結(jié)核性腦膜炎的治療

1、,西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科馮國棟趙鋼,Th死平衡,,結(jié)核性腦膜炎治療進(jìn)展,,,,,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核性腦膜炎是由結(jié)核 分枝桿菌引 起的腦膜和 脊髓膜的非 化膿性炎癥,,,,結(jié)核性腦膜炎,,,,,,,,,,,,Curr Opin Neurol 2013, 26:000–000,,,改良抗酸染色，γ-干擾素釋放試驗和 結(jié)核分枝桿菌抗原檢測為結(jié)核性腦膜 炎（TBM）的診斷帶來新的希望,,,,,,,,,,,,,,（改良抗酸染色）這一

2、令人印象深刻 的結(jié)果需要在大規(guī)模研究中重復(fù)，但 有可能為長期困擾的TBM診斷難題提供 一條簡單的解決方案,,,,,,,,,,,現(xiàn)象1,抗結(jié)核治療效果不佳,,,,,,,,,,現(xiàn)象2,治療后患者病情反復(fù),,,,,,,,,,現(xiàn)象3,病情好轉(zhuǎn)后遺留癥狀,,,,,,,,,,TBM治療三大困境,,,,,,,抗結(jié)核,敵我矛盾,,,,,,,炎癥,自我矛盾,,,,,本我矛盾,,,,并發(fā)癥,,,,,,,,,TBM治療三大問題,,,,結(jié)核性腦膜炎治療,

3、,,,,,,,,,,,1,抗結(jié)核治療異煙肼 利福平乙胺丁醇 鏈霉素 吡嗪酰胺 莫西沙星,,,,,,,,,,2,添加治療糖皮質(zhì)激素 英夫利昔 孟魯司特 沙利度胺γ-INF IL-2,,,,,,,,,,,,3,并發(fā)癥治療腦梗死 腦積水低鈉血癥,,,,,,,,,藥理,抗菌機理,,,,,,,藥代,血腦屏障,,,,,,,藥效,配伍方案,,,,,,,毒理,副作用,,,,,敵我矛盾——抗結(jié)核治療,治療方案演變,1950,

4、2005,1952,1974BMRC試驗添加R和Z,1970,? 鏈霉素PAS? 異煙肼 (H)1954,發(fā)現(xiàn)了吡嗪酰胺 (Z) –但產(chǎn)生肝毒性,,,療程為12至24個月,,,,60年代以前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，基于1952年的藥物,1970BMRC試驗 添加R,,,療程縮短至9個月,,標(biāo)準(zhǔn)治療方案2個月：R, H, Z, E+4 個月：R, H,,,療程縮短至6個月,,1980,,1960,,,,1946,鏈霉素首

5、次第一個治療方案：,用于治療結(jié) 核,,,,,1998批準(zhǔn)了利福噴 丁,1963發(fā)現(xiàn)了利福 平 (R)1961發(fā)現(xiàn)了乙胺丁醇 (E),,2009莫西沙星 強化期治療,2014莫西沙星 鞏固期治療,2014,,,療程縮短至4個月,,WHO抗結(jié)核藥物分組,,,,,,,,,?一線口服抗結(jié)核藥物異煙肼（H） 利福平（R） 乙胺丁醇（E） 吡嗪酰胺 (Z),此組藥物是最有潛力、 耐受性最好的藥物， 只要實驗室證據(jù)

6、或 臨床用藥史提示它們 有效就應(yīng)用于相應(yīng)的病人,,,,,,,?注射用抗結(jié)核藥物鏈霉素（S） 卡那霉素（Km） 丁胺卡那霉素（Am） 卷曲霉素（Cm） 紫霉素（Vi）?如果菌株敏感， 鏈霉素通常是 首選的注射劑， 卡那霉素及丁胺卡 那霉素為第二選擇， 如果對鏈霉素和 卡那霉素耐藥， 就應(yīng)使用卷曲霉素,,,,,,,?氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星（Cfx） 氧氟沙星（Ofx） 左氧氟沙星（Lfx） 莫西沙星（M

7、fx） 加替沙星（Gfx）?同等劑量時藥效從高到低排序莫西沙星＝加替 沙星>左氧氟沙 星>氧氟沙星＝環(huán) 丙沙星,【第1組】【第2組】【第3組】,,WHO抗結(jié)核藥物分組,,,,,,,,?口服抑菌二線抗結(jié)核藥物 乙硫異煙胺（Eto） 丙硫異煙胺（Pto）環(huán)絲氨酸（Cs）、特立齊酮（Trd） 對氨基水楊（PAS）、氨硫脲（Th）?首選：乙硫異煙胺/丙硫異煙胺 如果不考慮成本、應(yīng)首先選用PAS 如果需

8、要加用2種藥物 通常使用環(huán)絲氨酸＋ 丙硫異煙胺/乙硫異煙胺或PAS 丙硫異煙胺/乙硫異煙胺和PAS合 用胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高，因 此只有當(dāng)4組內(nèi)的藥物全部需要 加用時，才考慮將這兩個藥合用,【第4組】,,,,,,?療效不確切的抗結(jié)核藥物（未被WHO推薦為MDR-TB 規(guī)藥物） 氯法齊明（Cfz） 阿莫西林/克拉維 酸（Amx/Clv） 克拉霉素（Clr） 利奈唑胺（Lzd）,【第5組】,,,,,,?常用的細(xì)

9、胞內(nèi)外殺菌藥(全殺菌劑)有：異煙肼(H)、利福平(R)?細(xì)胞外殺菌藥:鏈霉素(S)?細(xì)胞內(nèi)殺菌藥:吡嗪酰胺(z)?抑菌藥有:乙胺丁醇(E)等?其中異煙肼和吡嗪酰胺均易透過血腦屏障且殺菌力很強。?其中異煙肼和利福平療效最佳，前者干擾結(jié)核桿 菌細(xì)胞壁的合成，后者阻止結(jié)核桿菌根據(jù)DNA制造 蛋白質(zhì)，是抗結(jié)核一線藥物中的首選。,,,,,,,藥效,抗菌機理,,,,,,,藥代,血腦屏障,TuberculousMening

10、itis: Diagnosis and Treatment Overview,治療方案：,,,,,,,,,,,,1第一階段:強化治療三聯(lián)加一,,,,,,,,,,,,2第二階段: 鞏固治療二聯(lián)加一？,,,,,,,,,利福平,,,,,乙胺丁醇,,,,,吡嗪酰胺,,,,,＋,OR,Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis:

11、 more questions, still too few answers. Lancet Neurology.,,,,,經(jīng)典結(jié)核配伍方案 三聯(lián)加一,異煙肼300mg/d,25~30mg/Kg/d,450mg/d600mg/d,15~20mg/Kg/d,鏈霉素15mg/Kg/d,,抗結(jié)核治療的困境,,? 耐藥性–單耐藥–MDR–XDR,,? 副作用–肝損害–周圍神經(jīng)損傷–視神經(jīng)炎,,,,TBM耐藥分析,,,,,,

12、耐藥結(jié)核配伍方案 無奈選擇：增加劑量,,,,,,,,,利福平,,,,,乙胺丁醇,,,,,吡嗪酰胺,＋,Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few answers. Lancet Neurology.,,,,,16-20mg/kg/d,1500mg/d,異煙肼1200m

13、g/d,15~20mg/Kg/d,,,,,,,,,利福平,,,,,,,,,吡嗪酰胺,,,,,＋,乙胺an丁d 醇,Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few answers. Lancet Neurology.,,,,,耐多藥（MDR）結(jié)核配伍方案意外收獲：莫西沙星

14、異煙肼300mg/d,25~30mg/Kg/d,450mg/d600mg/d,15~20mg/Kg/d,莫西沙星400,800mg/d,,,,,,,,,利福平,,,,,,,,,吡嗪酰胺,,,,,＋,乙胺an丁d 醇,Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few ans

15、wers. Lancet Neurology.,,,,,泛耐藥（XDR）結(jié)核配伍方案歪打正著：利奈唑胺異煙肼300mg/d,25~30mg/Kg/d,450mg/d600mg/d,15~20mg/Kg/d,利奈唑胺600mg/d,,,,,,,毒理,副作用,,,,藥物相關(guān)肝炎后抗結(jié)核藥物的再使用,因藥物引起肝損害停用異煙肼。利福平、吡嗪酰胺時，應(yīng)使用乙胺丁醇、鏈霉素（+/-）、莫西沙星，直至可重新使用異煙肼和利福平。注：莫西

16、沙星也可引起肝損害,,,,,自我矛盾——添加治療,,,,,激素治療TBM指征（臨床）,,?（1）意識障礙；?（2）嚴(yán)重中毒癥狀者；?（3）顱內(nèi)壓增高或交通性腦積水；?（4）椎管阻塞者。,牟軍，霍康，謝鵬。皮質(zhì)激素輔助治療結(jié)核性腦膜炎的研究現(xiàn)狀。 中國防癆雜志。2008. 30(4):352~354,,,,添加治療,,grade II or III地塞米松靜脈治療4周，0.4 mg/kg/day 1周(20mg/50

17、Kg)0.3 mg/kg/day 1周(15mg/50Kg)0.2 mg /kg/day 1周(10mg/50Kg)0.1 mg/kg/day 1周(5mg/50Kg) (接著）醋酸潑尼松口服治療4周， 其實使用20mg/day，每周減5mg.,N Engl J Med 2004; 351(17): 1741-1751.,,,,激素治療TBM方法（臨床）,,,,添加治療,,,,,自我矛盾——添加治療,,,,,自己不爭氣反應(yīng)太

18、劇烈,,炎癥細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡是維持機體正常免疫狀態(tài)、抗病、自身穩(wěn)定性和正常生理活動的關(guān)鍵因素，炎癥細(xì)胞因子主要是負(fù)責(zé)在病原體 入侵時激活機體的先天和獲得性免疫系統(tǒng)，來消滅入侵者，而抗炎細(xì)胞因子 則主要是在消滅入侵者以后消除炎癥使機體恢復(fù)到正常免疫和生理水平。如 果免疫力低下，機體就會得病，反復(fù)感染；如果不能在消滅入侵者之后及時 消除炎癥，機體就會得炎癥性疾病。,,,,,,,白三烯A4水解酶多態(tài)性決定 激素治療

19、敏感性,,,,,,,免疫抑制劑,,,,,,,免疫增強劑,,,,,添加治療,,,,,,,,,,,糖皮質(zhì)激素 英夫利昔 孟魯司特 沙利度胺,,,,,,,,,,,γ-INF IL-2,強則抑之，弱則補之,www.themegallery.cCompany Logo om,,,om,www.themegallery.cCompany Logo,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腦梗死腦積水低鈉血癥,,,,,本我矛盾—

20、—對癥治療,,,,,腦積水,,,,,腦積水,,,,,,,分泌過多,,,,吸收太少,,,,循環(huán)障礙,,,,,,急性期,,降壓不徹底,,,,,,,慢性期,降壓不平穩(wěn),,,,,,,恢復(fù)期,降壓不持續(xù),,,,,腦積水治療主要問題,,,,,,,急性期,降壓不徹底,,,,,腦積水,,? 腰大池外引流,,,,,腦積水,? 靜脈脫水藥–甘露醇–甘油果糖–高滲鹽水,,,,,,,慢性期,降壓不平穩(wěn),,,,,,腦積水,,,,,,,慢性期,降壓不平穩(wěn),?

21、 鞘內(nèi)注射– 透明質(zhì)酸酶– α-糜蛋白酶– 鹽酸山莨菪堿– 地塞米松,,,,,鞘內(nèi)注射指征,? 頑固高顱壓：顱壓估計>400mmH2O,,20%甘露醇,125-250mlq6h及口服藥，效果不顯，病人仍有高 顱壓癥狀者? 腦脊液高蛋白：CSF蛋白定量高達(dá)300mg%以上者? 椎管梗塞：腦脊髓膜炎，有早期椎管梗塞? 全身用藥副作用明顯：在抗結(jié)核治療過程中，出 現(xiàn)肝功異常，致使部分藥物停用；激素減量過程 不順利

22、，腦脊液不見好轉(zhuǎn)或有反跳現(xiàn)象，繼續(xù)減 激素有困難者? 較重病例，昏迷、復(fù)發(fā)，復(fù)治，慢性患者：病情較重或估計有耐藥者,?一般INH50-100mg+地塞米松3-5mg,2-3次/周，緩慢注射?病情穩(wěn)定后，逐漸減少給藥次數(shù)，直至減完?如CSF蛋白很高，并有椎管梗阻者為新 近發(fā)Th，可鞘內(nèi)同時給予654-Ⅱ 2.5mg/每次。,,,,鞘內(nèi)注射指征,,,,,,,恢復(fù)期,降壓不持續(xù),,,,,腦積水,? 口服脫水藥– 速尿

23、– 乙酰唑胺– 醋甲唑胺,,,,,,,,,恢復(fù)期,降壓不持續(xù),,,,,腦積水,? 腦室腹腔分流,,,,,,,,,,,,腦積水早期,,,,,全程,,,,,,,,,,,,,降階梯,,,,,,充分平穩(wěn)對癥,,,,,,,抗結(jié)核,腦脊液病原學(xué),,,,,,,炎癥,腦脊液細(xì)胞學(xué),,,,,腦脊液動力學(xué),,,,并發(fā)癥,,,TBM治療的三大問題,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,THE FOURT