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文檔簡介
1、結節(jié)病的現(xiàn)代診治,,定義,結節(jié)病(Sarcoidosis)是一種原因未明的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病,臨床主要表現(xiàn)為雙側肺門淋巴結腫大、肺部浸潤、皮膚和眼等器官的損害。其病理學特征為多器官的非干酪樣肉芽腫,免疫學特征為病變部位的細胞免疫功能增強,而周圍血中細胞免疫功能減低。,發(fā)病情況,少見,發(fā)病率約10~20/10萬人;呈世界性分布,多見于寒冷的地區(qū)和國家,尤以北歐國家更常見 ;多見于青、中年人,以20~45歲占多數(shù),約占患病總人數(shù)的80
2、% ;男女發(fā)病無明顯差異,女性似稍多;黑人發(fā)病率最高,黃種人次之,白人最低,黑人發(fā)病率約為白人的10~16倍。,病 因,病因不清,可能因素包括:感染因素:結核桿菌或非典型分支桿菌、真菌;化學因素:無機物質(鈹、鋯、硅)、藥物(如磺胺藥、保泰松)、吸煙;遺傳因素:人類白細胞組織相容性抗原(HLA)不同等位基因;免疫因素:免疫復合物,發(fā)病機制
3、 抗原 IL-12 巨噬細胞 T淋巴細胞 IFN?
4、 Th1介導的肉芽腫炎癥 肉芽腫 抗原消除、細胞因子平衡 抗原持續(xù)存在、細胞因子失衡 病變緩解 慢性結節(jié)病 細胞凋亡、組織修復 組織損傷、纖維
5、化 病變消退 肺纖維化,,,,,,,,,,病 理,典型病理特征是非干酪樣壞死性上皮樣肉芽腫 。最常侵犯的部位是肺(90%以上),肉芽腫可在肺的任何部位形成,但以沿支氣管血管束及淋巴管區(qū)域最顯著,小葉間及臟層胸膜下肉芽腫病變也較多,上葉多于下葉。肺內肉芽腫大部分位于肺間質內,但也可出現(xiàn)在肺泡腔內。,病 理,Organs Involved,Lungs - alm
6、ost alwaysSkin - 30%Peripheral lymph nodes - 70%Eyes 20-40% (uveitis)GI tract 20-40% by examNeurosarcoidosis 1-15%MusculoskeletalRenal, cardiac,病 理-大體肺,病 理-淋巴結,病 理-肉芽腫,病 理-肉芽腫,病 理,A Langhans' giant cell i
7、n the central part of this granuloma is surrounded by epithelioid cells,病 理,This cytoplasmic Schaumann body (arrow) is common in sarcoidosis but is nonspecific,病 理,星狀體,病 理,早期膠原形成,病 理,晚期膠原纖維化,病 理-與結核區(qū)別,結核病變中干酪樣壞死,病
8、理-與結核區(qū)別,結核病變中抗酸桿菌,臨床表現(xiàn),30%~60%患者臨床無癥狀. 肺部表現(xiàn): 40%~60%患者有癥狀; 主要表現(xiàn)為咳嗽與呼吸困難,部分患 者有胸痛; 肺部體檢通常無異常發(fā)現(xiàn),不到20% 患者可有爆裂音,杵狀指罕見。全身癥狀:約1/3患者可有發(fā)熱、乏力、 消瘦、盜汗等。,臨床表現(xiàn),肺外表現(xiàn):眼部病變
9、:葡萄膜炎、結膜炎、虹膜睫狀體炎、 視網膜炎、干燥性角膜炎及白內障等;皮膚病變:結節(jié)性紅斑、皮下結節(jié)、凍瘡樣狼 瘡及斑丘疹等,多見于下肢;淺表淋巴結腫大:體檢時較常發(fā)現(xiàn);Lufgren綜合征:急性發(fā)作的結節(jié)性紅斑(通 常位于下肢)、雙側肺門淋巴結腫大,以及 常常伴有的發(fā)熱、多關節(jié)炎、葡萄膜炎。,Manifestations,臨床表現(xiàn),CONJUNCTIVITIS,臨床
10、表現(xiàn),皮膚結節(jié)性紅斑,臨床表現(xiàn),,,臨床表現(xiàn),口腔表現(xiàn)(罕見),X線表現(xiàn),90%以上患者有胸部X線異常改變 。主要異常表現(xiàn) : 肺門及縱隔淋巴結腫大:約50%~80% ; 肺內病變:約25%~50% ; 胸膜病變:約1%~5% 。,Radiographic Staging,Proposed In 1958 by Wurm & colleagues:,X線表現(xiàn),0期:無異常X線所見,5%~10% ;I期
11、:肺門淋巴結腫大,肺部無異常,約40% ;II期:肺部彌漫性病變,同時有肺門淋巴結腫大, 30%~50% ;III期:肺部彌漫性病變,不伴有肺門淋巴結腫大,約占15% ;IV期:肺纖維化,<5%。,Radiographic Staging of Sarcoid,0 = normal chest x-rays (8%)I = Hilar adenopathy (40-50%)II = Adenopathy + infilt
12、rates (30-40%)III = Infiltrates alone (12%)IV = End stage lung (honeycombing),X線表現(xiàn)-I期,X線表現(xiàn)-II期,X線表現(xiàn)-III期,X線表現(xiàn)-IV期,X線表現(xiàn),,X線表現(xiàn),,X線表現(xiàn),,X線表現(xiàn),This is the rare pattern of multiple cavitary sarcoid lung lesions,,X線表現(xiàn),Focal os
13、teolytic lesions in the fingers are the most common abnormality,CT表現(xiàn),CT表現(xiàn),右側支氣管旁淋巴結腫大,,CT表現(xiàn),縱隔淋巴結腫大,,,,CT表現(xiàn),肺門淋巴結腫大,,,,CT表現(xiàn),肺門淋巴結腫大,,CT表現(xiàn),淋巴結鈣化,,,,,CT表現(xiàn),肺間質浸潤(上葉),CT表現(xiàn),沿血管分布的肉芽腫結節(jié),,,CT表現(xiàn),支氣管壁、支氣管血管束增厚及其伴隨的結節(jié),CT表現(xiàn),較廣泛的肉芽腫
14、結節(jié),CT表現(xiàn),肺纖維化(IV期),CT表現(xiàn),CT呈彌漫性粟粒型改變,CT表現(xiàn),CT呈團塊樣改變(可見空氣支氣管征),CT表現(xiàn),肝、脾結節(jié)病,CT表現(xiàn),36歲男性患者,無癥狀,CT表現(xiàn),ABDOMINAL LYMPHADENOPATHY,MRI表現(xiàn),This post contrast image shows a high signal intensity temporal lobe sarcoid lesion (arrow),Pul
15、monary Function Tests,TLC and VC reducedFEV1 and FVC low (= lung vols)FEV1/FVC normal to highLow DLCO主要見于II、III期 病人。與病變的組織病理學嚴重程度不呈相關關系,與疾病的放射學嚴重程度和范圍有一定的相關性 。,活組織檢查,Transbronchial lung biopsy is the gold standard-
16、90%Open lung/liver biopsy is rarely needed anymoreCutaneous lesionsPeripheral lymph nodesConjunctivae/lacrimal gland- 10-55%,纖支鏡檢查,支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查,BALF淋巴細胞明顯增高:正常15%,活動期>28%; BALF檢查 CD4+細胞明顯增加,CD4+/CD8+比例顯著升高:正常
17、3.5;對確定或排除結節(jié)病尚有一定限制。,結節(jié)病抗原(Kveim)試驗,從確診的結節(jié)病患者的淋巴結或脾組織取材制成1:10的生理鹽水混懸液作為抗原,取混懸液0.1~ 0.2ml注射于受試者前臂皮內,4~6周后切除皮膚上的皮疹做活檢。,SACE,produced by granuloma cells;Elevated in 60%(30%~80%) of sarcoid pts. (normal 17~34u/ml );Not el
18、evated in 30-40% of sarcoid pts.;Elevated in 5% of normals;Elevated in many diseases, nonspecific;Very elevated (4? normal): sarcoid and leprosy;No evidence that SACE reflects level of alveolitis,doesn’t relate to d
19、isease activity?,Elevated ACE level,TuberculosisAtypical mycobacteriaLeprosyHistoplasmosisCoccidioidomycosisBerylliosis,Hodgkin’s diseaseLung cancerAlcoholic liver diseaseHyperthyroidismDiabetes mellitusAsthma,
20、Ann Clin Biochem 1989; 26:13-18,Panda sign: Uptake of Gallium-67 in Lacrimal Glands,Hypercalcemia,結節(jié)病的肺泡巨噬細胞或肉芽腫組織可分泌1-25-二羥維生素D3,導致小腸鈣吸收增加.血鈣與尿鈣增高。,結核菌素試驗,結節(jié)病患者外周細胞免疫功能低下(T淋巴細胞減低) ;舊結核菌素(OT)或結素純蛋白衍化物(PPD)皮內試驗:陰性或弱陽性反應
21、;應當注意,我國結核病患病率很高,若該患者同時患有結核病與結節(jié)病,結核菌素試驗可陽性。,診斷標準,1、胸片顯示兩側肺門及縱膈對稱性淋巴結腫大,伴有或不伴有肺內網狀、結節(jié)狀、片狀陰影,必要時參考胸部CT進行分期;2、組織活檢證實或符合結節(jié)??;3、Kveim試驗陽性反應;4、SACE活性升高(接受激素治療或無活動性的結節(jié)病患者可在正常范圍);5、5TU(國際結素單位)PPD-S(1?10000)試驗或5TU舊結核菌素(1?2000
22、)試驗為陰性或弱陽性反應;6、高血鈣、高尿血鈣,堿性磷酸酶增高,血漿免疫球蛋白增高,支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細胞及其亞群的檢查結果可作為診斷結節(jié)病活動性的參考,有條件的單位可作67鎵同位素照射后,應用SPECT顯像或?照像,以了解病變侵犯的程度和范圍。,結節(jié)病活動性判斷,1、活動性:病情進展,SACE活性增高,免疫球蛋白增高或血沉增快。有條件的單位可做支氣管肺泡灌洗術,參考灌洗液中的淋巴腺細胞計數(shù)和T輔助細胞/T抑制細胞的比值,或作6
23、7鎵掃描來判定活動性。2、無活動性:臨床好轉,上述客觀指標基本上屬正常者。3、痊愈:持續(xù)好轉,病情穩(wěn)定狀態(tài)達5年以上者。,鑒別診斷,淋巴瘤 肺門與縱隔轉移癌 肺門淋巴結結核 其它:非結節(jié)病性肉芽腫如矽肺、鈹病、肺真菌病等,治 療,結節(jié)病是否需要治療存在爭議: 結節(jié)病有自愈傾向,自行緩解率可達70%(60%~80%); 目前尚無根治結節(jié)病的藥物。一般認為對病情穩(wěn)定,無癥狀的患者特別是I期患者不需治療。對病情
24、進展,侵犯主要臟器,特別是有器官功能損害(如肺功能損害),或出現(xiàn)全身或局部癥狀者,則應控制結節(jié)病的活動,保護重要臟器的功能。,治 療,絕對適應癥:(1)肺部有彌漫性浸潤,特別是有癥狀惡化、持續(xù)性或進行性肺實質浸潤以及中、重度肺功能損害者;(2)眼結節(jié)病;(3)中樞神經系統(tǒng)結節(jié)?。唬?)心肌結節(jié)??;(5)脾功能亢進;(6)持續(xù)性高鈣血癥。,治 療,相對適應癥包括:(1)進行性或伴有癥狀的肺門淋巴結腫大者;(2)皮膚病變
25、破損者;(3)鼻、咽、支氣管和關節(jié)病變者;(4)有較明顯全身癥狀者。,When to Treat…,Systemic therapy indicated for:Cardiac diseaseNeurologic diseaseEye disease not responding to topical therapyHypercalcemiaPotentially indicated for:Pulmonary an
26、d other extrapulmonary diseaseUsually with progressive symptomatic diseaseOften with persistent pulmonary infiltrates / progressive loss of lung function even with no symptoms,ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 19
27、99.,糖皮質激素,快速減輕局部或全身癥狀;抑制肺泡炎向肉芽腫的發(fā)展,并能減少肺纖維化的形成;改善肺功能,糾正或延緩器官功能不全。可出現(xiàn)副作用,部分患者停藥后可復發(fā)或反跳。,Corticosteroids,In 1951, corticosteroids 1st used with anecdotal successesNumerous uncontrolled studies affirmed favorable resp
28、onses in a subset of patientsIn 2002, Paramothayan and Jones published a Meta-analysis of RCT evidence for benefit of corticosteroids8 RCTs identified, 2 had insufficient data. 338 pts in 4 trials of oral CS; 66 pts
29、in 2 trials of ICSoral steroids ~ prednisolone 15-40 mg/day. ICS = budesonide 0.8 - 1.2 mg/day.,Paramothayan and Jones, 2002.,Corticosteroids,Conclusions of Meta-Analysis: Oral steroids improved CXR and a global score
30、 of CXR, symptoms, and spirometry over 6-24 mos.No data >2 yrs. to indicate long-term effect on disease ICS had no effect on CXR Not clear that patients with symptomatic disease were ever included in randomized
31、trial,Paramothayan and Jones, 2002.,糖皮質激素,強的松(潑尼松)或甲潑尼松口服:第1~2個月 0.5mg/kg/day(30~40mg) (高劑量1.0~1.5mg/kg/d,總量?75mg/d )第3個月 0.4 mg/kg/day(20~30mg)第4個月 0.3 mg/kg/day(15~20mg)第5-6個月逐漸減至10mg/day后6個月維持10mg/day,Cortico
32、steroids,Optimal dose / duration have not been studied in randomized, prospective trialsInitial dosage often 20–40 mg/d of prednisone After 1–3 mo., evaluate for response:Nonresponders: If pt. fails to respond by 3 mo
33、., unlikely to respond to more protracted course Steroid responders: Dose tapered to 5–10 mg/d or an every other day regimenTreatment should be continued for minimum of 12 mo.,ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1
34、999.,糖皮質激素,強的松(潑尼松)或甲潑尼松口服:初始劑量40mg/day2周后30mg/day2周后25mg/day2周后20mg/day2周后15mg/day,連用6~8月每2~4周減量至2.5mg/day,肺結節(jié)病激素治療前后對比,治療前,治療后,Cytotoxic Agents,No studies identify when these agents should be usedUsually for pts
35、 with sarcoidosis who do not respond to corticosteroids or show steroid side effectsCytotoxic agents:Methotrexate - studied in most detailAzathioprine - mixed reports of efficacyCyclophosphamide - reserved for refr
36、actory cases, limited by higher toxicityChlorambucil - malignancy risk significantly higher than for methotrexate or azathioprine,其它免疫抑制劑,氨甲碟呤( Methotrexate ,MTX):對肺泡炎和皮膚損害有一定的療效,療效與皮質激素相近(約70%);常用劑量為每周一次口服5~10mg(少數(shù)可用
37、20mg),療程3~6月;副作用較大,復發(fā)率也高,長期應用可導致肺纖維化。硫唑嘌呤(Azathioprine) :對皮質激素治療無效者可試用,劑量每日100~200mg,分3~4次口服,療程3月。,其它免疫抑制劑,氯喹(Chloroquine ):對皮膚和粘膜結節(jié)?。ㄈ绫墙Y節(jié)?。┬Ч^好,對肺結節(jié)病也有一定的作用,先用500mg/d一次口服,連用2周后改為250mg/d一次口服,連用6個月,應注意眼部毒性反應。 己酮可可堿(pen
38、toxifylline):為一種腫瘤壞死因子(TNF)的抑制劑, 250mg/kg/d,分2次服用,療程6個月,可使臨床癥狀與肺功能改善。,Results of transplantation for sarcoidosis:Comparable with those for other indicationsSurvival: 1-yr. 62%, 3-yr. 50%Sarcoidosis tends to recur in
39、allograft Histologic recurrence rate: 47 - 67%Timeframe: histologic evidence at few wks - 2 yrsMost recurrencea histological, not clinical ( ie. Granulomas detected by surveillance TBBx)X-ray abnormalities: confluen
40、t opacities to miliary pattern, but without typical adenopathy of sarcoidosisw/ symptomatic recurrence, most respond to increased steroids Recurrence does not affect survival of patient or the graft.,Lung Transplantati
41、on,Prognosis,70-80% : completely resolve or stabilize with little to no functional impairment in 1-2 years20-25%: permanent functional impairment6-10%: progress to end stage lung disease and deathBEST: females,hil
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