copd的炎癥、全身表現(xiàn)與心血管疾病

1、COPD的炎癥、全身表現(xiàn)和心血管疾病,,COPD是以氣道炎癥為核心的全身性炎癥疾病,COPD 定義,COPD是一種可預防和治療的常見病特征是持續(xù)性氣流受限，通常為進行性與氣道和肺內(nèi)對有害顆?；驓怏w的慢性炎癥反應增強相關 急性加重及合并癥是導致個體患者中總體嚴重度的因素GOLD 2011,COPD的氣道炎癥,O2-, H202OH., ONOO-,中性白細胞,CD8 淋巴細胞,IL-8 LTB4,巨噬細胞,IL-1b,

2、IL-6, TNF-a,蛋白酶 Elastase Collagenases MMP-1 MMP-9 MMP-12,“溢出”理論,TNF-?,IL-6,,,,肝-肺炎癥,全身炎癥,肺炎癥,,,慢性低度炎癥,,COPD,,IL-6, IL-8, TNF-a,,CRP TNF-a

3、IL-6,,單核細胞活化,,COPD的全身炎癥,COPD系統(tǒng)性炎癥反應和全身效應,肺癌,外周肺炎癥,缺血性心臟病,心力衰竭,骨質(zhì)疏松,糖尿病代謝綜合征,正色素性貧血,抑郁,全身炎癥IL-6,IL-1β,TNF-α,骨骼肌萎縮惡液質(zhì),急性時相蛋白:C反應蛋白血清淀粉樣蛋白A表面活性蛋白D,“溢出”,Barnes PJ et al, Eur Respir J.2009;33:1165–1185,骨骼肌萎縮惡液質(zhì),急性時相蛋白:

4、C反應蛋白血清淀粉樣蛋白A表面活性蛋白D,全身炎癥IL-6,IL-1β, TNF-α,缺血性心臟病,心力衰竭,抑郁,骨質(zhì)疏松,糖尿病代謝綜合征,正色素性貧血,COPD的肺外表現(xiàn),骨質(zhì)疏松,肺癌,肌肉萎縮,IL-8, CRP, IL-1b, IL-6, TNF-a,,,,,組織缺氧,心血管疾病,COPD常見合并癥,COPD常常與其他疾?。ê喜Y）共存，這些疾病對預后有明顯的影響心血管疾病骨質(zhì)疏松焦慮與抑郁肺癌感染

5、代謝綜合征和糖尿病,3,GOLD 2011,具有共同的危險因素,吸煙職業(yè)暴露和大氣污染老化遺傳因素,COPD常見合并癥,,,,,COPD,心血管疾病,骨質(zhì)疏松,糖尿病,代謝綜合征,這些疾病的關聯(lián)性高于常見的致病因素如吸煙預期的結果，提示合并癥可能和COPD的發(fā)病機制在病因上相關,COPD合并癥的流行病學,并發(fā)癥/合并癥的定義,并發(fā)癥（complication)指一種疾病在發(fā)展過程中引起另一種疾病或癥狀的發(fā)生，后者即為前者的并

6、發(fā)癥，如COPD引起肺動脈高壓、肺心病、呼吸衰竭等并發(fā)癥。 指在診療護理過程中，病人由患一種疾病合并發(fā)生了與這種疾病有關的另一種或幾種疾病。 指一種疾病在發(fā)展過程中引起的，或者由診療操作引起的能夠預見的另一種疾病或癥狀。合并癥（co-morbidity)合并癥是指患者同時患有兩種疾病，主要疾病的發(fā)展變化引發(fā)另一種疾病的加重 。,COPD合并癥的流行病學概況,From Holguin and Mannino (Chest 2005

7、), NHDS data,1979年～2001年美國國家出院調(diào)查（NHDS）系統(tǒng)統(tǒng)計的有或無COPD的患者的各合并癥患病率,IHD=缺血性心臟??；CHF=充血性心衰；PVD=肺血管疾??；TM=胸部惡性腫瘤,,,COPD患者,非COPD患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,10,100,GOLD 3/4期,GOLD 2期,GO

8、LD 1期,氣流受限,GOLD 0期,正常者,,,有三種合并癥,有兩種合并癥,有一種合并癥,無合并癥,,,研究結果已根據(jù)年齡，性別，種族，吸煙情況，受教育程度和體重指數(shù)進行調(diào)整。,COPD合并癥的五年死亡風險,COPD合并癥的心血管病流行病學概況,COPD和心血管疾病危險因素,慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是動脈粥樣硬化的一個重要危險因素。即使呼氣量的最小減少也可獨立于其他危險因素，導致缺血性心臟病, 中風和心源性猝死的發(fā)生風險升高

9、2～ 3倍。現(xiàn)已證實，與已知的危險因素（如血清膽固醇水平）相比，肺功能差能更好地預測全因死亡率和心源性死亡率。在肺功能受損的患者中，心血管疾病是主要的死因。,Sin DD, Circulation 2003;107:1514,氣流受限嚴重者心電圖異常發(fā)生率明顯增加,,,,Sin DD, Circulation2003;107:1514,,COPD患者的死亡原因,COPD患者心肌梗塞和卒中的發(fā)生率,氣流受限合并高CRP增加心肌梗死的發(fā)

10、生危險,Circulation. 2003;107:1514-1519,8.07.06.05.04.03.02.01.00,,≥,,Rutten FH et al, Eur Heart J 2005;26:1887-1894,穩(wěn)定期COPD合并左心衰流行病學調(diào)查,Data from ARIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,GOLD 3 / 4,GOLD 2,氣流受限,GOLD 1,無肺部疾病,慢性

11、心衰的3年住院情況,COPD患者各種心血管疾病死亡風險增高,與非COPD患者相比，COPD患者因心血管急性死亡風險增高,Suellen M, et al. Ann. Epidemiol. 16: 63-70,必須重視合并癥,合并癥可發(fā)生于輕、中、重度氣流受限患者中對死亡率和住院率有獨立的影響應檢查有無合并癥如有合并癥，應給予合適的治療,GOLD 2011,COPD合并心血管疾病可能的發(fā)病機制及相應治療,可能的發(fā)病機制,COP

12、D合并心血管疾病的發(fā)病機制和治療,一、COPD的全身炎癥和心血管疾病相關—具有抗炎癥作用的吸入糖皮質(zhì)激素治療是否能夠減少心血管疾病發(fā)生的風險？,COPD的激素抗炎治療,Barnes. Eur Respir J 2006; 27: 413–426. Rabe. Expert Rev. Resp. Med. 4(5) (2010),糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素受體,轉錄激活(GRα),反式抑制(GRβ),轉錄抑制(GRα),CBP,NF-κB

13、,,炎癥反應↓細胞因子 趨化因子粘附分子 炎性酶炎性受體 炎性蛋白,,抗炎效應Annexin5 SFP1MKP-1 IκB-αGILZ,,副反應POMC CRF-1 Osteocalcin Keratin,開啟某些抗炎癥基因和抑制某些炎癥基因,,mod. after R Pauwels et al., NEJM 340: 1948, 1999,,,,,,,,,,,,,,,,FEV1 (ml),75,50,25,0,

14、-25,-50,-75,-100,-125,-150,-175,-200,-225,-6 -3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,時間(月),N=1277 FEV1 2.5L, 77% 預計值,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,布地奈德 400 µg bid,安慰劑,? FEV1,歐洲呼吸學會關于COPD的研究(EUROSCOP)–FEV1的變化

15、,COPD的激素抗炎治療,ISOLDE 研究 氟替卡松降低COPD急性加重頻率,M Burge et al: BMJ 2000;320:1297-1303,n=75140-75 歲FEV1 1.3 L,,,,,,,,,,,,,,,,1.32,0.99,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,安慰劑,氟替卡松 1 mg,急性加重次數(shù)/患者/年 (平均),,25 %,COPD的激素抗炎治療,ICS減少缺血性心臟

16、病事件,Ito, et al, NEJM 2005; 352(19): 1967-1976,肺組織,HDAC 活性,HDAC2 表達,組蛋白去乙?；窰DAC2在COPD中降低,COPD患者存在組蛋白去乙酰化酶缺失,kB,×,HAT,HDAC2,COPD患者存在組蛋白去乙?；溉笔?糖皮質(zhì)激素/長效?2受體激動劑ICS/LABA聯(lián)合治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖皮質(zhì)激素,

17、糖皮質(zhì)激素受體,HSP 90,長效?2-激動劑,?2腎上腺素受體的合成,,增加抗炎作用,減少獲得性下調(diào),,?cyclic AMP,?PKA,MAPK,,,,,,,,,,?2-激動劑和激素的協(xié)同作用,,Fluticasone/Salmeterol 500/50 mg bid, 12wks,支氣管活檢,痰液中性粒細胞,p=0.037,8wk,8wk,13wk,13wk,,ICS/LABA 對 COPD氣道炎癥的作用,TORCH：ICS/LA

18、BA®治療使心血管不良事件發(fā)生率降低,Calverley PMA, et al. Thorax 2010;65:719-725,安慰劑組：24.2%,舒利迭®組：20.8%,HR=0.83P=0.031,心血管不良事件發(fā)生概率（%）,至心血管不良事件發(fā)生時間（周）,,17%,安慰劑沙美特羅丙酸氟替卡松舒利迭,154412311074974883805 5211542129311501

19、036946878 5931552132311751074981884 56515461364122611271039963 644,患者數(shù)安慰劑沙美特羅丙酸氟替卡松舒利迭,逆轉激素抵抗,PDE,PDE4 inhibitors（磷酸二酯酶4抑制劑),COPD合并心血管疾病的發(fā)病機制和治療,二、COPD患者血管內(nèi)皮功能異?？蓪е潞喜⑿难芗膊。委熌芊瘾@益？,COPD患者的血管功能異

20、常,,,,Smoking,,COPD,(炎癥，氧化應激）,,,,,,血管擴張,纖溶,血小板活化,單核細胞粘附,動脈硬化,,動脈硬化病變形成和進展斑塊破裂血栓形成和血管收縮,細胞外基質(zhì),血管內(nèi)皮,血管平滑肌le,,,COPD患者的血管內(nèi)皮功能損傷及修復,慢性阻塞性肺病患者血管功能異常,COPD合并心血管疾病的發(fā)病機制和治療,具有穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能的治療心血管疾病的藥物（他汀類）能否使COPD患者獲益？,藥物作用機制似乎可以減少各種前炎

21、癥因子的產(chǎn)生，干擾白細胞粘附，減少部分蛋白酶的產(chǎn)生和減少氧化生成目前證據(jù)多基于回顧性研究,他汀類藥物,COPD患者使用他汀類藥物治療的臨床獲益,他汀可減少吸煙者肺功能的下降，COPD患者急診和住院風險，減少COPD死亡率,他汀改善COPD患者主要是通過減少心血管并發(fā)癥，還是直接作用在肺部炎癥尚有爭論,他汀Statins,COPD合并心血管疾病的發(fā)病機制和治療,三、COPD患者神經(jīng)體液系統(tǒng)激活導致合并心血管疾病。,COPD患者神經(jīng)體液

22、系統(tǒng)激活的可能機制,低氧血癥和高碳酸血癥肌肉代謝反射肺牽張反射壓力反射,COPD患者與神經(jīng)體液系統(tǒng)激活相關的自我惡性循環(huán)機制,COPD合并心血管疾病的發(fā)病機制和治療,降低交感神經(jīng)興奮性的β受體阻滯劑是否能使COPD患者獲益？,β 受體阻滯劑在治療COPD患者中的獲益,回顧性的隊列研究。研究納入5977例50歲以上的COPD患者?；颊咂骄挲g是69.1歲，平均隨訪時間是4.35年。根據(jù)β受體阻滯劑使用及COPD階梯用藥情況，患者數(shù)

23、據(jù)被分為不同治療組。β受體阻滯劑能夠降低全因死亡率、減少COPD急性加重發(fā)作，這一效果獨立于心血管疾病和心臟用藥。同時，用藥不會降低患者肺功能。,β 受體阻滯劑降低COPD患者死亡率,β 受體阻滯劑降低COPD患者死亡率,,肺過度充氣和左心功能,肺過度充氣和炎癥,COPD患者IC/TLC和右心室射血時間,,N Engl J Med 2010;362:217-1639.,COPD和心室功能,左心室容積和心搏量下降；早期COPD的肺血管

24、結構重建和肺血管結構阻力增加導致血管順應性下降； 在肺不存在過度充氣情況下右心室負荷增加。,N Engl J Med 2010;362:217-27.,肺氣腫嚴重程度與氣流阻塞、左室充盈功能受損之間的關系,,肺氣腫嚴重程度與氣流阻塞、左室充盈功能受損之間的關系,,1,4,3,2,肺氣腫百分數(shù),氣體陷閉–過度充氣,COPD患者產(chǎn)生流速受限，導致氣體陷閉呼吸做功增加 呼吸肌處于機械動力學不利狀態(tài)形成呼吸困難癥狀過度充氣還可引起左心

25、功能受損,,,肺氣腫百分數(shù)和左心功能,,肺氣腫百分數(shù)、氣流阻塞與左室充盈功能受損之間的關系,,CT掃描肺氣腫分布和左心功能,CT掃描肺氣腫、氣流阻塞和左心室充盈受損相關；心搏量下降； 心排量降低；呈線性相關但射血分數(shù)不變。,N Engl J Med 2010;362:217-27.,治療干預？,,結論,1.COPD 患者的心血管損傷因素復雜、機制交錯, 多個因素間互為因果、相互協(xié)同， 共同作用導致CVD高發(fā)。2. COPD 及其

26、心血管合并癥的治療仍需要多學科的合作，而使得臨床干預獲益最大化。,放暑假前不久的一天中午，大二女生藍因為有點東西要寫，所以在教室多留了一會兒。午后，悶熱的氣息到處蔓延，她覺得一陣眼花，眼前黑了一下，“莫非中暑了？”藍心里嘀咕著收拾好東西，努力睜著疲憊的眼睛返回宿舍樓?！　　暗搅??！彼{隱約覺得到了宿舍樓，直接就進了一層的一個宿舍。舍友們好像都睡了。她們的床都是下面是桌子上面是床的那種。藍努力睜著眼睛，到自己床所在的位置，卻發(fā)現(xiàn)桌子上的東西

27、都不是自己的，她這才意識到走錯宿舍了。藍暈暈乎乎地想轉頭，卻被擺在桌子上的一雙漆皮鞋吸引住了，那雙鞋冒著藍色的幽光，似乎還在如心臟一般跳動著。藍伸出手，把鞋子拿在手里，然后踉踉蹌蹌地出了門。她不明白自己拿雙鞋子做什么，但似乎有一種力量在誘惑她。　　她上到二樓，再次走進一個宿舍，宿舍的人她一個也不認識，她的意識似乎被控制了，居然直直地再次走到一個桌子前。這個宿舍的人都在神秘地談論著什么。她隱約聽見一些：“不知道她怎么突然就死了?！薄奥犝f她

28、跳下去時腳上沒穿鞋子?！薄八龐寢屪蛱炜薜煤脗?，我看了都難受得不行?！薄　∷奚嵋魂囲o默，可是似乎沒有人意識到藍的存在。藍果然看見最里面那個桌子上的東西都被白布蒙上了，可那里擺著一雙紅色漆皮鞋，她又拿了那雙鞋。她不停地上樓，在每層樓那個位置的宿舍里都拿一雙漆皮鞋。最后，她走到七樓，不同顏色的漆皮鞋也一共拿了七雙。當她抱著這七雙鞋走上了八樓，有個胖胖的、個子不是很高的女孩叫住了她?！拔??！甭曇粼诳占诺淖呃壤锱腔病Ｋ{身體禁不住打了個冷戰(zhàn)，迷迷

29、糊糊地轉頭問：“你是叫我嗎？”“嗯。把你手里的鞋子都給我?！蹦桥⒄f，藍很聽話地交給了她。女孩的臉只露出眼睛，說：“謝了。我白天沒有辦法去有人的地方，你現(xiàn)在只是在做夢，所以我請你幫我拿這些鞋子?！迸⒁浑p雙地摸著那些鞋，嘀咕著：“活人的鞋子才會跳動，我才能跳上天堂的階梯。七雙，七天。這下可以走了?！薄　≌f完女孩就消失了，只是隱約聽到在八樓通往天臺的臺階上傳來“噔噔噔”跳動的聲音。藍突然清醒過來，大叫一聲奔下樓去了……蚊帳下的男人臉　　話

30、說四川一座大學，位于城市郊外，平時就流傳著不少令人不可思議的事。有一個女生寢室，住著7個女生，平日里相安無事，但是有一晚，住在下鋪的一個女生小萍（化名）怎么也睡不著。她在床上翻來覆去，睜大眼睛，看了看表，兩點了?！芭?，快睡吧，明天還要上課呢?！彼貙ψ约赫f著。然后仰著臉，想讓自己平靜下來。　　突然，她發(fā)現(xiàn)床上掛的蚊帳在慢慢往下沉。住過宿舍下鋪的朋友都知道掛在床上的蚊帳從上鋪吊下來的樣子。她有點奇怪，開始還以為是風，但漸漸地發(fā)現(xiàn)好像有

31、個東西從蚊帳上面印下來。她再仔細一看，竟是一個人臉的樣子從蚊帳上浮現(xiàn)出來，慢慢清晰起來，就像一個石膏的人臉，而且是個男人的臉，還在對她笑。小萍渾身發(fā)冷，一躍而起，大叫一聲，全寢室人都醒了。大家紛紛詢問什么事，小萍瑟瑟發(fā)抖，指著床說：“有鬼，有鬼?！比珜嬍遗鷩樍艘惶罂从铱?，什么也沒發(fā)現(xiàn)。大家以為小萍在做夢，就又回到床上?！　〉珡拇?，這個男人臉就纏上了小萍，每晚都出現(xiàn)，這個寢室的人再沒睡過好覺。后來，大家向?qū)W校反映這事，教務處的一個

32、主任告訴小萍和她的室友：“你們今晚回去睡，我?guī)讉€保衛(wèi)人員守在寢室外，一旦有情況，你們就叫我們?！薄　∫雇韥砼R，小萍和室友們早早上了床。教務主任和五六個保安，還有十幾個自告奮勇的男學生守在門外。兩點過了，小萍死死地盯著床上面的蚊帳。突然，蚊帳開始往下沉了，又來啦！那個白色的男人臉盯著小萍笑?！皝砝?！”小萍大叫一聲，門外的人一涌而入，可是什么也看不到?！霸诖皯裟莾骸介T口了，他要出去……”可是大家隨小萍手指的方向，什么也看不見，似乎只有

33、小萍能看到。“他的意思可能是要我跟他走。”小萍說?！澳蔷透?。”教務主任說?！　∮谑牵淮髱腿舜負碇∑汲隽藢嬍?。小萍跟著那張臉，大家跟著小萍。一會兒，走出校門，來到校外的一個爛水塘邊。那張臉對著小萍笑笑，一躍而入?！八M去了廣小萍叫著?！瘪R上叫人抽干水塘?！敖虅罩魅畏愿?。第二天，有關部門前來抽干了水塘，你猜發(fā)現(xiàn)了什么？一具男尸。　　原來，幾個星期前，這所大學失蹤了一個男生，學校、公安人員四處尋找無果，想不到淹死在這里。后來，證實了