川崎病的治療進(jìn)展huangmin

1、川崎病的治療進(jìn)展Advances of therapyfor Kawasaki disease,上海市兒童醫(yī)院心內(nèi)科 黃敏,病因未明的系統(tǒng)性血管炎未經(jīng)治療的1/4 患兒并發(fā)冠狀動脈病變（CAA）是最常見的兒童獲得性心臟病病因之一,Tomisaku Kawasaki　　　　　 Arerugi 1967,,日本川崎病流行病學(xué)特征,年份　 發(fā)病人數(shù)　死亡例數(shù)　　死亡率

2、 ～1974 7,413 107 1.443%1975～1984 55,986 198 0.354%1985～1994 59,907 83 0.139%1995～2004 76.901

3、 39 0.051%,小兒科診療 69 (7) 967-973, 2006,上海地區(qū)川崎病流行病學(xué)特征,1998.1.1-2002.12.31 768例好發(fā)季節(jié)：4-6月份發(fā)病率 ：16.79-36.76/10萬(亞太地區(qū) 32.5/10萬) 發(fā)病年齡：1月-18.8歲（中位數(shù)1.8歲）男女比例：1.83：1病死率：0.26%(動脈瘤破裂、心力衰竭）再發(fā)率：1.82%(日本:

4、3%),Journal of Epidemiology,2006,16(1):9-14,上海地區(qū)2003～2008年新一輪KD流行病學(xué)調(diào)查，其發(fā)生率較前仍略有升高CAL發(fā)生率也無明顯改變研究表明KD可能是成年后缺血性心臟病的高危因素之一,不同IVIG治療方案對川崎病冠狀動脈病變影響的多中心回顧性研究. 臨床兒科雜志, 2010,28(7): 624-627.,上海地區(qū)川崎病流行病學(xué)特征,Journal of Epidemiology

5、,2006,16(1):9-14,心血管損害發(fā)生率：25.4% 冠狀動脈擴張：68% 冠狀動脈瘤：10% 瓣膜返流：9% 心包積液：7% 心力衰竭：1%,心血管癥狀,心臟聽診: 心雜音，奔馬律，心音低鈍心電圖的變化: P-R.Q-T延長，異常Q波，低電壓，ST-T改變，心律不齊胸部X線: 心影增大超聲心動圖: 心包積液，冠狀動脈瘤,末梢動脈瘤（腋窩等）,,,冠狀動脈輝度亢進(jìn),

6、心外膜炎,冠狀動脈瘤,冠狀動脈前降支容易出現(xiàn)瘤樣擴張，由于血栓性閉塞，導(dǎo)致心肌梗塞可發(fā)生猝死,,,冠狀動脈瘤樣擴張,,冠狀動脈梗塞,從動脈瘤內(nèi)的血栓形成到心肌梗塞最容易發(fā)生的3個月危險期，給予抗血栓療法并進(jìn)行嚴(yán)密觀察，對已出現(xiàn)缺血性心臟病改變者可采用PTCA或外科搭橋手術(shù)治療,,冠狀動脈狹窄,冠狀動脈病変預(yù)后,４mm以下的小型冠狀動脈瘤在１年以內(nèi)大部分消失,４-６mm者70％１-２年內(nèi)恢復(fù)正常,８mm以上大型冠狀動脈瘤約半數(shù)可能演變?yōu)楠M

7、窄性病変（血管內(nèi)膜增厚、血栓形成）,不完全川崎病的診斷,不完全川崎?。╥ncomplete KD） 診斷標(biāo)準(zhǔn)6項只符合4項或3項以下, 但在病程中經(jīng)超聲心動圖或心血管造影證實有冠狀動脈瘤者 (多見于8歲的年長兒),屬重癥診斷標(biāo)準(zhǔn)中只有4項符合,但超聲心動圖檢查可見冠狀動脈壁輝度增強， 應(yīng)除外其他感染性疾病,不完全 KD特點,發(fā)病率19.4％好發(fā)于小嬰兒，其臨床癥狀更為隱蔽冠狀動脈病變率較年長兒更高美國診斷標(biāo)準(zhǔn)對不明原因發(fā)熱≥

8、5天小嬰兒并伴有臨床表現(xiàn)中符合一項者，應(yīng)常規(guī)做2－DE檢查，若合并有冠狀動脈病變者即可明確診斷臨床癥狀及病程變化表現(xiàn)為不典型（atypical）的病例，但不診斷為不典型川崎病,不完全 KD特點,發(fā)熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫屑多見頸部淋巴結(jié)腫脹少見肛周潮紅（或伴脫皮）和指（趾）端脫皮對診斷KD具有特征性意義,不完全 KD癥狀頻度,頸部淋巴結(jié)腫脹（35％），典型KD病例出現(xiàn)頻度為65％發(fā)熱75％、皮疹50%、口唇變化65％、四肢末端改變7

9、0%、結(jié)膜變化75％，四肢末端變化的輕癥患者常常根據(jù)粘膜與皮膚交界處的特異性脫皮作為診斷川崎病的重要依據(jù)幾經(jīng)轉(zhuǎn)院忽視特異性肢端脫皮表現(xiàn)而延誤診斷,日本學(xué)者古ぃ報告多例猝死病例在尸檢時發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤內(nèi)的血栓性栓塞及冠狀動脈瘤破裂而診斷為不完全KD也有病例表現(xiàn)心功能不全為主要癥狀，可根據(jù)病史中患兒有發(fā)熱皮疹等既往史，也可診斷為不完全KD合并其他表現(xiàn)如面神經(jīng)麻痹、急腹癥；下肢不完全麻痹等癥狀 個別病例在診療過程中誤診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,

10、病例一（無發(fā)熱合并巨大動脈瘤）,患兒 男 五個月 主訴為咳嗽、流涕，無發(fā)熱 發(fā)病初有口唇潮紅和結(jié)膜充血癥狀。在出現(xiàn)口唇潮紅后14天因疑似川崎病行超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)冠狀動脈瘤5～6mm，3天后出現(xiàn)肢端脫屑，血WBC 21000*109/L, 血沉21mm/h,經(jīng)心血管造影證實為左側(cè)冠狀動脈瘤8mm右側(cè)6.5mm,病例二（發(fā)熱一天伴雙側(cè)中等度冠狀動脈瘤）,患兒 男，八個月發(fā)病第一天，體溫37.8度，輕度結(jié)膜充血、口唇發(fā)紅

11、、楊梅舌、BCG接種處輕度發(fā)紅，疑似川崎病于次日熱退病程第13天 WBC: 8800*109/L PLT:640*109/LCRP 1.1，ESR 93mm/h經(jīng)超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)左冠狀動脈瘤6mm，右側(cè)7mm隨訪11年，冠狀動脈瘤無回縮,不完全KD的診斷步驟,根據(jù)川崎病主要癥狀為線索，詳細(xì)詢問病史，確定相關(guān)癥狀的有無十分重要BCG接種部位的變化具有較高的判斷價值，接種后3個月至3年內(nèi)的病例常常出現(xiàn)相應(yīng)變化發(fā)熱伴其他1～3個主

12、要癥狀及BCG接種部位變化時，需考慮川崎病高度可能對不明原因發(fā)熱的患者在鑒別診斷中常常需考慮川崎病，特別是不完全KD的診斷,實驗室檢查,冠狀動脈瘤的出現(xiàn)尤其是遠(yuǎn)端冠狀動脈瘤的發(fā)生要特別注意血高密度脂蛋白HDL降低（需與恢復(fù)期比較）腦鈉肽BNP（Brain Natriuretic Peptide）的變化,在發(fā)病初期可表現(xiàn)BNP明顯增高尿液檢查無菌性膿尿以外，最近尿中LDH異常（急性期活性增高）也有特異性病例報告除了血液、尿液檢查

13、和心臟、膽囊超聲檢查外，虹膜睫狀體炎的診斷也可作為川崎病的判斷依據(jù)之一,IVIG不反應(yīng)的預(yù)測因素,日本學(xué)者Kobayashi應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)多元回歸分析方法，初步建立了預(yù)測IVIG不反應(yīng)和并發(fā)冠脈損害的高危評分指標(biāo)：Na〈133mmol/L （2分）AST〉100IU/L （2分）IVIG初始治療時間〈4天 （2分）血中性粒細(xì)胞分類〉80% （2分）CRP〉100mg/L （1分）年齡〈1歲 （1分）血小板計數(shù)≤300

14、×109/L （1分） 總積分為11分，評估積分大于7分以上者，則判斷為IVIG不反應(yīng)和KD并發(fā)冠脈損害的高危人群,日本群馬大學(xué)近期一項多中心研究結(jié)果顯示：Kobayashi評分方法的敏感度86%，特異度67%總積分值越高，IVIG不反應(yīng)和KD并發(fā)冠脈損害的發(fā)生率也隨之增高,,小林 撤， 井上 佳，森川 昭廣 グロブリン不應(yīng)例のとステロイド治療 小兒科診療 69：999-1003，2006,,,,,川崎病

15、標(biāo)準(zhǔn)治療 (KD),大劑量免疫球蛋白（IVIG）+阿司匹林IVIG 無反應(yīng)者占15～20%伴發(fā) CAA ≈IVIG 無反應(yīng)者波尼松龍 (PSL) 治療KD = 禁忌癥,激素治療KD歷史目前使用 RCT 數(shù)據(jù)評估激素治療嚴(yán)重KD患者的有效性,1960s～70s- KD的發(fā)現(xiàn)-,KD = 感染引起的血管炎? 已經(jīng)嘗試各種治療策略…,激素 阿司匹林氟比洛芬抗微生物試劑等…,首次報道比較冠狀動脈病變- Kato H, e

16、t al. Pediatrics 1979 -,資料來自群馬大學(xué)4個附屬醫(yī)院,波尼松龍 vs 阿司匹林: P=0.00012（χ 方檢驗）,波尼松龍增加了CAL發(fā)病率推薦使用阿司匹林,實驗設(shè)計: 回顧性研究主要選擇偏移 (僅僅在群馬大學(xué)給予PSL)錯誤的統(tǒng)計分析 (進(jìn)行多變量分析)波尼松龍 + 阿司匹林治療 = 無CAL的病人,Effect of treatment on coronary artery involvement.

17、Pediatrics 63:175-179,1979,1980s～90s- 開始 IVIG 治療 -,日本 （Furusho Lancet 1984) 和美國 (Newburger NEJM 1986） 報道了IVIG治療的有效性阿司匹林治療 → IVIG+阿司匹林治療,High-dose intravenous gammagloubulin for Kawasaki disease.Lancet 2:1055-1058,1984,

18、皮質(zhì)激素在川崎病治療中的應(yīng)用背景,皮質(zhì)激素具有高效抗炎的作用已廣泛應(yīng)用于各類血管炎癥候群國外有報告認(rèn)為激素促進(jìn)冠狀動脈擴張，凝血功能亢進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成，增加了心肌梗塞的風(fēng)險近年來隨著對丙球治療無效者的追加治療和初期治療的激素應(yīng)用，認(rèn)為激素具有縮短熱程、抑制冠狀動脈病變的發(fā)生，早期控制炎癥因子反應(yīng),,僅僅阿司匹林 (n=42)阿司匹林+PSL (n=170),阿司匹林+IVIG (n=25)阿司匹林+PSL+IVIG (n=62

19、),激素治療有效性的回顧性研究- Shinohara et al. J Pediatr 1999 -,日本群馬兒童醫(yī)療中心18年的經(jīng)驗,多變量邏輯回歸分析,研究設(shè)計: 隨機對比臨床實驗樣本大小: 374 KD 患者 (到一月時CAL 15%→4%)治療: IVIG 1g/kg×2 天 + 阿司匹林 30mg/kg vs. IVIG

20、 治療 + PSL 2mg/kg/day 連用數(shù)周主要終點: 一月后CAA的發(fā)生率次要終點: 治療失敗的發(fā)生率 參與后發(fā)熱持續(xù)天數(shù) CRP恢復(fù)正常所需天數(shù),RCT 評估 IVIG+PSL 有效性- Inoue, Kobayashi, et al. J Pediatr 2006 -,隨機比對臨床試驗評估 IVIG+PSL 有效性- Inoue, Kobayashi, et al.

21、 J Pediatr 2006 -主要和次要終點,Mann-Whitney U 檢驗或 Fisher 確切概率檢驗 (平均值±標(biāo)準(zhǔn)差),沒有進(jìn)行盲法試驗IVIG: 1g/kg× 2 天較低的入選標(biāo)準(zhǔn): 合格的KD 患者占31% 沒有達(dá)到預(yù)期的KD患者人數(shù) (大約有預(yù)期人數(shù)的一半)住院天數(shù): IVIG < IVIG+PSL (中位數(shù)有兩天的差異)

22、,RCT的局限性,,所有的KD患者都需要 PSL 治療嗎?,,主要治療的分層,KD 治療的目標(biāo)　　　阻止 CAA 形成伴 CAL 的患者　　　≈ IVIG 無反應(yīng)者 診斷中對IVIG無反應(yīng)的預(yù)測　　 高危 → 開始時更大強度的治療 ?　　 低危 → 標(biāo)準(zhǔn) IVIG 治療 ?,我們試圖建立一種新的預(yù)測IVIG無反應(yīng)的模式,Prediction of IVIG non-responder Kobayashi et al.

23、Circulation 2006方法,數(shù)據(jù)庫的建立 (n=546) 從 2000年9月到 2004年8月 回顧性的建立了預(yù)測模型數(shù)據(jù)庫的驗證 (n=204) 從 2004年9月到 2006年1月 前瞻性的檢測預(yù)測的準(zhǔn)確性多因素回歸分析模型簡單評分的近似logistic 模型,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al.

24、 Circulation 2006 單變量分析,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 多元統(tǒng)計分析,對數(shù)= 36.876 – 0.291×血鈉+ 0.0025×AST + 0.064×中心粒細(xì)胞百分比 – 0.603×開始治療時已發(fā)熱天數(shù)+ 0.066×CRP

25、 – 0.039×血小板計數(shù) – 0.026×發(fā)病月齡. IVIG無反應(yīng)的可能性 (y) y = exp(logit)/[1 + exp(logit)].,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 數(shù)據(jù)庫的預(yù)期值,,,1-特異度,敏感度,1-特異度,敏感性,Prediction of IVI

26、G non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 多變量的預(yù)測 (危險度評分),Kobayashi t al. Circulation 2006,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 兩種模式的預(yù)測值,Logistic 模型危險度評分診斷線,1-特異度,敏感度,ROC 曲線下面積L

27、ogistic 模型 0.85危險度評分 0.86,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 預(yù)測IVIG無反應(yīng)的新的模型,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,評分,2.8%,2.3%,7.3%,20.0%,29

28、.8%,48.1%,66.7%,71.4%,87.5%,100%,7.3%,（％）IVIG無反應(yīng),血鈉 ≦ 133 mmol/LAST ≧ 100 IU/L診斷時間 ≦4中性粒細(xì)胞%　≧ 80%月齡 ≦ 12CRP ≧ 10mg/dL血小板計數(shù) ≦ 300,000/mm3,2222111,嚴(yán)重KD患者 = 5 分或者更高 敏感度 78%, 特異度 80%,應(yīng)用本模型進(jìn)行分層- Kobayashi et a

29、l　Pediatr Infect Dis J 2009 -,,2/5,1/3,1/2,高?；颊?(危險度評分 ≧ 5),低?；颊?(危險度評分 ≦ 4),隨機病例對照研究評價免疫球單板和激素治療川崎病的有效性,主要參與者：Toho University Omori Medical Center Tsutomu SajiChief of RAISE Study Office：Gunma University Tohru Kobaya

30、shi,衛(wèi)生部, 勞動保障部，健康發(fā)展科學(xué)研究對全面研究醫(yī)療技術(shù)的實際應(yīng)用給予保障,RAISE研究的綱要,Ⅲ期多中心隨機對照研究適應(yīng)癥患者: 嚴(yán)重的KD患者 (危險度評分 ≧ 5分)主要終點: 在研究期間CAA的發(fā)生率 (<5 歲 → ≧ 3mm, ≧5 歲 → ≧ 4mm)主要終點的盲法研究 超聲心動圖數(shù)據(jù)的中心分析 (PROBE method)目標(biāo)樣本量: 392 位嚴(yán)重KD

31、患者 (IVIG 18%→IVIG+PSL 8%, α=0.05, 1-β=0.80, 降到10%)間斷分析: 200位患者參與 (Lan & DeMets),治療,,IVIG 2g/kg,阿司匹林 30 mg/kg/day (熱退后, 減量至 5 mg/kg/day),法莫替丁 0.5 mg/kg/day,,IVIG 2g/kg,阿司匹林 30 mg/kg/day （熱退后, 減量至 5 mg/kg/day),,,P

32、SL,,間斷分析結(jié)果,假設(shè) 在研究期間，IVIG+PSL 治療和IVIG治療相比能改善冠狀動脈預(yù)后。,P 值 < 0.001巨大動脈瘤 1位病人（IVIG 治療）2010年12月2號患者錄入完畢2011年4月2號 RAISE 研究結(jié)束,對2014 KD 患者進(jìn)行評估,1766 被排除1436危險度評分 <5 219改變?yōu)閰⑴c者 111不符合其他的 包含標(biāo)準(zhǔn),IVIG+PSL 組

33、245 患者s,IVIG 組 243 患者,分析121 位患者,分析121位患者,4 被排除 1 取消 2 診斷時存在CAA 1 誤診為 KD,2 被排除 1診斷時存在CAA 1 沒有接受IVIG治療 (入院后體溫立刻下降),數(shù)據(jù)錄入前患者資料,平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差, 中位數(shù)和四分位數(shù)間距或者百分比.,冠狀動脈病變的比較,中位數(shù)和四分位數(shù)間距或者百分比.,臨床癥狀及是否需要額外治療,參與后發(fā)熱天

34、數(shù)- Kaplan-Meier curve-,1.00.80.60.40.20,At enrollment 2 days 4 days 6 days 8 days 10 days,Log rank testP<0.001,血清CRP水平,Log CRP,1001010.1,參與 2

35、 Days 1 week 2 weeks 4 weeks,P<0.001,P<0.001,P<0.001,嚴(yán)重副反應(yīng),冠狀動脈血栓 IVIG 組: 1 case高膽固醇血癥 (>400 mg/dL) IVIG+PSL 組: 2 cases IVIG 組: 1 case中性粒細(xì)胞減少 (<500/mm3) IVIG

36、+PSL 組: 1 case,所有的副反應(yīng)都能自行消除,RAISE 研究結(jié)果總結(jié),IVIG+PSL 作為嚴(yán)重KD患者的起始治療方案，能夠有效的阻止CAA的發(fā)生 (NNT 5.0) ，并降低額外治療的需要性(NNT 3.7)IVIG+PSL 引起發(fā)熱和炎性標(biāo)記物的更快消散沒有發(fā)現(xiàn)不能恢復(fù)的嚴(yán)重副反應(yīng),Kobayashi T, Saji T, Otani T, et al. Efficacy of immunoglobulin plus

37、 prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease (RAISE study): a randomised, open-label,blinded-endpoints trial. Lancet, 2012,28;379(9826):1613-1620.,RAISE 研究的局限性,危險度評分較低的陽性預(yù)期值　　

38、　在IVIG組，無反應(yīng)者= 40%缺少危險度評分的客觀效度評價,Sensitivity 33%　 Specificity 87%,危險度評分的客觀效度評價- Sleeper et al. J Pediatr. 2011-,在北美，我們的危險度評分沒有表現(xiàn)出合理的敏感度,需要確立不同區(qū)域的預(yù)期模型？,RAISE 研究的局限性,危險度評分較低的陽性預(yù)期值　　　在IVIG組，無反應(yīng)者= 40%缺少危險度評分的客觀效度評價　　　需

39、要確立不同區(qū)域的預(yù)期模型？評估可能的副反應(yīng)和巨大動脈瘤發(fā)生率方面，統(tǒng)計學(xué)效度不夠 　　　前瞻性隊列研究才能保證,IVIG 組　　　　 　IVIG+PSL 組,IVIG+PSL 組 4/121(3%)IVIG 組 28/121(23%)P 值<0.001,冠狀動脈內(nèi)徑最大值直方圖,(mm),(mm),患者人數(shù),IVIG 組 　　　 　IVIG+PSL 組,I

40、VIG+PSL 組 0/121(1%)IVIG 組 1/121(1%)P 值=1.00,冠狀動脈內(nèi)徑最大值直方圖,(mm),(mm),患者人數(shù),分割線 ≧ 8mm,IVIG+PSL 組 4/121(3%)IVIG 組 28/121(23%)P 值<0.001,,,RAISE 研究成員,IVIG不反應(yīng)者激素追加療法,川崎病診斷明確后給予IVIG治療后36小時,發(fā)熱不退(體溫＞38度)或退熱

41、后2－7d再次出現(xiàn)發(fā)熱并伴有至少一項KD的主要臨床表現(xiàn)，則判斷為IVIG不反應(yīng)日本學(xué)者建議再次應(yīng)用IVIG治療1g/Kg后發(fā)熱仍不退時可采用甲基潑尼松龍2mg/Kg/d分三次靜脈注射至熱退、CRP及血象恢復(fù)正常后改為潑尼松龍2mg/Kg/d*5d,1mg/Kg/d*5d， 0.5mg/Kg/d*5d后停藥,IVIG不反應(yīng)者激素追加療法,激素治療可加重血液高凝狀態(tài),必要時給予阿斯匹林合用.對于已合并冠狀動脈瘤的患兒建議使用小劑量潑尼松龍

42、靜脈或口服治療為宜由于IVIG治療不反應(yīng)者是合并冠狀動脈瘤的高危因素,應(yīng)作為川崎病重癥病例,高度重視其病程演變及隨訪,冠狀動脈病変預(yù)后,４mm以下的小型冠狀動脈瘤在１年以內(nèi)大部分消失 ４－６mm者70％１-２年內(nèi)恢復(fù)正常８mm以上大型冠狀動脈瘤約半數(shù)可能演變?yōu)楠M窄性病変（血管內(nèi)膜增厚、血栓形成）,上海地區(qū)川崎病隨訪方案（試行),川崎病冠狀動脈病變臨床處理建議,冠狀動脈擴張性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn),(1)小于5歲兒童冠狀動脈主干直徑>

43、3 mm，5歲及5歲以上兒童>4 mm(2)冠狀動脈局部內(nèi)徑較鄰近處明顯擴大(≥15倍)(3)冠狀動脈內(nèi)徑z值≥2．0,華法林,0．05～0．12 mg／(kg·d)，1次；3—7 d起效；劑量調(diào)整期間每周測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率，穩(wěn)定后每1～2個月測1次。不良反應(yīng)為出血注意事項：調(diào)整國際標(biāo)準(zhǔn)化比率至1．5～2．5；如有出血應(yīng)用VitKl中和降低華法林藥效的因素：巴比妥鹽、激素、利福平、波生坦及富含VitK的食物，如豆、

44、菠菜、綠色蔬菜、綠藻和綠色飲料提高華法林藥效的因素：水合氯醛、非甾體類消炎藥、胺碘酮、他汀類、抗腫瘤、抗生素、抗真菌藥、波立維,低分子肝素,年齡12個月：治療：2 mg／(kg·d)，分2次；預(yù)防：1 mg／(kg·d)，分2次。需皮下注射，2次／d，但起效快，用于住院患兒治療血栓形成，長期預(yù)防需停藥前3 d加華法林口服。不良反應(yīng)為出血。注意事項：調(diào)整抗因子Xa水平至0．5～1．0 U／ml。,溶栓治療,川崎

45、病患兒發(fā)生急性冠狀動脈阻塞需行溶栓治療，建議在急性心肌梗死發(fā)生的12 h內(nèi)盡早用藥，超過12 h溶栓意義不大治療目的為使阻塞冠狀動脈再通、挽救梗死心肌、提高生存率，個例報道藥物溶栓的再通率為70％一80％，結(jié)合冠狀動脈內(nèi)溶栓再通率增加10％左右在這方面兒科經(jīng)驗有限，可嘗試溶栓，但需謹(jǐn)慎,非藥物治療,PCI技術(shù)包括：血管內(nèi)溶栓、冠狀動脈球囊成形術(shù)、冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)和旋磨消融術(shù)PCI術(shù)后3～6個月需行冠狀動脈造影評估治療效果，且必須

46、繼續(xù)抗血栓和抗血小板治療目前其術(shù)后再狹窄率、遠(yuǎn)期效果的數(shù)據(jù)均有限,PCI適應(yīng)證,有明顯缺血癥狀、體征，或各種負(fù)荷試驗有缺血表現(xiàn)，或者雖無缺血表現(xiàn)，但冠狀動脈重度狹窄(>75％)，有進(jìn)展成嚴(yán)重冠狀動脈缺血性疾病可能的患兒禁忌證：多發(fā)性冠狀動脈病變，或?qū)?cè)冠狀動脈有顯著狹窄或閉塞，或冠狀動脈開口部位病變，或冠狀動脈長段病變,冠狀動脈移植手術(shù),(1)冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)：左冠狀動脈主干或多支冠狀動脈或左前降支遠(yuǎn)段出現(xiàn)嚴(yán)重閉塞性病變；側(cè)支

47、血管處于危險狀態(tài)(2)已經(jīng)發(fā)生過心肌梗死，而且有再發(fā)生的可能性，即使只是單獨右冠狀動脈系統(tǒng)病變亦需考慮手術(shù)；閉塞性冠狀動脈再通或有側(cè)支形成，一旦發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重心肌缺血，應(yīng)考慮手術(shù)(3)節(jié)段性左室收縮功能不良患兒可以施行CABG手術(shù)，但最好左室功能良好。嚴(yán)重、彌漫性左室收縮功能不良患兒需全面衡量、仔細(xì)決定，有的可能需要心臟移植,,川崎病冠狀動脈病變的隨訪,,川崎病隨訪方案(試行),１．無冠狀動脈瘤：　　發(fā)病1個月以內(nèi)的急性期超聲心動圖檢

48、查未見冠狀動脈擴張性病變；僅冠狀動脈輝度增加無意義；急性期癥狀遷延超過2周以上者待急性期癥狀消失2周后做超聲心動圖檢查為依據(jù)．,治療：急性期癥狀消失后阿斯匹林維持量　　?。?- 5mg/kg/d）應(yīng)用至3個月 隨訪：分別于發(fā)病1個月、2個月、3個月、 　　　　6個月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每年各隨 訪復(fù)查1次，檢查內(nèi)容包括心臟超聲、　　　　心電圖、血小板，必要時復(fù)查血沉運動限制：不必要,2. 一過性冠狀動脈擴張病變

49、： 　發(fā)病1個月內(nèi)曾出現(xiàn)過冠狀動脈　擴張，1個月時已恢復(fù)正常者,治療：與無冠狀動脈擴張者相同，阿斯匹林維持量應(yīng)用至3個月 隨訪：分別于發(fā)病1個月、2個月、3個月、6個月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每年復(fù)查1次，檢查內(nèi)容包括心臟超聲、心電圖、血小板運動限制：不必要,３． 冠狀動脈輕度擴張： 發(fā)病1個月內(nèi)冠狀動脈內(nèi)徑在4mm以下的局限性擴張；5歲以上的年長兒小于周邊冠狀動脈內(nèi)徑的1.5倍,治療： 建議應(yīng)用阿斯匹林維持量治療

50、 直至冠狀動脈病變恢復(fù)正常后3 個月隨訪： 急性期適時進(jìn)行超聲心動圖檢 查，發(fā)病1個月、2個月、3個 月、6個月、1年及發(fā)病后5年內(nèi) 每年各復(fù)查1次心臟超聲、心電 圖。必要時可在發(fā)病1年內(nèi)進(jìn)行 選擇性冠狀動脈造影運動限制： 隨訪期內(nèi)適當(dāng)限制強體力活動,4.中等大小冠狀動脈瘤： 發(fā)病

51、1個月內(nèi)出現(xiàn)冠狀動脈瘤內(nèi)徑大于4mm，小于8mm；5歲以上的年長兒為周邊冠狀動脈內(nèi)徑的1.5至4倍,治療： 建議持續(xù)應(yīng)用抗血栓療法隨訪： 急性期適時進(jìn)行超聲心動圖檢查， 發(fā)病1個月、2個月、3個月、6個 月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每半年各復(fù) 查1次心臟超聲、心電圖。根據(jù)病 情進(jìn)行心肌灌注同位素檢查和選擇 性冠狀動脈造影。對于左冠狀動脈

52、 主干發(fā)出的前降支有瘤樣擴張及串 樣瘤，要慎重觀察運動限制：禁止進(jìn)行劇烈運動,5.冠狀動脈巨大的動脈瘤： 　發(fā)病1個月冠狀動脈瘤內(nèi)徑超過8mm，　5歲以上的年長兒大于周邊冠狀動脈內(nèi)徑　的4倍,治療： 從動脈瘤內(nèi)的血栓形成到心肌梗塞最 容易發(fā)生的3個月危險期，必須給予 持續(xù)抗血栓療法并進(jìn)行嚴(yán)密觀察隨訪： 急性期及危險期有必要應(yīng)用超聲心動 圖觀察是否存

53、在瘤內(nèi)血栓以及心電 圖確定心肌缺血情況。隨訪半年至 一年時根據(jù)臨床癥狀、心電圖、 聲心動圖、心肌灌注同位素檢查提 示有缺血征象者可進(jìn)行選擇性冠狀 動脈造影。出院后在藥物治療期間 每月定期隨訪復(fù)查一次，病情穩(wěn)定 后可改為每3個月隨訪1次運動限制：禁止任何運動,6.冠狀動脈狹窄性病變及心肌缺血病變者：

54、 基本參照巨大冠狀動脈瘤的方案，但要更加慎重對待，治療、隨訪可一直延伸直病情穩(wěn)定以后,冠狀動脈以外的血管病變：　　　以伴有冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度為判斷基準(zhǔn)，進(jìn)行相應(yīng)的治療、隨訪及運動限制,急性期瓣膜病變：　　　急性期后出現(xiàn)主動脈瓣和二尖瓣關(guān)閉不全者，根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行管理；出現(xiàn)一過性心包炎（心包積液）、三尖瓣關(guān)閉不全、二尖瓣關(guān)閉不全時應(yīng)注重一過性冠狀動脈病變，并以此為判斷基準(zhǔn)進(jìn)行隨訪,罕見心肌損害引起的擴張性心肌病樣表現(xiàn)者：　　　根

55、據(jù)心功能受影響的嚴(yán)重程度，由小兒心內(nèi)科醫(yī)生決定其管理標(biāo)準(zhǔn),川崎病隨訪方案的應(yīng)用和評價,項目負(fù)責(zé)人：黃敏上海市兒童醫(yī)院,項目背景,流行趨勢：全國大中城市發(fā)病率有逐年增高的趨勢危害：（1）心血管病變發(fā)生率仍較高24.3%（冠脈擴張占68％，冠狀動脈瘤占10％）（2）病死率0.26%高于日本同期水平治療面臨的困難：經(jīng)典的大劑量靜脈丙球+阿司匹林有效控制了并發(fā)癥的發(fā)生；但仍有約不超過15％的KD患者對丙球治療不敏感,目前川崎病的心血管并發(fā)

56、癥發(fā)生率仍有5％左右; 其發(fā)生冠脈病變過程中具體的病理學(xué)變化、各種細(xì)胞因子和信號傳遞的交叉作用仍不完全清楚,項目背景,研究目的,研究內(nèi)容,研究方法,隨 訪 表,技術(shù)路線,預(yù)期成果,項目負(fù)責(zé)人情況,中華醫(yī)學(xué)會兒科分會委員上海醫(yī)學(xué)會兒科分會副主任委員、心血管專業(yè)組副組長《臨床兒科雜志》常務(wù)編委、《國際兒科學(xué)雜志》、 《中國實用兒科雜志》編委上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)系副主任長期從事川崎病的臨床及基礎(chǔ)研究承擔(dān)上海地區(qū)川崎病流

57、行病學(xué)調(diào)查研究 （中日合作研究項目，主要負(fù)責(zé)人之一）牽頭制定上海地區(qū)川崎病隨訪方案,相關(guān)研究課題,上海地區(qū)川崎病流行病學(xué)調(diào)查研究 （中日合作研究項目）主要負(fù)責(zé)人之一（已完成）川崎病合并冠狀動脈病變高危因素的研究 （上海市衛(wèi)生局青年課題，No-2006Y31）第二負(fù)責(zé)人（已完成）川崎病易感基因與丙球療法的相關(guān)性研究（No-2007152） 上海市衛(wèi)生局面上課題 第一負(fù)責(zé)人 （20

58、08-01~2010-01） 川崎病小鼠模型冠狀動脈病變影像學(xué)診斷與發(fā)病機制的研究上海交通大學(xué)醫(yī)工(理)交叉小動物PET/CT平臺專項基金 第一負(fù)責(zé)人 （2009-01~2011-01）川崎病大劑量丙球治療后基因表達(dá)及信號通路變化的研究 上海市科委引導(dǎo)課題（No-10411965700）第一負(fù)責(zé)人 （2010.01.01-2013.03.30）,已發(fā)表相關(guān)文章（1）,Huang GY, Ma XJ, Huang

59、 M, et al. Epidemiologic pictures of Kawasaki disease in Shanghai from 1998 through 2002. J Epidemiol, 2006, 16(1):9-14.Li-jian Xie, Cen-yan Yu, Xiao-jing Ma, Huang M，et al. The Incidence of Cardiac/Coronary Artery Lesi

60、on in Kawasaki Disease with Different Kind of Intravenous Immune-Globulin Therapy in Shanghai from 1998~2008. 臨床兒科雜志（英文版）, 2009,27(10) :901-905.陳晶晶,黃敏,謝利劍,等.川崎病冠狀動脈損害高危因素的研究.臨床兒科雜志,2009,27(5):442-445.謝利劍, 黃敏, 張艷濤,等. 20

61、02~2007年川崎病289例回顧性分析. 實用兒科臨床雜志, 2009,24(1):28-30.謝利劍, 徐萌, 黃敏, 等. 547例川崎病臨床分析及伴冠脈病變高危因素的探討. 臨床兒科雜志, 2008,26(5):389-391.黃敏, 楊曉東. 不完全川崎病的診斷與治療. 實用兒科臨床雜志, 2008,23(1):76-78.,已發(fā)表相關(guān)文章（2）,謝利劍, 黃敏. 川崎病相關(guān)動物模型研究的進(jìn)展. 國際兒科學(xué)雜志,2008,

62、35(1):83-85.陳晶晶, 黃敏. 川崎病診治研究進(jìn)展. 國際兒科學(xué)雜志,2008,35(2):155-158.黃敏. 不完全川崎病的診斷與治療. 臨床兒科雜志, 2008,26(10):912-914.謝利劍, 陳晶晶, 黃敏, 等. 川崎病與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性的研究. 中國實用兒科雜志,2008,23(4):284-286.沈捷, 李錦康, 黃敏, 等. 川崎病患兒血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-9及其組織抑制物-1的變