糖尿病急性代謝紊亂綜合征的診治

1、糖尿病急性代謝紊亂綜合征,,衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科 邢小燕,目錄,糖尿病低血糖癥糖尿病酮癥酸中毒糖尿病高血糖高滲狀態(tài)乳酸性酸中毒,目錄,低血糖糖尿病酮癥酸中毒（DKA）糖尿病高血糖高滲狀態(tài)（HHS）糖尿病乳酸性酸中毒（DLA）,正常的血糖調(diào)節(jié),,,,,,,腦組織（非胰島素依賴性葡萄糖利用）,激素反應 胰島素 胰升糖素、腎上腺素、 皮質(zhì)醇、生長激素

2、,肌肉或脂肪（胰島素依賴性葡萄糖利用）,血糖,丙氨酸、丙酮酸鹽、乳酸,蛋白質(zhì)分解脂肪分解,,,胰腺,α細胞,β細胞,肝,,,,,,,,,,,胰升糖素 胰島素,,,,,(＋),(－),,,,,王海燕主編.北京大學醫(yī)學教材《內(nèi)科學》.北京大學出版社.P1108,急性低血糖時的生理反應,增加拮抗激素的分泌，以拮抗胰島素的作用，升高血糖使心血管系統(tǒng)發(fā)生相應變化，以利于葡萄糖在體內(nèi)各種組織間的轉運產(chǎn)生一系列預警癥狀，如饑餓，以迅速糾

3、正低血糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,升糖激素和胰島素共同調(diào)節(jié)血糖,,正常血糖,INS的降糖作用,升糖激素作用,嚴重的神經(jīng)缺糖癥狀,健康人對低血糖反應 的保護性反饋調(diào)節(jié)閾值,NICOLA N. ZAMMITT, BRIAN M. FRIER. Hypoglycemia in Type 2 Diabetes Pathophysiology, fr

4、equency, and effects of different treatment modalities. Diabetes care, 2005,28(12): 2948-61,急性低血糖的正常階梯反應,,,,,,,,,,,,,,,,,,腎上腺素增加交感系統(tǒng)激活,癥狀,認知損害,腦電圖改變,昏迷,5.0,3.0,1.0,mmol/L,Joslin,糖尿病學，P697,糖尿病對重度低血糖的防御機制受損,糖尿病患者的胰島素水平并不隨

5、葡萄糖水平的下降而下降（外源性胰島素或促泌劑）1型糖尿病患者及晚期的2型糖尿病患者同時也喪失了低血糖時胰腺α細胞增加胰高血糖素分泌的能力1型糖尿病患者在病情進展過程中發(fā)生腎上腺和自主神經(jīng)系統(tǒng)的低血糖反應缺陷生長激素和可的松的缺失也與低血糖癥發(fā)生相關,Joslin,糖尿病學，P695,糖尿病患者對低血糖的感知缺陷,Joslin,糖尿病學，P698,老年患者更易發(fā)生嚴重低血糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,低

6、血糖診斷標準,對具體患者來說，個體的低血糖標準可能有較大差異，癥狀與血糖值可以不同步正常人 當血糖小于2.8mmol/L，可診斷為低血糖癥一般患者發(fā)生低血糖時出現(xiàn)低血糖（Whipple）三聯(lián)征，即：低血糖癥狀和體征；血糖濃度低；血糖濃度升高至正常水平時癥狀消失或顯著減輕,糖尿病低血糖癥 – ADA 定義,有癥狀的低血糖：明顯的低血糖癥狀，且血糖≤3.9mmol/L 無癥狀低血糖：無明顯的低血糖癥狀，但血糖≤3.9mmol/

7、L 可疑癥狀性低血糖：出現(xiàn)低血糖癥狀，但沒有檢測血糖相對低血糖：出現(xiàn)典型的低血糖癥狀，但血糖高于3.9mmol/L重度低血糖：需要他人救助，發(fā)生時可能缺失PG的測定，但神經(jīng)癥狀的恢復有賴于血糖水平的糾正,Diabetes care, 2005,28(5):1245-1249,低血糖病因,胰島素治療后口服降糖藥其他藥物治療后進食減少或吸收不良運動過度,飲酒肝、腎功能不全早期2型糖尿病的遲發(fā)性餐后低血糖合并其他疾病或狀

8、況,胡紹文主編.實用糖尿病學(第二版).人民軍醫(yī)出版社.P251-252,易引起低血糖的藥物,Joslin糖尿病學，P1195,低血糖癥狀,腎上腺素能性 神經(jīng)低血糖性 其他震顫 頭昏眼花 饑餓流汗 意識模糊 虛弱焦慮 疲倦 視物模糊 惡心

9、 語言困難 —暖和 注意力不集中 —心悸 困倦 —顫抖 — —,神經(jīng)低血糖癥狀性和自主性 行為性虛弱 頭痛

10、戰(zhàn)栗 好爭辯頭昏眼花 攻擊性注意力差 易激惹饑餓 淘氣流汗

11、 惡心意識模糊 夢魘視物模糊/復視 —說話含糊不清 —,成人急性低血糖癥狀分類 兒童急性低血糖癥狀分類,,,,,,,Joslin,糖尿病學，P695-696,黎明現(xiàn)象和蘇木杰現(xiàn)象,低血糖使全因死亡

12、率增加,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135–143.,*,*,*,**,**P<0.02 *P<0.0001,美國19例72小時血糖檢測研究,Desouza C, et al. Diabetes Care 26:1485

13、–1489, 2003.,*P<0.01 與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比,低血糖時發(fā)生急性冠脈綜合征多于高血糖,,急性低血糖癥的治療,劉新民主編，《實用內(nèi)分泌學》，人民軍醫(yī)出版社.P1528-29,急性低血糖癥治療的注意事項,最理想的是給與葡萄糖片或含有葡萄糖的飲料胰升糖素不如注射葡萄糖溶液迅速；反復短期應用可能會失效；磺脲類藥物引起的低血糖不宜用；對空腹過久或酒精導致的低血糖可能無效磺脲類藥物引起的低血糖癥應該觀察較長的時

14、間血糖糾正后神志仍未恢復者，可能有腦水腫或腦血管病變，以及乙醇中毒,許曼音主編，糖尿病學，上海科學技術出版社.P421Joslin,糖尿病學，P703,低血糖癥的預防,重點在于普及糖尿病教育戒煙戒酒，保持每日基本的攝食量和活動量外出時要隨身攜帶糖果、餅干等食品，以便自救胰島素、口服降糖藥應從小劑量開始對老年人應放松血糖控制的標準檢測肝腎功能必要時監(jiān)測夜間血糖,,胡紹文主編，實用糖尿病學（第二版），人民軍醫(yī)出版社.P257

15、,低血糖癥的預防,初用各種降糖藥時應從小劑量開始，根據(jù)血糖水平逐步調(diào)整藥量需根據(jù)飲食、運動情況靈活改變藥物用量和使用方法,目錄,低血糖糖尿病酮癥酸中毒（DKA）糖尿病高血糖高滲狀態(tài)（HHS）糖尿病乳酸性酸中毒（DLA）,流行病學,在美國，DKA在住院的糖尿病病人中的發(fā)病率是4-9%HHS的發(fā)病率沒有明確的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，通常比DKA少，在初診的糖尿病患者中＜1%DKA在專業(yè)中心的死亡率＜5%；HHS死亡率約15%左右2,1.

16、Diabetes Care. 2001;24(1):131-532.Diabetes Care. 2004, 27(Sup1):S94-102,發(fā)病機制,相對,絕對,胰島素作用降低,周圍組織,脂肪組織,氨基酸,游離脂肪酸,肝臟,肝糖分解糖原合成,酮體生成,高血糖,高酮血癥,滲透性利尿,緩沖堿減少,CMAJ. 2003;168(7):859-66(P860),脫水,酸中毒,,,胰島素絕對缺乏,胰島素相對缺乏,胰高血糖素,脂肪分解,進入

17、肝臟的游離脂肪酸,酮體生成,酮癥酸中毒,甘油三酯,高脂血癥,無或微量酮體生成,蛋白分解,蛋白合成,糖原合成底物,葡萄糖利用,糖原合成,肝糖分解,高糖血癥,糖尿( 滲透性利尿),水和電解質(zhì)丟失,脫水,液體攝入減少,血漿滲透壓升高,腎功能受損,兒茶酚胺,皮質(zhì)醇,生長激素,,,,,,堿儲存,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HHS,,,DKA,,,,,,,,,,,,,,DKA和HHS的病理生理機制,Diabetes Car

18、e. 2001;24(1):131-53(P137),,,,糖尿病酮癥酸中毒（Diabetic Ketoacidosis ，DKA）,糖尿病患者在各種誘因作用下，胰島素嚴重不足，升糖激素不適當升高，引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪以及水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，最終導致高血糖、高血酮、酮尿、脫水、電解質(zhì)紊亂，并伴有代謝性酸中毒DKA是常見的一種糖尿病急性并發(fā)癥,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1388,葡萄糖,β羥丁酸,丙

19、酮,三羧酸循環(huán),乙酰乙酸,酮體產(chǎn)生的機理,酮體,丙酮酸,草酰乙酸,脂肪酸,乙酰CoA,,,,,,,,,,×2,,,,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1390，圖38-3,,DKA機理,,糖原分解 糖異生葡萄糖利用 脂肪分解酮體,胰島素缺乏升糖激素增加,BG代酸電解質(zhì)紊亂,,,,,,,,,DKA診斷

20、標準,臨床表現(xiàn)及體征、誘因,尿糖陽性,血糖>14mmol/L,血酮>5mmol/L,糖尿病酮癥,陰離子隙增加,CO2結合率降低,PH<7.35,HCO3-降低,糖尿病酮癥酸中毒,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,DKA誘因,各種急性感染：以呼吸道、泌尿道、皮膚等感染為最常見。不合理的治療：未使用降糖藥物、中斷降糖藥物、藥物劑量不足、藥物抗藥性的產(chǎn)生等飲食失調(diào)應激狀況，如外傷、手術、妊娠或分娩時、精神刺激等。

21、并發(fā)或合并嚴重疾病,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1388,DKA處理方法,補液,胰島素的應用,糾正電解質(zhì)紊亂（補鉀等）,抗感染,糾正酸堿失衡,DKA補液,輸液入量(一般按體重10%補充)：前2h : 1000-2000ml第2-6小時：1000-2000ml第一天：4000-6000ml輸液速度：根據(jù)心功能與脫水情況而定輸注液體：生理鹽水5%葡萄糖/糖鹽水：血糖下降至13.9mmol/L,老年有心

22、功能不全病人，中心靜脈壓監(jiān)護 病情允許可經(jīng)胃腸道補液 2-3h：1000ml 4-6h：1000ml,補液過程中觀察P Bp 尿量 為合理治療休克者酌補代血漿（低右或706）高滲狀態(tài) （有效血漿滲透壓=2（Na+K)+糖(mmol/L)有效血漿滲透壓>320mosm/l可用半滲鹽水,,,,DKA補液,DKA時胰島素應用,種類：短效

23、胰島素用法：小劑量靜脈滴注法 0.1U/kg·h血糖下降到≤13.9mmol/L，改用5%葡萄糖或糖鹽水，葡萄糖與胰島素之比2-6:1,DKA時胰島素應用,4-6u/h+負荷量20u(針對有休克、嚴重DKA、昏迷者)理論基礎：0.01u/kg.h 血濃度24uu/ml, 酮體 達最大速2/3， 但血糖不降0.1u/kg.h 血濃度120uu/ml, 酮體 最大，血糖

24、 為最大速度2/3，對血鉀影響小血糖 速度：75-100mg /h, 有感染時50mg /h糾正酸中毒時間為8-12小時，較少低血鉀但若2h無反應或 慢（<基礎值1/3）應將劑量倍增,,,,,,注意：只要酮癥不消滅就用4-6u/h這個劑量， 血糖下降過快可補糖，但酮體轉陰后，應將 INS大幅度減少，減至2-3u/h使血糖 維持在 14mmol/L并維持特點：

25、 (1) INS按小時計量 (2)頻繁監(jiān)測血糖、電解質(zhì)、酮體，據(jù)之 調(diào)整INS消滅酮體，防止低血糖、低血鉀。,,,DKA時胰島素應用,血糖穩(wěn)定在14mmol/L的好處： (1)防止低血糖 (2)防止和減少發(fā)生腦水腫 (3)防止低血壓 (尤其是單純高血糖而低血鈉者),DKA時補鉀,預防性補鉀：至少應>3.

26、5mmol/L補鉀的時機：治療前血鉀降低/正常：輸液與胰島素時，即補鉀（腎功正常，有尿者）治療前血鉀高/尿少：暫緩補鉀，待尿量恢復補鉀量：開始2-4h：1-1.5g氯化鉀/h，靜滴病情穩(wěn)定，能進食時：3-6g/d，口服維持一周以上,DKA時糾正酸堿失衡,輕癥：不必補堿補堿指征：血PH6.5mmol/L對輸液無反應的低血壓高氯性酸中毒補堿量：首次5%碳酸氫鈉100-200ml，稀釋成1.25%以后根據(jù)PH、 H

27、CO3-決定用量PH>7.1，停止補堿,其它治療,補磷誘因的治療（抗生素使用）抗休克治療昏迷護理防止并發(fā)癥： 腦水腫、心律紊亂、心衰、DIC 消化道出血的治療,糖尿病高血糖高滲狀態(tài)（Hyperosmolar Hyperglycemic State ，HHS）,本癥特征為嚴重高血糖、脫水和血漿滲透壓增高而無明顯的酮癥酸中毒；患者常有意識障礙或昏迷HHS意識障礙與血漿滲透壓增高明顯相關,劉新

28、民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1400,（有效血漿滲透壓=2（Na+K)+糖(mmol/L),HHS誘因,應激和感染：外傷、手術等應激；感染主要是上呼吸道和泌尿道感染最常見。攝水不足：老年人口渴中樞敏感性下降，幼兒不能主動攝水。失水過多和脫水：嚴重嘔吐、腹瀉，大面積燒傷，透析治療。高糖攝入和輸入：攝入大量含糖飲料、高糖食物，診斷不明時或漏診時靜脈輸入大量葡萄糖液。藥物：大量使用糖皮質(zhì)激素、利尿藥等。其他：急

29、慢性腎功衰竭。,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1400,HHS的臨床表現(xiàn),年齡多60歲以上，2/3有DM起病多緩慢，多飲、多尿、口渴體征：失水體征：體重減輕、血壓偏低、脈細速中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出檢查：尿糖強陽性、尿比重增高、尿滲透壓升高、酮體陰性血糖顯著高于33mmol/L，血滲透壓大于350,HHS診斷標準,中、老年人，病前有或無糖尿病史血漿糖在33mmol/L（600mg/dl）以上血漿

30、滲透壓≥350mOsm/kgH2O無或只有輕度酮癥,HHS,,,,,HHS昏迷治療,補液胰島素應用補鉀糾正酸中毒其他治療,HHS時補液,先快后慢，快的前提是無心臟疾病頭2小時：1000ml/h以后：1000ml/4-6h補液種類：首選生理鹽水血鈉高于150mmol/L以上，血壓正常：輸半滲補液途徑：靜脈輸注、口服、胃管,HHS的應用,小劑量胰島素治療：普通胰島素5U(4-12U)/h嚴重者首劑20U

31、血糖降至14mmol/L，改5%葡萄糖：胰島素2-3U/h,HHS時補鉀,原則：無血鉀增高，尿量充足，開始即補靜點：1000ml生理鹽水中加入3g鉀口服：4-6g/日氯化鉀，10%枸櫞酸鉀溶液，40-60ml,DKA和HHS的診斷,診斷要點病史和體格檢查實驗室檢查,DKA的診斷要點,糖尿病的類型，如T1DM發(fā)病急驟者；T2DM合并急性感染或處于應激狀態(tài)者有酮癥酸中毒的癥狀及臨床表現(xiàn)者血糖中度升高，血滲透壓正?；蛏愿?/p>

32、尿酮體陽性或強陽性，或血酮升高酸中毒,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1394,HHS診斷要點,中、老年人有進行性意識障礙和嚴重脫水而無明顯Kussmaul呼吸有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征血糖及血漿滲透壓明顯升高無酸中毒尿糖強陽性，尿酮體弱陽性或陰性,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1404,DKA和HHS的診斷,診斷要點病史和體格檢查實驗室檢查,病程＜24hT1DM多見煩渴、

33、多食、多尿、體重下降、惡心、嘔吐、脫水、疲乏無力心動過速，低血壓精神混亂以及嗜睡,昏迷腹痛酸中毒呼吸(Kussmaul 呼吸),常持續(xù)數(shù)天老年人肥胖的T2DM患者多見煩渴、多食、多尿、體重下降、惡心、嘔吐、脫水（更嚴重）、疲乏無力心動過速，低血壓精神混亂以及嗜睡,昏迷（更多見）,DKA HHS,,,Joslin 糖尿病學，P924,DKA和HHS的診斷,診斷要

34、點病史和體格檢查實驗室檢查,實驗室診斷DKA和HHS的標準,,參數(shù) 正常值 DKA HHS血漿葡萄糖水平(mmol/L) 4.2-6.4 ≥14 ≥ 34 動脈PH 7.35-7.45 ≤7.30 ＞ 7.30血

35、清CO2水平(mmol/L) 22-28 ≤ 15 ＞15有效血清滲透壓(mmol/kg) 275-295 ≤ 320 ＞ 320陰離子間隙(mmol/L) ＜12 ＞ 12 變化血酮 陰性 中到高 無或

36、微量尿酮 陰性 中到高 無或微量,,,CMAJ. 2003;168(7):859-66(P862),提高對糖尿病患者的教育不能隨意停、減胰島素治療糖尿病患者應準確監(jiān)測并記錄血糖、尿酮體、胰島素用量、生命體征及體重老年人保證足夠飲水積極控制感染,DKA及HHS的預防,Diabetes Care. 2001 Jan;24(1)

37、:131-53,目錄,低血糖糖尿病酮癥酸中毒（DKA）糖尿病高血糖高滲狀態(tài)（HHS）糖尿病乳酸性酸中毒（DLA）,乳酸性酸中毒,各種原因引起血乳酸水平升高而導致的酸中毒稱為乳酸性酸中毒在糖尿病的基礎上所發(fā)生的乳酸性酸中毒被稱為糖尿病乳酸性酸中毒,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1409,流行病學,在2型糖尿病患者中的發(fā)病率約為9/(10萬人·年) 1 二甲雙胍治療者發(fā)病率約9.7-16.9/(

38、10萬人·年) 2 ，約為苯乙雙胍的1/503,發(fā)病率、診斷率低，但死亡率極高,1. Dtsch Med Wochenschr. 2006 Jan 20;131(3):105-10 2. Diabetes Care. 1998 Oct;21(10):1659-63(P1661) 3.胡紹文，實用糖尿病學，人民軍醫(yī)出版社：P245-246,乳酸性酸中毒分型,按是否存在組織缺氧有關A型與組織缺氧有關常見于休克、心功能不全

39、、嚴重貧血、窒息等B型由糖尿病、惡性腫瘤等急、慢性疾病、藥物等引起,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1409,乳酸性酸中毒的誘發(fā)因素,不適當?shù)氖褂秒p胍類降糖藥物，尤其是降糖靈（苯已雙胍）糖尿病控制不良其他糖尿病急性并發(fā)癥其他重要臟器的疾病其他：如酗酒、一氧化碳中毒、水楊酸鹽類、兒茶酚胺、乳糖過量等,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1410,糖代謝與乳酸生成,生糖氨基酸葡萄糖甘

40、油,丙酮酸,乳酸,三羧酸循環(huán),,,,,,,,乙酰輔酶A,,,,,2H,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1410,乳酸脫氫酶,糖尿病易發(fā)生乳酸性酸中毒的機理,糖代謝障礙糖尿病患者發(fā)生急性并發(fā)癥時，可造成乳酸堆積，誘發(fā)酸中毒糖尿病患者存在慢性并發(fā)癥時，造成組織器官缺氧，可引起乳酸生成增加;此外，肝腎功能障礙又可影響乳酸的代謝、轉化和排泄，進而導致乳酸性酸中毒,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1

41、410,乳酸性酸中毒的診斷要點,糖尿病患者多數(shù)血糖不甚高，沒有顯著的酮癥酸中毒酸中毒的證據(jù)pH＜7.35[HCO3-] ＜20mmol/L陰離子間隙＞18mmol/L血乳酸水平顯著升高，多≥5mmol/L,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1411,4種急性代謝紊亂的鑒別診斷（1）,HG DKA HHS DLA病史 +

42、 +/- +/- +起病 急 慢(2~3日) 慢(數(shù)日) 較急癥狀體征 呼吸 正常 深大(有酮味) 正常 深大 皮膚 多汗 干燥 干燥

43、 可失水 反射 亢進 遲鈍 亢進或消失 遲鈍,,,,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1395,饑餓、多汗、心悸、乏力、手抖,惡心、嘔吐、口渴、多尿、神經(jīng)癥狀、昏睡,神志障礙、躁動、抽搐、癱瘓、昏迷,惡心、氣短、乏力、昏睡、眩暈,糖尿病急性并發(fā)癥的鑒別診斷（2）,化驗 HG DKA

44、 HHS DLA 尿糖 —～(+) (++) ～ (+++) (++) ～ (++++) —～ (+++) 尿酮 — (+) ～ (+++) —～(+) —～(+) 血糖 低下 升高 升高

45、 正?；蛏?血Na+ 正常 降低或正常 正常或升高 降低或正常 血pH 正常 降低 正?；蚪档?降低 滲透壓 正常 正?；蛏愿?升高 正常 乳酸 正常 稍高

46、 正常 升高,,,,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1395,補液擴容可用生理鹽水、膠體液、5%葡萄糖液，必要時可用血漿或全血補堿糾酸 當血PH＜7.0，應積極充分補堿，直至pH達到7.2。 補堿制劑：碳酸氫鈉；二氯醋酸；三羥甲氨基甲烷；美藍制劑補充胰島素 應予小劑量0.1U/(kg·h)常規(guī)胰島素靜注,乳酸酸中毒的治療（

47、1）,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1411-12,透析治療 血透或腹透可有效清除過多的氫離子，乳酸、并且清除血液中的苯乙雙胍或者二甲雙胍其他 吸氧、監(jiān)測血PH、乳酸和電解質(zhì)等去除誘因 控制感染、給氧、糾正休克、停用可能引起乳酸中毒的藥物,乳酸酸中毒的治療（2）,劉新民主編.實用內(nèi)分泌學（第3版）.人民軍醫(yī)出版社.P1411-12,嚴格掌握雙胍類藥物的適應癥，尤其是苯乙雙胍 長期使用雙胍者要