細胞死亡與藥物調控

1、細胞死亡與藥物調控細胞死亡與藥物調控藥學院吳昊姝任何一個正常細胞都無法避免死亡，它如同細胞分裂、增殖一樣，在機體的生長發(fā)育中發(fā)揮著極其重要的作用，它是機體的基本生物學機制之一。細胞死亡的定義之一為：細胞因受嚴重損傷而累及胞核時，呈現(xiàn)代謝停止、結構破壞和功能喪失等不可逆性變化。細胞死亡的原因很多，一切損傷因子只要作用達到一定強度或持續(xù)一定時間，從而使受損組織的代謝完全停止，就會引起細胞、組織的死亡。多細胞生物的發(fā)育及生存依賴于其細胞分裂增

2、殖和死亡之間的平衡，一旦這種平衡被打破，就會發(fā)生胚胎發(fā)育異常、退行性疾病以及癌癥等。在進化過程中，多細胞生物逐漸擁有了復雜而精密的調節(jié)機制維持這種平衡。藥物可以針對相應的細胞死亡信號通路進行調控，從而抑制或誘導細胞的死亡。細胞死亡通常被分為壞死和凋亡兩大類型。然而，隨著對細胞死亡機制的深入研究，越來越多的細胞死亡類型被人所發(fā)現(xiàn)。近年來自噬、脹亡、類凋亡等多種細胞死亡方式相繼被發(fā)現(xiàn)和報道。細胞死亡根據(jù)其作用機制大致可分為非程序性細胞死亡和

3、程序性細胞死亡兩大類。非程序性細胞死亡是細胞被動的死亡過程，不能被細胞信號轉導的抑制劑阻斷；而程序性細胞死亡的共同點在于它們是細胞主動的死亡過程，能夠被細胞信號轉導的抑制劑阻斷。非程序性細胞死亡即壞死，是指細胞在受到環(huán)境中的物理或化學刺激時所發(fā)生的細胞被動死亡。其主要形態(tài)學特點是胞膜的破壞，細胞及細胞器水腫（胞漿泡化），但染色質不發(fā)生凝集。細胞死亡后，細胞內容物及前炎癥因子釋放，趨化炎癥細胞浸潤引起炎癥，以去除有害因素及壞死細胞并進行組

4、織重建。近年發(fā)現(xiàn)很多和壞死形態(tài)相似的死亡也有受信號通路介導的，這種情況被稱為壞死樣程序性細胞死亡。程序性細胞死亡分為兩大類：半胱天冬酶（Caspase）依賴的和Caspase非依賴的。前者即典型的凋亡，后者包括自噬性程序性細胞死亡、Paraptosis、細胞有絲分裂災難、脹亡等。本文將簡單介紹細胞死亡的主要類型，并結合自己的專業(yè)領域，闡述藥物對細胞死亡這一復雜生命現(xiàn)象的調控作用及其機制，這一調控作用包含了藥物研究顯示，青蒿琥酯可通過非P

5、53依賴途徑，下調DNA多聚酶δ輔助蛋白(PCNA)和Bcl2、上調Bax表達而引起腫瘤細胞發(fā)生凋亡。另外，紫杉類藥物抗腫瘤主要靶點是β微管蛋白，它可促進微管蛋白裝配微管，同時抑制微管解聚，誘導細胞分裂停滯于G2M期，從而促進腫瘤細胞凋亡。傳統(tǒng)應用的抗癲癇藥物苯巴比妥，可起到快速鎮(zhèn)靜止抽的作用，有實驗表明長期應用可抑制神經細胞凋亡的發(fā)生，從而對中樞神經系統(tǒng)起到保護作用。3、自噬自噬是真核細胞特有的，是一個細胞通過溶酶體降解作用清除衰老、

6、受損或多余的線粒體或其它細胞器的過程。自噬細胞沒有染色質濃縮，其形態(tài)學上最主要的特征是細胞內出現(xiàn)大量泡狀結構，即雙層膜自噬泡，吞噬泡內為胞質及細胞器。調控自吞噬的細胞轉導信號有很多，其中相對比較清楚的是PI3K和mT。PI3K對于早期自噬泡的形成至關重要，而mT則對自噬泡的形成及成熟起抑制作用。當細胞處于氨基酸饑餓、營養(yǎng)缺乏或生長因子去除時，細胞的mT就會受到抑制，從而發(fā)生自噬。自噬是細胞在處于惡劣環(huán)境時的一種生存機制，但持續(xù)的自噬會導

7、致程序性細胞死亡。有研究顯示，在抗腫瘤過程中，倍半萜類化合物HirsutanolsA可通過ROS誘導PCI4TXT細胞發(fā)生自噬，阻斷自噬的發(fā)生可以增加HirsutanolsA的細胞毒性作用。神經酰胺可通過JNKcJun信號通路轉錄上調自噬相關基因beclin1的表達，誘導Hep3B及CNE2細胞發(fā)生自噬性細胞死亡。DNA損傷類抗癌藥物拓撲替康則可通過ATM介導Beclin1T57位點發(fā)生磷酸化，導致Beclin1Bcl—2復合體解離，從

8、而誘導Hep3B細胞自噬性死亡。4、脹亡脹亡是指機體在一定的生理或病理條件下發(fā)生腫脹樣細胞死亡。脹亡細胞的形態(tài)學主要表現(xiàn)為脹亡細胞體積增大，內質網(wǎng)腫脹；細胞核腫脹，核內染色質分散，凝集在核膜、核仁周圍，有時聚集成團塊，后期常表現(xiàn)為核溶解；胞膜起泡，細胞膜完整性破壞，脹亡細胞周圍有明顯炎癥反應。對于脹亡發(fā)生的機制現(xiàn)有的文獻闡述較少，有研究者認為脹亡只是壞死前的一個被動性死亡階段。但是近年來的研究更傾向于脹亡是一個程序性的死亡方式。運用細胞