常用的抗惡性腫瘤藥物2影響dna結(jié)構(gòu)與功能的藥物特點(diǎn)

1、第38章,抗惡性腫瘤藥物Antineoplastic drugs,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 章國(guó)良 電話： 82801421,一、 概 述,手術(shù)治療放射治療 化學(xué)治療（藥物治療）中醫(yī)藥治療,惡性腫瘤傳統(tǒng)治療方法,惡性腫瘤治療的新進(jìn)展,生物治療：細(xì)胞因子，腫瘤疫苗基因治療：將目的基因、抑癌基因 導(dǎo)入靶細(xì)胞,二、抗腫瘤藥物的分類,1. 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類,二、抗腫瘤藥物的分類,2. 根據(jù)抗腫瘤

2、作用機(jī)制分類,干擾核酸生物合成:,影響DNA結(jié)構(gòu)與功能:,干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成:,干擾蛋白質(zhì)合成與功能:,調(diào)節(jié)激素平衡:,抗代謝藥,烷化劑, 抗腫瘤抗生素, 拓?fù)涿敢种苿? 鉑類,,抗腫瘤抗生素,,抗腫瘤植物藥,激素類,細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)機(jī)制,,三、抗腫瘤藥物的基本作用機(jī)制,干擾核酸生物合成影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡,四、常用的抗惡性腫瘤藥物,1.干擾核酸生物合成（

3、抗代謝藥）,1. 二氫葉酸還原酶抑制劑,絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。,2. 胸苷酸合成酶抑制劑,氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌,,3. 嘌呤核苷酸合成抑制劑,巰嘌呤(6-MP): S-期；,4. 核苷酸還原酶抑制劑,羥基脲(hydroxycarbamide,HU): S-期；慢粒；黑色素瘤。,5. DNA多聚酶抑制劑,阿糖胞苷(Ara-C): S-期；急非淋(

4、急粒、單核細(xì)胞白血病)。,甲氨蝶呤(MTX):兒童急性白血病;,宮頸癌,卵巢癌,絨癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌?？ㄅ嗨麨I(capecitabine),兒童急淋(維持治療),絨癌。硫鳥嘌呤,四、常用的抗惡性腫瘤藥物,2. 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,? 特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個(gè)烷基。 ? 作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、 羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)?交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤 ?DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基

5、配對(duì)錯(cuò)碼?DNA結(jié)構(gòu)和功能 損害/細(xì)胞死亡,1） 烷化劑,2. 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,烷化劑分類及代表藥,環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：高效，速效，廣譜。 CYPP450 ?醛磷酰胺?磷酰胺氮芥? DNA烷化； 惡性淋巴瘤、?急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、,塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：乙撐亞胺類， 乳腺癌,卵巢癌,肝癌; 可注射和腔內(nèi)給藥。骨

6、髓抑制。,骨髓抑制，消化道，脫發(fā)；代謝物丙烯醛? 化學(xué)性膀胱炎。,2. 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,烷化劑分類及代表藥,白消安 (busulfan; 馬利蘭, myleran): 慢粒, 原發(fā)性血小板增多癥,真性紅細(xì)胞增多癥;久用?肺纖維化(馬利蘭肺),閉經(jīng), 睪丸萎縮。,亞硝脲類 卡莫司汀 (carmustine),洛莫司汀 (lomustine), 司莫司汀 (semustine);脂溶性高?易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、

7、胃腸道腫瘤。骨髓抑制，肝毒性,2） 破壞DNA的抗生素類,博來霉素 (bleomycin):DNA結(jié)合?DNA鏈斷裂?復(fù)制受阻；G2和M期； 鱗狀上皮癌，淋巴瘤,睪丸癌,卵巢癌；間質(zhì)性肺炎? 纖維化。,2.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,絲裂霉素 (mitomycin)：生物還原烷化作用(與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié),抑制其復(fù)制;使DNA斷裂);周期非特異性;廣譜；消化系癌、肺癌、子宮頸癌、慢性白血病。毒性大.,2. 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能

8、的藥物,依托泊苷( (etoposide)和替尼泊苷(teniposide)II； S和G1期；(鬼臼毒素半合成衍生物)睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒?jiǎn)魏税祝?4） 拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥,喜樹堿 (camptothecine)和羥喜樹堿:I; S期,G2 ?M?;胃腸癌、絨癌、急慢粒。,3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物,放線菌素D (dactinomycin)：G1期; G1?C?; 拓?fù)涿窱I ?;腎母細(xì)胞瘤、絨

9、癌、惡性葡萄胎?！胺派湔倩亍? 柔紅霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實(shí)體瘤；心臟毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。低鈣血癥,肝毒性.,嵌入DNA堿基對(duì),干擾轉(zhuǎn)錄過程,阻止RNA合成；,共性：抗癌抗生素,周期非特異性。,4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,?微管裝配和紡錘絲形成? ?有絲分裂停止 (M期) ?,1）微管蛋白活性抑制

10、藥,長(zhǎng)春堿 (vinblatine)、長(zhǎng)春新堿 (vincristine)?急性白血病,惡性淋巴瘤,絨癌;外周神經(jīng)炎.,紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。,2）干擾核蛋白體功能的藥物,4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,? 三尖杉酯堿 (harringtonine) ：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段? ?核蛋白體分解?釋出新生肽鏈?有絲分裂? ；急粒,急單(急非淋),淋巴肉瘤,肺癌

11、; 心肌損害。,3） 影響氨基酸供應(yīng)的藥物,? 門冬酰胺酶 (asparaginase):急淋；過敏反應(yīng)、 精神癥狀。,5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物,補(bǔ)充或拮抗?調(diào)節(jié)平衡 ? 糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 ? 雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌 ? 雄激素：晚期乳腺癌 ? 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥:他莫昔芬(tamoxifen) ?乳腺癌,五、抗惡性腫瘤藥的用藥原則,（1）序貫抑制: 使用周期特異和非特異性藥物； （2）

12、同步化抑制: 序貫使用周期特異性藥物。,1. 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)機(jī)制：,2.生化機(jī)制(互補(bǔ)抑制): 核酸合成(Doxorubicin) + 細(xì)胞毒(cyclophosphamide)?DNA修復(fù)?,3. 毒性反應(yīng): 合用激素,長(zhǎng)春新堿,博來霉素?骨髓抑制?,4. 抗癌譜：消化道腺癌?5-FU;鱗癌?MTX:骨肉瘤?Doxo,六、抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥性,骨髓抑制：除外激素類,博來霉素, 門冬酰胺酶;

13、消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 脫發(fā),一、毒性反應(yīng),1. 共有反應(yīng),? 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 ? 呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX ? 肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類 ? 腎和膀胱毒性：CTX、順鉑 ? 神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶 ? 過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇,六、抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥性,（2）特有反應(yīng),六、抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥性,二、耐藥性,? 天然耐藥性(