華東制藥餐后高血糖

1、餐后血糖與心血管危險因素北京大學(xué) 第一醫(yī)院 高妍 2005 7石家莊,1 控制餐后血糖的重要性2 高血糖與心血管并發(fā)癥3 阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險因素,討論內(nèi)容,1 控制餐后血糖的重要性 餐后血糖定義,進(jìn)餐后隨碳水化合物的吸收，血糖在10分鐘左右自基礎(chǔ)狀態(tài)開始升高正常人進(jìn)餐后血糖1小時達(dá)到峰值 ?140mg/dl 7.8mmol/L 2－3小時回復(fù)至餐前水平2型糖尿

2、病胰島素分泌峰值延遲, 胰升糖素、肝糖代謝及周圍組織糖利用的異常致使血糖 餐后2小時達(dá)峰 持續(xù)升高,,餐后高血糖 – “糖尿病的早期預(yù)警”,1. Gerstein HC. Glucose: a continuous risk factor for cardiovascular disease. Diabet Med 1997;14(Suppl 3):S25-31

3、.2. Reaven GM et al. Does Hyperglycaemia or hyperinsulinemia characterize the patient with chemical diabetes? Lancet 1972;I;1247-1249.3. Little RR et al. Relationship of glycosylated hemoglobin to oral glucose tolera

4、nce: implications for diabetes screening. Diabetes 1988;37:60-64.,糖耐量受損餐后血糖升高時心血管并發(fā)癥的風(fēng)險已明顯增加,糖耐量低減 (IGT) 餐后血糖升高HbA1c和空腹血糖依然正常1,2在明顯糖尿病發(fā)展之前心血管并發(fā)癥的危險已開始增加3測量餐后血糖可確定在危險中人群,FPG 8-12 mmol/L,FPG 12–15 mmol/L,,,,,,,,,,,FPG

5、< 8 mmol/L,FPG > 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.40,1.00,0.80,0.60,胰島素平均濃度,0.20,0,–

6、30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時間 (分鐘),,,,,,,,2型糖尿病的病理生理學(xué):早相消失、餐時胰島素分泌不足,nmol/L,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994; 26: 177–87.,進(jìn)餐與血糖血糖升幅的產(chǎn)生與消除分2個時期,第一個時期是葡萄糖產(chǎn)生，包括進(jìn)餐食物糖的吸收, 肝糖的輸出。使正常的血糖水平從5mmol/l上升到7mmo

7、l/l。然后是葡萄糖處置和吸收階段。血里葡萄糖進(jìn)入肝臟、肌肉、脂肪組織，血糖水平逐漸地回到正常水平。,,,,,,,,,4.5,5,5.5,6,6.5,7,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100,葡萄糖 (mM),Time (min),,,,,,,,,,,,Dunning BE, Foley JE. In: Diabetes Mellitus. In press.,,,糖尿病--一天中

8、大部分時間均處于餐后的糖代謝狀態(tài),餐后糖吸收,胰島素,糖原分解糖釋放,糖異生糖釋放,Monnier L et al. Eur J Clin Invest 2000; 30 (Suppl 2): 3-11.,HbA1c在接近達(dá)標(biāo)時餐后血糖的重要性占 70%,,50%線,,HbA1c控制要求越高,餐后血糖越重要,Monnier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885.,El-Kebbi IM

9、 et al. Diabetes Care 2004; 27: 335–339.,,,50 100 150 200 250 300 350 400,12.011.010.09.08.07.0,HbA1c (%),餐后血糖 (mg/dL),,,,,,,,,,,,診所隨意檢測1,827位病人: 餐后血糖(real life)與HbA1c 直接相關(guān),,UKPDS:

10、FPG 和HbA1C之間 的分離,Ricalculated from UKPDS Group. Lancet 1998;352:837,不是達(dá)到HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)，全天血糖譜就相同,血糖波動影響生存率--Verona為意大利的城市,Muggeo M et al. Diabetologia 1995; 38: 672–9。,在隨訪的5年中空腹血糖控制不良（大于9.2）和其他兩組差別不大與血糖波動的大小關(guān)系更顯著密切 血糖控制不佳并

11、非僅僅由相對高的空腹血糖造成,控制餐后血糖的重要性 高血糖與心血管并發(fā)癥阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險因素,討論內(nèi)容,高血糖,峰值(變化性),長期,急性糖毒性,慢性糖毒性,組織損害,糖尿病并發(fā)癥,,,,,,,,糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展Ceriello A. Diabet Med 1998; 15(3):188-193.,PPG does make a substantial Contribution to total glucose

12、 load.,Chronic toxicity is caused by increasing the total load on the artery walls,Acute toxicity is caused by PPG spikes.,高血糖與心血管危險的機(jī)制,內(nèi)皮細(xì)胞損傷1-3,高血脂4-5,增加血栓形成6,增加分子粘著7,,,Endothelial dysfunction, occurs early in diabete

13、s. vasodilating response to stimuli in diabetic is diminished, hyperglycaemic spikes induce a rise in blood pressure, type 2 patients showed the rapid decrease of flow-mediated vasodilation ,correlated inverse

14、ly with the magnitude of postprandial hyperglycaemiaThe endothelial dysfunction in diabetic is due to oxidative stress due to a reduced bioavailability of nitric oxide (NO).Triglycerides and LDL cholesterol are increas

15、ed, the levels are strictly correlated to the degree of postprandial hyperglycaemia.5,1. Marfella R, et al. Am J Physiol 1995; 268: E1167-E1173. 2. Shige H, et al. Am J Cardiol 1999; 84: 1272-1274.3.Ceriello A,

16、et al. Circulation 2002;106:1211-8. 4. Tuomilehto, J. Pract Diab Int 2001; 18:S7-S9.5. Cavallero E, et al. Metabolism 1994; 43: 270-278. 6. Ceriello A, et al. Metabolism 1999; 48:

17、 1503-1508,正常葡萄糖 (5mM),高葡萄糖 (20mM),正常和高葡萄糖交替 (5/20mM),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,14 日,,間歇高血糖對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡研究,研究設(shè)計：,Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930.,A = 正常葡萄糖 (5 mM)B = 高葡萄糖 (20mM)C = 正常和高葡萄糖

18、交替 (5/20 mM),14日后的人臍靜脈HUVECs內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài),Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930.,Apoptotic death was monitored by morphological 14 days. 正常和高葡萄糖交替had a more deleterious effect,nuclear piknosis.,間歇性

19、高血糖使細(xì)胞凋亡及其調(diào)控基因的表達(dá),Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930.,抑制凋亡基因 促進(jìn)凋亡基因,高血糖引致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損 (I),Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 146–54.,NGT IGT DM,血流介導(dǎo)的手臂血管擴(kuò)張(%),血流介導(dǎo)的手臂血管擴(kuò)張 (%),

20、血糖 (mg/dl),86420,121086420–2,250200150100500,空腹 1 hour2 hours,空腹1 hour2 hours,0100200300400,血糖 (mg/dl),NGTIGTDM,,DM IGT,NGT,高血糖引致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損 (II),空腹1 hour2 hours,脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物 (nmol/ml),32

21、1,100200300400,43210,血糖 (mg/dl),脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物 (nmol/ml),NGTIGTDM,Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 146–54.,,,,,,,,,,NGT,IGT,DM,高血糖與高血脂對餐后氧化應(yīng)激的產(chǎn)生,30位2型糖尿病患者，20位正常人作對照進(jìn)食3種不同的餐高脂肪餐75g 葡萄糖高脂肪加75

22、g 葡萄糖測量指標(biāo)：血糖三酸甘油脂肪nitrotyrosine內(nèi)皮細(xì)胞功能,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,正常人,,2型糖尿病患者,餐后高血糖通過氧化應(yīng)激引致動脈功能受損,高脂肪 + 75g 口服葡萄糖,,,,高脂肪,75g 口服葡萄糖,血流介導(dǎo)的血管舒張 %,血流介導(dǎo)的血管舒張 %,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1

23、211-8.,,脂+糖,脂+糖,糖,脂,糖,脂,硝基酪氨酸 (?mol/L),r=0.38p<0.02,血糖 (mmol/l),,2型糖尿病患者的氧化應(yīng)激隨血糖水平升高而增加,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,歐洲心臟調(diào)查,n=2107,n=2854,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Hea

24、rt Journal (2004) 25, 1880–1890,IGTIFG,NGT,已診斷未診斷,,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 1880–1890,■ 新診斷DM IFG IGT□ 正常血糖,歐洲心臟調(diào)查FPG漏診 2/3 新診斷IGR和DM個體,NGT,IFG,新診DM

25、,IGT,EHS on diabetes and heart,高達(dá) 2/3 的冠心病患者合并IGR和DM單測FPG漏診 2/3 IGR和新發(fā)DM包括冠心病在內(nèi)的糖尿病高危人群必須進(jìn)行OGTT以及時診斷糖代謝異常,43,509 例高危人群中篩出9,125例合并心血管疾病進(jìn)行 OGTT 檢測,任一心血管事件, n=9,125,NGT I-IFG IGT DM,相對比例 (%),Presentation of Novar

26、tis Satellite symposium during ESC 2004,Munich,Germany,NAVIGATOR,,,,,,IGT是心血管危險因素,Tominaga M et al. Diabetes Care 1999,Funagata研究,IGT,IFG,餐(負(fù)荷)后高血糖與心血管死亡的關(guān)系,,,,DECODE研究19991 2h-PG 增高與死亡增加 相關(guān),且獨立于FPG,太平洋和印度洋研究19992單一負(fù)荷

27、后2-h血糖增加,死亡率2倍,Funagata研究19993IGT,而非IFG,是CVD的 危險因子,Whitehall,Paris 和Helsinki研究 199842h-PG 分布最高的男性冠心病死亡率明顯提高,糖尿病干預(yù)研究（DIS）19965,Rancho–Bernardo研究 19986老年人負(fù)荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上,餐后血糖,檀香山心臟研究 19877,心血管 死亡,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,Donahue, R.P. et al. Diabetes 36: 689-692, 1987,致命性冠心病，第1個1/5與第5個1/5比較：P < 0.001 所有的冠心病，第1個1/5與第5個1/5比較： P < 0.01,心血管疾病及其與餐后血糖的關(guān)系(檀香山心臟研究) n = 8006 男性,每1000人

29、中的冠心病危險,所有冠心病,致命性冠心病,DECODE: 死亡率隨訪,歐洲13 個中心, 前瞻性研究 25,364 名受試者,最長隨訪時間為20年(平均7.3 年)1,275 名入選時已診斷糖尿病13 個研究為男性患者(132,785 個患者年) 6 個研究為女性患者(48,900 個患者年),DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621,31,

30、,DECODE:既往沒有糖尿病史的病人各種原因的死亡危險與餐后2小時血糖相關(guān),<6.1 6.1–6.9 ³7.0,³11.1,7.8–11.0,<7.8,空腹血糖 (mmol/l),餐后2小時血糖(mmol/l),2.52.01.51.00.50.0,死亡危險,Adapted from DECODE Study Group. Lancet 1999;3

31、54:617–621,32,,DECODE研究結(jié)果,1. 心血管死亡危險與負(fù)荷后高血糖具有線性關(guān)系 在任何空腹血糖水平，發(fā)生猝死的危險性隨著負(fù)荷后　　　　　　　　　 2小時血糖的升高而升高2. 負(fù)荷后2小時血糖降低 2 mmol/l 可預(yù)防患者發(fā)生猝死 負(fù)荷后血糖 >11.1 mmol/l 患者，28.8% 死亡可預(yù)防； 負(fù)荷后血糖 >7.8 mmol

32、/l 患者，20.5%死亡可預(yù)防,DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621,,,,Tuomilehto J. Pers. comm.,2小時餐后血糖每升高 1mmol/L， 與收縮壓升高 7 mmHg 所引起的死亡危險相當(dāng),3 阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險因素血管并發(fā)癥發(fā)生的共同通路,葡萄糖

33、,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,3-磷酸甘油醛,1，3-二磷酸甘油醛,,,NAD+ NADH,多元醇途徑,己糖胺途徑,PKC途徑,AGE途徑,,,,,GAPDH,O2-,x,,X,,,,x,x,x,,磷酸甘油醛脫氫酶,多元醇途徑中的限速酶,升高的 葡萄糖,,山梨醇,,果糖,,,,NAD+ NADH,醛糖還原酶（AR）,,,NADPH↓,NADP+,,,GSS,GSH↓,谷胱甘肽

34、還原酶,SDH,還原,氧化,輔酶2 還原型磷酸煙酰胺 腺嘌呤二核甘酸,輔酶1氧化型煙酰胺 腺嘌呤二核甘酸,二硫谷胱甘肽,還原型谷胱甘肽抗氧化劑,,NADPH的減少： NADPH是產(chǎn)生抗氧化劑（如GSH）的重要輔酶在多元醇途徑NADPH被氧化，使葡萄糖還原成山梨醇山梨醇：具有神經(jīng)毒性果糖：是強(qiáng)糖化因子， 增加晚期糖基化蛋白終末產(chǎn)物（AGE）的形成,6－磷酸果糖在谷氨酰胺、6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)變成6－磷酸葡糖胺

35、在O-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶作用下細(xì)胞內(nèi)絲氨酸和蘇氨酸殘基被加上N－乙酰葡糖胺（GlcNAc）過多的GlcNAc可與轉(zhuǎn)錄因子的絲氨酸、蘇氨酸磷酸化位點結(jié)合，促進(jìn)PAI-1、TGFβ1的產(chǎn)生,乙酰葡糖胺,乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶,6磷酸葡糖胺,6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶,己糖胺途徑激活,PAI,蛋白激酶C途徑,Glucose Sorbitol Frucose,,,,,NADPH

36、 NADP+,NAD+ NADH,,多元醇途徑：,Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAc,,,,,,,GFAT,Gln Glu,,,,,己糖胺途徑：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,,Glyceraldehyde-3-P,,,NADH

37、 NAD+,,,,,,Methyl,Methylglyoxal AGE,,,,,蛋白激酶途徑：,AGE途徑：,3-磷酸甘油醛,二羥丙酮,二酯酰甘油,,,PKC途徑在糖尿病血管并發(fā)癥中的作用,eNOS,血糖,DAG,,PKC↑（?亞型和?亞型）,ET-1,VEGF,TGF ? 膠原纖維蛋白形成,PAI-1,纖維蛋白溶解,NF-kB,炎性基因表達(dá),NAD(P)H氧化

38、酶,血管通透性增加,血流異常,毛細(xì)血管堵塞,血管堵塞,ROS,氧化應(yīng)激,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Glucose Sorbitol Frucose,,,,,NADPH NADP+,NAD+ NADH,,多元醇途徑：,Frucose-6-P Glucosamine-6-P

39、 UDP-GlcNAc,,,,,,,GFAT,Gln Glu,,,,,己糖胺途徑：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,,Glyceraldehyde-3-P,,,NADH NAD+,,,,,,Methyl,Methylglyoxal AGE,,,,,蛋白激酶途徑：,AGE途徑：

40、,晚期糖基化終末產(chǎn)物形成途徑,甲基乙二醛,,,AGE的形成,三種AGE前體,血漿葡萄糖,,,,,,,,,,,乙二醛,甲基乙二醛,3-脫氧葡萄糖醛酮,蛋白質(zhì),AGE蛋白,,細(xì)胞內(nèi) AGE前體共價修飾蛋白，改變其功能細(xì)胞外基質(zhì) 蛋白被修飾后與其它基質(zhì)蛋白和整合素發(fā)生異常交聯(lián)血漿 AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的基因 表達(dá)-級聯(lián)反應(yīng) ROS NF-kB增加,AGE途徑,RO

41、S通過激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH,磷酸甘油醛脫氫酶,聚ADP-核糖聚合酶,多元醇通路,己糖胺通路,細(xì)胞漿,線粒體,細(xì)胞核,血管并發(fā)癥,過量的過氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脫氫酶），使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過度利用葡萄糖和6-磷酸果糖增加 激活多元醇和己糖胺途徑三磷酸甘油醛過量使細(xì)胞內(nèi)二羥丙酮（DHAP）增加 轉(zhuǎn)變?yōu)槎ヵ８视停―AG）增加，激活PKC丙糖過多轉(zhuǎn)化為AGE的前體甲基乙二醛,

42、→ 丙 酮 醛↑,二磷酸甘油,三磷酸甘油醛,6磷酸葡糖胺,山梨醇,果糖,N－乙酰葡糖胺,二羥丙酮,磷酸甘油醛脫氫酶,GAPDH,磷酸丙糖,Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.,葡萄糖的氧化分解,丙酮酸NADH,葡萄糖,,胞漿內(nèi)分解,,,線粒體內(nèi)膜,,,丙酮酸NADH,,,,三羧酸循環(huán),CO2+H2O4NADH1FADH2,,線粒體電子傳遞鏈氧化磷酸化,,線粒體

43、膜穿梭系統(tǒng),FADH2—還原型黃素腺嘌呤二核甘酸,氧化與磷酸酸化的偶聯(lián)及質(zhì)子濃度梯度的形成,電子傳遞給氧時釋出的能量，推動質(zhì)子轉(zhuǎn)運至內(nèi)膜胞液面 形成電化學(xué)梯度當(dāng)H+ 順梯度回至內(nèi)膜基質(zhì)面時，釋出的能量供ADP磷酸化成為ATP,,,,,,,,,,,,,,,電子傳遞鏈,e O-,ADP+Pi ATP,H +,H +,胞液,內(nèi)膜,基質(zhì),無機(jī)磷酸鹽,高血糖導(dǎo)致電子鏈傳遞受阻

44、---線粒體超氧化物生成過多,葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS) 產(chǎn)自 線粒體電子轉(zhuǎn)運系統(tǒng),高血糖→TCA三羧循環(huán)↑ → NADH、FADH2↑ (輔酶1還原型/還原型黃素腺嘌呤二核甘酸) →跨膜H+電位差↑→復(fù)合體III電子傳遞↓→過氧化中間代謝產(chǎn)物半衰期↑ → ROS ↑,→,輔酶Q,細(xì)胞色素C,高血糖時氨基己糖途徑激活—6-磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶過度表達(dá), 使高血糖刺激的胰島素反應(yīng)降低降低B細(xì)胞的特殊基因如胰島素葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋

45、白和葡萄糖激酶基因升高B細(xì)胞內(nèi)N-乙酰氨基葡萄糖(O-GLcNAc)對B細(xì)胞產(chǎn)生毒性,高血糖損壞B細(xì)胞,葡萄糖毒性,炎性細(xì)胞因子(IL-1B TNF-a IFN-r) 誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌活性 氧中間物(ROIs) 如 NO 羥基自由基(OH.) 過氧化氫 (H2O2) 超氧自由基O2-. NO OH. H2O2 超氧自由基O2-. 使線粒體氧化酶失活,影響氧化磷酸化和糖酵介過程 降低A

46、TP水平 , 抑制胰島素合成及釋放,細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的結(jié)局,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,內(nèi)皮細(xì)胞受損,氧化應(yīng)激 引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”,Camillo Golgi lecture,2004 EA

47、SD, Munich,Germany,Antonio Ceriello,高血糖 \ 高游離脂肪酸,線粒體,,O2-,NDAPH氧化酶↓,,,iNOS eNOS,,O2-,NO,Peroxynitrite(過氧化亞硝酸鹽, ONOO-),,,DNA損害,,PARP↑,,GAPDH↓,,Nitrotyrosine 硝基酪氨酸,肌肉 脂肪細(xì)胞 胰島素抵抗內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮功能失調(diào)β–細(xì)胞 胰島素生成/分泌