44,亞砜化合物的光學(xué)活性,硫上兩個(gè)烴基不同時(shí)，硫有手性亞砜具光學(xué)活性,45,奧美拉唑 光學(xué)活性,左旋體有活性，現(xiàn)大量藥用為外消旋體,左旋體-埃索美拉唑于2000年上市,46,奧美拉唑 合成,,47,奧美拉唑 理化性質(zhì),弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對(duì)強(qiáng)

10、酸 不穩(wěn)定 應(yīng)低溫避光保存,弱酸性,弱堿性,48,奧美拉唑 制劑,一般作成腸溶膠囊 奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定,49,作用機(jī)制,次磺酰胺的前藥(prodrug),次磺酰胺-活性代謝物,=O,=O,,OH,50,臨床作用,治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強(qiáng) 5-8倍 對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效 對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效,51,特點(diǎn),比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少 自

11、1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)中躍居首位,52,其它質(zhì)子泵抑制劑,吡啶環(huán)，亞磺?；?，苯并咪唑環(huán)三個(gè)部分。,蘭索拉唑,潘妥拉唑,,53,質(zhì)子泵抑制劑的缺陷,不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用 長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制 導(dǎo)致高胃泌素血癥 可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌 希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑 非共價(jià)鍵的結(jié)合,54,類癌的圖片,55,研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑,www.themegallery.com,Thank