川崎病的診治現(xiàn)狀

1、內(nèi)容提要川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全性KD的診斷川崎病的鑒別診斷川崎病的治療IVIG無反應(yīng)型KD及其處理川崎病的遠期隨訪,川崎病◆急性、發(fā)熱性、出疹性疾病◆多見于6~18個月嬰幼兒◆全身性血管炎，主要累及中、小動脈，常累及冠狀動脈,,臨床表現(xiàn),實驗室檢查 無特異性，但有助于KD的診斷(American Academy of Pediatrics，American Heart Association )①發(fā)病7 d后P

2、LT顯著增多(≥450×109/L)；②急性期WBC增多(≥15×109/L)，以粒細(xì)胞為主；③CRP顯著增高(≥30mg/L)；④ESR顯著增快[≥40mm/(1 h)]；⑤不明原因的貧血；⑥低白蛋白血癥(白蛋白≤30 g/L)；⑦血清ALT和AST升高；⑧無菌性膿尿，尿WBC每高倍視野≥10個。,超聲心動圖正常冠狀動脈內(nèi)徑：~2歲，5歲，0.3即提示冠狀動脈擴張。內(nèi)徑大于8mm為巨大動脈瘤。

3、冠狀動脈造影（CAG）為診斷冠脈病變的最精確方法,冠狀動脈瘤（CAA）分類：小動脈瘤或擴張（CAD）：局部冠狀動脈擴張，內(nèi)徑≤4mm。中等動脈瘤：冠狀動脈管腔內(nèi)徑＞4mm且≤8 mrn，≥5歲兒童冠狀動脈內(nèi)徑為正常的1.5~4.0倍。巨大冠狀動脈瘤：冠狀動脈管腔內(nèi)徑＞8mm?！?歲兒童冠狀動脈內(nèi)徑大于正常的4倍。,KD并冠狀動脈損害的高危因素：Harada（原田）評分法：（1）年齡＜l歲；（2）男性；（3）白細(xì)胞≥12

4、×109/L；（4）血漿Alb＜35 g/L；（5）血細(xì)胞壓積≤0.35；（6）CRP≥40 mg/L；（7）PLT＜3.50×109/L。發(fā)病7 d以內(nèi)計分，每項為1分，積分4分以上者為高危人群。 --Harada K. Acta Pediatr Jpn, 1991, 33(6): 805-810.,Kobayashi（小林）評分法：（1）血鈉≤133 mmol/L （2分）；（2）AST≥100

5、 IU/L（2分）；（3）外周血中性粒細(xì)胞分類≥0.80（2分）；（4）IVIG開始治療時間在病程4 d內(nèi)（2分）；（5）CRP≥100 mg/L（1分）；（6）PLT≤300×109/L（1分）；（7）年齡≤1歲（1分）。積分在7分以上者為高危人群。 --Kobayashi T, et al. Circulation, 2006, 113(22): 2606-2612.,冠狀動脈擴張常見原因： （1）動脈粥

6、樣硬化；（2）川崎??；（3）多發(fā)性大動脈炎；（4）先天性冠狀動脈疾??；（5）結(jié)締組織病(SLE，馬方綜合征)；（6）繼發(fā)于嚴(yán)重發(fā)紺先心??；（7）少見原因包括晚期梅毒,特發(fā)性或醫(yī)源性創(chuàng)傷或夾層等。（8）特發(fā)性CAD：除外上述病因。 --Antoniadisa AP, et al. Int J Cardiol, 2008, 130:e335~e343.,診斷標(biāo)準(zhǔn)1、具有5項主要癥狀，其中①為必備條件，除外其他疾病，即可確

7、診。2、若患兒不明原因發(fā)熱超過5 d，伴3項其他主要癥狀，并經(jīng)二維超聲心動圖確診存在CAD或CAA，除外其他疾病，亦可確診。,不完全（不典型）KD1、具有發(fā)熱≥5d，僅有其它2項（或3項）臨床特征，超聲心動圖顯示冠狀動脈瘤，除外其他疾病。2、僅有其它4項臨床特征，但可見冠狀動脈壁輝度增強，除外其他疾病。冠狀動脈擴張、管壁回聲增強、管腔不規(guī)則等冠狀動脈病變表現(xiàn)，或出現(xiàn)左心室收縮功能降低、二尖瓣返流及心包積液等有助于不完全KD的診

8、斷。 --Freeman AF, et al. Prog Pediatr Cardiol, 2004, 19: 123-128.,KD復(fù)發(fā) 發(fā)生率3% 診斷：標(biāo)準(zhǔn)相同 CAA發(fā)生率略高,鑒別診斷★,對于診斷困難、高度懷疑的病例，應(yīng)積極做心臟超聲，超聲檢查的時間在病后7日內(nèi)，8~14日，至少2~3次，以防冠脈損傷漏診?？紤]到冠狀動脈損害所引起的嚴(yán)重預(yù)后，稍有過度的診斷是安全的。但在確定治療前，應(yīng)除外一些疾病。不能除外K

9、D時，應(yīng)按KD治療。 --Sonobe （圓部）T, et a1. Pediatr Int, 2007, 49(4): 421-426.,治 療,,IVIG 作用機制：①免疫負(fù)反饋調(diào)節(jié)（CD8+↑，活化CD4+↓），減少IgG合成；②反饋抑制多種自身抗體產(chǎn)生；③封閉免疫活性細(xì)胞壁上的Fc受體，抑制其活化，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生；④封閉血小板表面的Fc受體，阻止血小板黏附、聚集、預(yù)防血栓形成；⑤封閉血管內(nèi)皮細(xì)胞的Fc受體，抑制血

10、管的免疫性損傷；⑥通過某種特異性抗體作用于外源性抗原。,IVIG 方案：① 400mg/kg.d，連用5 d （已不用）；②1 g/ kg.d，連用2 d；③單劑2 g/kg，10~12 h輸入。Meta分析顯示，IVIG治療存在劑量反應(yīng)效應(yīng)，2g/kg單次應(yīng)用效果最佳。 --Terai （寺井）M, et a1. J Pediatr, 1997, 131(6):888-893.最好時機為發(fā)病5~7 d，在10 d內(nèi)

11、使用均有效。有些KD患兒確診時發(fā)病已超過10天，但未超過14天，無論患兒是否發(fā)熱，只要患兒仍有全身炎癥表現(xiàn)，如球結(jié)膜充血或化驗指標(biāo)CRP升高、ESR增快，仍應(yīng)采用大劑量IVIG治療。不良反應(yīng)：心功能不全、過敏反應(yīng)、休克、無菌性腦膜炎等。,IVIG無反應(yīng)KD 1. 在發(fā)病10天內(nèi)接受 IVIG 2g/kg輸注（一次或分次）后48小時，患兒體溫仍高于38℃； 2. 給藥后2~7天（甚至2周）再次發(fā)熱， 符合至少一項KD診斷標(biāo)準(zhǔn)者。

12、發(fā)生率約10%。其特點為WBC、N%、ESR較高，冠脈病變發(fā)生率高。 --Newburger JW, et al. Pediatrics, 2004, 114(6): 1708- 1733. -- Freeman AF, et al. Pediatr Infect Dis J, 2004，23(5):463-464.,Fukunishi（福西）等提出：CRP＞100 mg/L、LDH＞590 IU/L及Hb＜100 g/L

13、，可以預(yù)測ⅣIG無反應(yīng)性。 --Fukunishi M, et al. J Pediatr, 2000, 137: 172-176.IVIG無反應(yīng)的高危因素：血鈉≤133 mmol/L，首次IVIG治療時熱程＜5天，年齡≤12月，PLT≤30.0 ×109/L ，AST≥100 IU/L，中性粒細(xì)胞百分比≥80%，CRP≥10 mg/dl （三高四低）。 --Kobayashi T, et al. Cir

14、culation, 2006, 112: 2606-2612.,IVIG無反應(yīng)KD治療 尚無統(tǒng)一的方案，目前以下幾種方法可以考慮應(yīng)用：①再用1次IVIG(2g/kg)；②應(yīng)用皮質(zhì)激素： MPSL 30mg/kg.d，連續(xù)3天或地塞米松0.3mg/kg.d 連續(xù)3天；③應(yīng)用血漿置換療法；④蛋白酶抑制劑(烏司他丁)：5000u/kg/次，緩慢靜脈注射，3-6次/天， 連用1~3天；⑤免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)；⑥抗細(xì)胞因子療法：

15、TNFa抗體(Infliximab，英昔單抗)及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(Abciximab，阿昔單抗)。 --Sundel RP, et al. J Pediatr, 2003, 142: 611-616. --Jibiki T, et al. J Pediatr, 2004,163: 229-233.,2003年日本小兒循環(huán)學(xué)會診療指南：IVIG無反應(yīng)型KD的治療首選IVIG追加療法，劑量lg/kg或2g

16、/kg。若IVIG追加治療無效，建議加用甲潑尼龍、尿激酶、烏司他丁或血漿置換。 --日本小児循環(huán)器學(xué)會學(xué)術(shù)委員會．日本小児循環(huán)器學(xué)會雑誌，2004，20(1)：54-62.,ASA作用機制：抑制血小板COX，阻斷TXA2的產(chǎn)生，抑制血小板凝集及血栓形成。 方案：①美國心臟病協(xié)會：急性期大劑量口服80~ 100mg/kg.d，持續(xù)服藥至第14天，以后給予3~5 mg/kg.d。 ②日本：急性期中等劑量(30~50mg/kg.

17、d，分2~3次服用)，退熱48~72 h，即改為小劑量(3~5 mg/kg.d) ， 1次服用。③中國：急性期30~50mg/kg.d，體溫正常3 d后，減量為10~30 mg/kg.d，再用2周，根據(jù)血沉、C反應(yīng)蛋白(CRP)等恢復(fù)情況，減為3~5 mg/(kg.d)。④教科書：兒科學(xué)第7版：每日30～50 mg/kg，分2～3次服用，熱退后3天逐漸減量，約2周左右減至3～5mg/kg.d。⑤實用兒科學(xué)（第7版）：急性期30~1

18、00mg/kg.d，熱退后減至3~5 mg/kg.d。停藥指征：血沉、血小板恢復(fù)正常，如無冠狀動脈異常，一般在發(fā)病后6～8周停藥；對有CAL患兒須持續(xù)用藥，直到CAL消失。,糖皮質(zhì)激素（GCs） 使用仍存爭議。作用機制：①作用于細(xì)胞膜糖皮質(zhì)激素受體，具有穩(wěn)膜及阻斷受體活化作用；②抑制多種細(xì)胞因子及COX2，阻斷炎癥；③影響前炎癥因子NFκB活性，減少致炎性細(xì)胞因子(TNF-a、IL-6、IL-8)和誘發(fā)抗炎性細(xì)胞因子IL-1

19、0的釋放而減輕炎癥反應(yīng)。方案：①靜脈滴注甲潑尼龍30 mg/kg.d連續(xù)用3 d，退熱后改為2 mg/kg.d口服，2周內(nèi)逐漸減量至停用；② 2mg/kg.d靜點共5~7天，退熱后改為2 mg/kg.d口服，2周內(nèi)逐漸減量至停用；③口服潑尼松1~2 mg/kg.d，退熱后逐漸減量，用藥4~6周。,適用于：1、IVIG無反應(yīng)型KD；2、嚴(yán)重并發(fā)癥：心臟炎伴心功能不全、噬血綜合征、指趾壞疽 不足：破壞成纖維細(xì)胞，影響冠脈病

20、變的修復(fù)；增加血小板聚集，促進血栓形成；不能降低CAL及心血管不良事件的發(fā)生率。GCs治療可加重血液高凝狀態(tài)，必須與阿司匹林合用。大劑量GCs沖擊治療時，建議使用肝素抗凝并行超聲心動圖監(jiān)測和血壓檢測。如果已有冠脈瘤存在，建議使用小劑量甲潑尼龍靜注或口服潑尼松治療,其他藥物治療 氯吡格雷（clopidogrel）：選擇性地抑制ADP與血小板ADP受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，抑制血小板聚集。1

21、mg/kg.d/1。雙嘧達莫（dipyridamole）：作用于血小板的A2受體，活化腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)cAMP增多，抑制TXA2形成。3～5mg/kg.d/3。低分子肝素鈣：60 IU/kg，皮下注射7天。華法林： 0.1mg/kg.d開始，維持INR 2.0~2.5。,介入治療KD合并冠狀動脈狹窄介入治療的指征：①有缺血性表現(xiàn)但是心臟負(fù)荷試驗顯示有可逆性缺血的患兒。②心臟負(fù)荷試驗無缺血性表現(xiàn)但是左冠狀動脈前降支≥7

22、5%管腔狹窄者。③出現(xiàn)心肌缺血癥狀的患兒。④雖然臨床無心肌缺血性癥狀，但是心臟負(fù)荷試驗有缺血表現(xiàn)者。⑤嚴(yán)重左室功能不全者。禁忌證：①有多支多處血管病變或者狹長的冠狀動脈節(jié)段性狹窄。②開口處血管損傷的患者。 --Akagi T. Pediatr Cardiol, 2005, 26(2): 206-212. --黃萍, 等.川崎病冠狀動脈病變介入療法的研究現(xiàn)狀.中華兒科雜志, 2002,40(11):675-677.,

23、外科手術(shù)治療 巨大CAA并血栓形成，CAA破裂或長期心肌缺血者，可行冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）。,預(yù)后及隨訪,預(yù)后：KD為自限性疾病，病程6~8周，有心血管癥狀時可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。 發(fā)病1個月后還有心臟損害稱為后遺癥。冠狀動脈損害是引起猝死的主要原因，成年后冠狀動脈粥樣硬化的危險因素。隨訪：發(fā)病2個月內(nèi)，每2周隨訪1次，包括超聲心動圖及血小板檢查等；病程2~6個月，每1~2個月1次；病程6個月~1年，每3個月1次。1 年后根

24、據(jù)情況進行隨訪。有冠狀動脈病變者長期隨訪。,冠狀動脈病變重癥度分級：I級：冠狀動脈無改變，包括急性期未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈改變；Ⅱ級：急性期一過性冠狀動脈擴張，即出現(xiàn)輕微冠狀動脈擴張，但于病程30 天內(nèi)冠狀動脈恢復(fù)正常；Ⅲ級：冠狀動脈消退(regression)，指冠狀動脈擴張持續(xù)＞30 天，但在發(fā)病1年內(nèi)冠狀動脈恢復(fù)正常。且不屬于V級；Ⅳ級：殘存冠狀動脈瘤，指定期冠狀動脈造影檢查1 年以上。單側(cè)或兩側(cè)遺留冠狀動脈瘤。且不屬于V級；