中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)病毒性肝炎概況

1、《中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)》,葉 放yefang973@163.comhttp://yefang973.blog.163.com國(guó)醫(yī)大師“周仲瑛名醫(yī)工作室”國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝膽病重點(diǎn)學(xué)科,第二講：病毒性肝炎（五種病毒性肝炎概況）,教學(xué)日歷,,,4,4,病毒性肝炎在我國(guó)危害極大 ——其中，乙肝是危害全球健康的問(wèn)題,有3.5億慢性攜帶者最高可達(dá)25%的人將死于乙肝或其相關(guān)并發(fā)癥每年有100萬(wàn)死于HBV感染,是全球范圍內(nèi)

2、第9位死因,其它地區(qū),亞太地區(qū)75%,至今為止：仍然沒(méi)有任何一種藥物可以真正清除病毒或阻斷肝病進(jìn)展；中醫(yī)藥在防治肝病過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)都能發(fā)揮著一定的作用。,在各類傳染病中發(fā)病率最高；我國(guó)HBV感染者逾1.2億，10%。乙型肝炎患者——近3千萬(wàn)每年近30萬(wàn)人死于肝炎或肝癌,全世界,全中國(guó),,,5,5,病毒性肝炎總論,轉(zhuǎn)氨酶升高 == 患肝炎 == 需要隔離,？,？,6,6,肝炎，是指一類由各種病因引起的肝臟炎癥病變。

3、 其病因復(fù)雜多樣：,病毒性肝炎：已知有五種酒精性肝病脂肪性肝?。慌R床十分常見(jiàn)藥物性肝炎：抗癆或抗菌藥、免疫抑制劑、內(nèi)分泌治療藥物等其他病原體感染：鉤端螺旋體病、肝結(jié)核等自身免疫性肝炎遺傳代謝性疾病工業(yè)化學(xué)物中毒：四氯化碳、二甲苯、二惡英等其他：肝臟缺血、膽道疾患、多臟衰等,7,7,病毒性肝炎(viral hepatitis) 的分類,黃熱病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨細(xì)胞病毒（CMV）單

4、純皰疹病毒（HSV）風(fēng)疹病毒(RV),能引起肝功能損害的病毒有很多：,它們均非嗜肝病毒,所致肝損害為繼發(fā)性；不是以肝臟損害為主,,病毒分型,正式命名的5種肝炎甲型肝炎病毒 hepatitis A virus HAV=甲型肝炎乙型肝炎病毒 hepatitis B virus HBV=乙型肝炎 丙型肝炎病毒 hepatitis C virus HCV=丙型肝炎 丁

5、型肝炎病毒 hepatitis D virus HDV=丁型肝炎 戊型肝炎病毒 hepatitis E virus HEV=戊型肝炎己肝病毒(HFV)：現(xiàn)已被否定 庚肝病毒(HGV/GBV-C)、TT病毒和SEN病毒：不屬于肝炎病毒,,,,,,根據(jù)傳播途徑的不同分類糞口途徑 甲型和戊型肝炎 季節(jié)性，可引起暴發(fā)或流行，無(wú)慢性肝炎腸道外傳播即輸血注射及母嬰傳播

6、 乙、丙和丁型肝炎，多為散發(fā)，無(wú)季節(jié)性，有慢性化傾向，部分病例可發(fā)展成肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC),危害 世界范圍流行，我國(guó)是高發(fā)區(qū)，尤其甲肝和乙肝,1992～1995年全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查,,據(jù)衛(wèi)生部2003～2005年全國(guó)法定報(bào)告?zhèn)魅静∫咔?肝炎總發(fā)病率和死亡率有不同程度 發(fā)病率仍位于法定報(bào)告?zhèn)魅静〉牡谝?、二位，死亡率位于第三位，其?甲肝發(fā)病

7、率 乙肝發(fā)病率 丙肝發(fā)病率 戊肝發(fā)病率呈波動(dòng)狀態(tài) 甲、乙肝疫苗接種面積 防制力度,,,,,,,,,,,甲型肝炎病毒(HAV) 以肝臟損害為主的急性腸道傳染病 以糞口途徑傳播為主，可形成暴發(fā)或流行，主要感染對(duì)象為兒童及青少年,,第一節(jié) 甲型肝炎,第一

8、部分 五種病毒性肝炎,13,13,一、甲型病毒性肝炎,甲 肝,HAV為單股正鏈 RNA 病毒，歸類于小RNA病毒科肝炎病毒屬,●病毒形態(tài)：,1973年，F(xiàn)einstone等采用免疫電鏡首次觀察到該病毒。,病毒直徑27 nm，無(wú)囊膜，為正20面體球形顆粒,,（一）病原學(xué),7,500個(gè)左右核苷酸,甲 肝,HAV體外較一般腸道病毒抵抗力強(qiáng)，低溫下可長(zhǎng)期存活。在淡水、海水、污水、泥沙毛蚶等水產(chǎn)品中；,HAV 傳染性高于 HEV，發(fā)病有家

9、庭聚集現(xiàn)象,●抵抗力：,化學(xué)消毒劑 抵抗力強(qiáng)于腸道病毒屬病毒 余氯10～15ppm 30min 3%福爾馬林5min均可滅活 70%乙醇3min部分滅活 不耐受冷凍干燥，對(duì)紫外線敏感,溫 度60℃ 1h仍可存活10～12h部分滅活 ，100℃ 5min完全滅活；4℃其抗原性和組織培養(yǎng)活性可保持1年-20℃可存活多年并保持

10、傳染性,,15,15,●病毒分型和抗原抗體系統(tǒng)：,HAV只有有一個(gè)血清型HAV只有一個(gè)抗原抗體系統(tǒng)抗HAV-IgM：是診斷HAV急性感染的指標(biāo)抗HAV-IgG：是保護(hù)性抗體，是產(chǎn)生免疫力的標(biāo)志,動(dòng)物模型 黑猩猩、狨猴及獼猴等靈長(zhǎng)類動(dòng)物易感，且可傳代 細(xì)胞培養(yǎng) HAV生長(zhǎng)緩慢，接種后約需4周才可 檢出抗原,16,16,甲 肝,（二）流行病學(xué),●傳染源：主要為急性患者和亞臨床、隱性感染者,,靈長(zhǎng)類動(dòng)物(黑猩猩、狨猴及獼猴等)作

11、為傳染源的意義不大,17,17,甲 肝,●傳播途徑：,糞—口途徑：糞便排出病毒，經(jīng)口腔攝入而感染,散發(fā)流行：以日常生活接觸為主，臨床較多見(jiàn),暴發(fā)流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蠣、牡蠣等水產(chǎn)品最易引起。,,HAV易通過(guò)食物和水在人群中傳播,經(jīng)食物傳播 經(jīng)食用受污染的貝殼類水產(chǎn)品、經(jīng)產(chǎn)、供、銷環(huán)節(jié)污染的食物經(jīng)水傳播 衛(wèi)生條件差的國(guó)家和地區(qū) 特點(diǎn) 發(fā)病者多飲用同一水源，病例分布與供

12、水范圍一致日常生活接觸傳播,我國(guó)甲肝高流行區(qū)呈北高南低、西高東 低、農(nóng)村高城市低,18,18,●易感人群及免疫力,我國(guó)40歲以上成人90%～98%抗HAV-IgG陽(yáng)性,6個(gè)月以內(nèi)嬰兒,母 親,抗 體,,普遍易感，感染后可獲得持久的免疫力，再次感染極為罕見(jiàn)嬰幼、兒童時(shí)期：甲肝的易感性最高人群易感性：影響甲肝流行的關(guān)鍵因素接種甲肝疫苗：降低人群易感性的重要措施,19,19,甲 肝,（三）發(fā)病機(jī)理,以往認(rèn)為：HAV對(duì)肝細(xì)胞有

13、直接殺傷作用。,目前觀點(diǎn)： HAV導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的機(jī)理以宿主免疫反應(yīng)為主,20,20,甲 肝,（四）臨床特點(diǎn),1. 潛伏期：2～6周,,2. 流行季節(jié),●各型病毒性肝炎散發(fā)病例均無(wú)明顯季節(jié)性。,●甲肝、戊肝的暴發(fā)流行多見(jiàn)與秋冬季節(jié)或雨 水多、洪水泛濫的季節(jié)。,3. 臨床特點(diǎn),●HAV隱性感染多于顯性感染,●臨床病例無(wú)黃疸型多于黃疸型,,21,21,●甲肝預(yù)后良好,,甲 肝,（五）預(yù) 后,●無(wú)慢性化傾向,●無(wú)演化成肝癌

14、的危險(xiǎn),●發(fā)生肝衰竭者罕見(jiàn),預(yù)防策略與措施,管理傳染源： 早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早報(bào)告、 早隔離、早治療 切斷傳播途徑： 保護(hù)易感人群：主動(dòng)免疫 甲肝減毒活疫苗 被動(dòng)免疫 甲肝免疫球蛋白,第二節(jié) 戊型肝炎,戊型肝炎病毒(HEV) 糞-口途徑傳

15、播的 以肝臟損害為主的急性傳染病,,24,24,戊 肝,戊肝：原稱為“腸道傳播的非甲非乙型病毒性肝炎”,● HEV為單股線狀正鏈 RNA病毒，現(xiàn)暫歸類于嵌杯病毒科。,● 流行病學(xué)特征、發(fā)病機(jī)理及臨床表現(xiàn)與甲肝類似，不轉(zhuǎn)為慢性,● 抗-HEV：,,,抗HEV-IgM：是近期內(nèi)HEV感染的標(biāo)志，有早期診斷價(jià)值,抗HEV-IgG：HEV感染后可長(zhǎng)期存在，可用于流行病學(xué)調(diào)查,病原學(xué),嵌杯樣病毒科結(jié)構(gòu)：無(wú)包膜、直徑27～38nm、

16、20面體 表面有鋸齒狀刻缺和突起的圓球狀顆粒 實(shí)心和空心兩種顆粒 單股正鏈RNA7,200個(gè)核苷酸 ,3個(gè)開(kāi)放讀碼框架抵抗力 ：不穩(wěn)定，對(duì)高鹽、氯化銫和氯仿敏感 反復(fù)凍融易降解 4～8℃、3～5d病毒滴度

17、 長(zhǎng)期保存 液氮/-85℃超低溫冰箱內(nèi),,,流行過(guò)程,傳染源 潛伏末期和急性期病人(臨床型 、亞臨床型和隱性感染)傳播途徑 經(jīng)糞-口途徑傳播人群易感性 人對(duì)HEV普遍易感 抗體 抗-HEV：中和病毒,流行特征,地區(qū)分布 世界性分布 亞、非、中美洲的發(fā)展中國(guó)家 我國(guó) 北方>南方、東部>西部、

18、農(nóng)村>城市 時(shí)間分布 明顯的季節(jié)性，多見(jiàn)于雨季或洪水后 人群分布 多青壯年，高發(fā)年齡在15～35歲,一般男性患病>女性 孕產(chǎn)婦罹患率 病死率,,,28,28,戊 肝,臨床特點(diǎn),① HEV體外抵抗力及傳染性較HAV低，發(fā)病無(wú)家庭 集聚現(xiàn)象； 暴發(fā)流行較多見(jiàn),② 急性黃疸型感染的發(fā)生率高，且黃疸較深；,③ 臨床癥狀及肝損害程度較重；,④ 老年人及孕婦感染后易發(fā)展為重型肝炎

19、，病死率高,29,29,,與甲型肝炎比較：1. 成人感染率比甲型肝炎高；兒童感染率比甲型肝炎低；2. 淤膽型肝炎更多見(jiàn)；3. 病情恢復(fù)比甲型肝炎慢；4. 孕婦患戊肝后易發(fā)生重型肝炎，病死率高；5. 患病后無(wú)終身免疫作用6. 尚無(wú)預(yù)防性疫苗可供使用,戊 肝,30,30,二、乙型病毒性肝炎,乙 肝,（一）病原學(xué),HBV屬 嗜肝DNA病毒,土撥鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鴨乙型肝炎病毒（DHBV）蒼鷺乙

20、型肝炎病毒（HHBV）,,,31,31,1. HBV形態(tài)結(jié)構(gòu),大球形顆粒（Dane顆粒）,小球形顆粒,管形顆粒,,,,32,32,Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài),HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNA-P,,,,,,,,,（外膜蛋白）,（核衣殼蛋白）,33,33,●小球形顆粒：直徑22 nm 數(shù)量最多●管形顆粒：22×40～400 nm兩者均為過(guò)剩的病毒外殼，僅含HBsAg，無(wú)感染性。,

21、“空心湯團(tuán)”,,2. HBV基因組結(jié)構(gòu),pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAg

22、P DNAPX HBxAg,,,,,,,,編碼,,,,,,,HBsAg,pre-S2,pre-S1,,35,35,乙 肝,3. HBV血清標(biāo)志物及其臨床意義,（1）HBsAg,●出現(xiàn)時(shí)間：HBV感染后2～6個(gè)月（潛伏期）,●持續(xù)時(shí)間：,,,,曾用名：HA、澳抗,急性自限性肝炎：6個(gè)月內(nèi)可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽(yáng)性,現(xiàn)在認(rèn)

23、為：HBsAg與cccDNA滴度呈正相關(guān)，是判斷抗經(jīng)病毒HBV DNA轉(zhuǎn)陰后，肝炎是否復(fù)發(fā)的主要指標(biāo),36,36,● HBsAg 有抗原性而無(wú)傳染性,,HBV,S 基因,,整合,肝細(xì)胞DNA,,持續(xù)表達(dá),“空心湯團(tuán)”,HBsAg,乙 肝,,●HBsAg 的亞型,adr,adw,ayr,ayw,長(zhǎng)江以北,長(zhǎng)江以南,新疆、西藏、內(nèi)蒙等,,,,,,37,37,乙 肝,（2）抗-HBs,●出現(xiàn)時(shí)間：急性感染后期或HBsAg 消失后,（空

24、白期 或 窗口期）,●抗-HBs為保護(hù)性抗體（中和抗體）,其出現(xiàn)標(biāo)志著HBV感染進(jìn)入恢復(fù)期,●抗-HBs 對(duì)相同 HBsAg亞型的HBV再感染有免疫力，但對(duì)不同亞型的HBV保護(hù)力不完全。,38,38,乙 肝,（3）HBeAg,HBeAg是HBcAg的降解產(chǎn)物,,,HBV C基因,前C區(qū),C 區(qū),,,前C / C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 達(dá),,,切割、加工,,分泌到細(xì)胞外,,HBeAg只存在于血清中,●HBeAg是病毒復(fù)

25、制和傳染性的標(biāo)志,血清HBeAg陽(yáng)性者中，HBV DNA陽(yáng)性率為92%左右,39,39,乙 肝,（4）抗-HBe,●出現(xiàn)時(shí)間：隨著HBeAg的消失而出現(xiàn),●抗-HBe的出現(xiàn)標(biāo)志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低,,,抗-HBe陽(yáng)性者中，16.3%～30%左右的患者HBV DNA仍陽(yáng)性 可能與前C基因變異有關(guān),,易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?α-干擾素療效亦較差,,,,40,40,（5）HBcAg,乙 肝,●HB

26、cAg主要存在于HBV感染的肝細(xì)胞內(nèi)或DANE顆粒核心中，到血液中即被降解為HBeAg。,一般血清學(xué)方法檢測(cè)不到HBcAg，而只能檢測(cè)到抗-HBc,,（6）抗-HBc,1、抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動(dòng)標(biāo)志,2、抗HBc-IgG：凡“有過(guò)” HBV感染者均可陽(yáng)性,HBcAg的免疫原性最強(qiáng),持續(xù)時(shí)間：6～18個(gè)月,,可終身陽(yáng)性,,41,41,（6）HBV DNA,是病毒復(fù)制和有傳染性最直接的證據(jù),檢測(cè)方法：斑點(diǎn)雜交

27、法、PCR法,（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆轉(zhuǎn)錄酶也是直接反應(yīng)病毒復(fù)制的指標(biāo)之一,乙 肝,（8）HBxAg：也可作為病毒復(fù)制的標(biāo)志,HBxAg具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，并對(duì)宿主癌基因可能有激活作用。,42,42,乙 肝,●三個(gè)概念：,① “兩對(duì)半”,② 血清抗原—抗體轉(zhuǎn)換率：HBeAg 抗-HBe,,③ “轉(zhuǎn) 陰”,常用指標(biāo)：血清HBeAg抗原—抗體轉(zhuǎn)換率 HBV DNA

28、陰轉(zhuǎn)率,43,43,乙 肝,（二）流行病學(xué),1. 傳染源：主要為急、慢性乙肝患者或病毒攜帶者,,2. 傳播途徑：,水平傳播：,最主要途徑是注射或粘膜接觸含HBV 的血液及分泌物,性傳播：不少見(jiàn)。,密切接觸：有可能,飲食傳播：可能性較小。,44,44,乙 肝,垂直傳播,主要途徑：圍產(chǎn)期（新生兒皮膚、粘膜 有破損而接觸母血）和產(chǎn)后密切接觸,經(jīng)胎盤及生殖細(xì)胞傳播：有可能,,醫(yī)源性傳播,輸血或注射器、血透機(jī)、內(nèi)窺鏡等消

29、毒不嚴(yán)格,垂直傳播是我國(guó)HBV感染的主要模式,,45,45,乙 肝,3. 易感人群,（1）感染者年齡高峰：低發(fā)病區(qū)：20～40歲,高發(fā)病區(qū)：4～8歲,（2）男女感染率相近，但發(fā)病者男多于女,（3）感染時(shí)年齡越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV攜帶狀態(tài)（免疫耐受）。,（4）感染后對(duì)相同HBsAg亞型的HBV再感染有持久免疫力，但對(duì)不同亞型的保護(hù)力不完全。,46,46,乙 肝,（三）發(fā)病機(jī)理,,47,47,乙 肝,2. HBV在

30、體內(nèi)的復(fù)制過(guò)程——是一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程,HBV DNA,cccDNA,前基因組RNA,,,3. HBV損傷肝細(xì)胞的機(jī)理,以細(xì)胞免疫介導(dǎo)的肝損傷為主，HBV本身無(wú)細(xì)胞致病性,三類淋巴細(xì)胞參與,NK細(xì)胞：不需致敏,CTL(CD8+)：主要靶抗原為肝細(xì)胞膜上HBcAg,抗體依賴性淋巴細(xì)胞 （ADCC）,抗-LSP,抗-LMP,,,,自身免疫,48,48,乙 肝,（四）臨床特點(diǎn),1. 潛伏期：2～6個(gè)月,急性感染,慢性乙型肝炎,肝

31、硬化,2. 臨床類型：,49,49,乙 肝,●慢性HBsAg攜帶者：無(wú)臨床癥狀，HBeAg亦可陽(yáng)性。 大部分肝組織有病理變化。,,,（五）預(yù) 后,●嬰幼兒期感染：近90%轉(zhuǎn)為慢性,●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右轉(zhuǎn)為慢性,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,,,＞10%,＞10%,“三部曲”,,,,50,50,HBV感染的可能轉(zhuǎn)歸,急性乙肝感染,慢性 HBV 感染,5-10% 成年期感染,95

32、% 圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染,肝硬化,失代償性肝硬化,肝細(xì)胞癌,,,慢性肝炎,,,5年內(nèi)12-20%,5年內(nèi) 6-15%,5年內(nèi) 20-23%,,10％～30％,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,51,51,三、丙型病毒性肝炎,丙 肝,丙肝是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家病毒性肝炎的主要類型,（一）病原

33、學(xué),HCV是第一個(gè)利用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的病毒,原稱“腸道外傳播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989年Chiron公司利用逆轉(zhuǎn)錄酶隨機(jī)引物從受染的黑猩猩血清中成功克隆出與HCV RNA互補(bǔ)的cDNA。,HCV為單股正鏈RNA病毒，可能屬黃病毒屬,,,丙 肝,1. HCV形態(tài)特征,血清中病毒含量少，直到1991年阿部賢治才在免疫電鏡下觀察到HCV顆粒。 病毒直徑36～62 nm，球形，與黃病毒相似,2. HCV基因組結(jié)構(gòu),HCV RNA全

34、長(zhǎng)約10 kb,含三個(gè)編碼區(qū),C區(qū),M區(qū),E區(qū),核心蛋白“C”,基質(zhì)蛋白“M”,外膜蛋白“M”,,,,（高度保守）,（易變）,,●HCV基因型：>10個(gè) ， 我國(guó)主要為Ⅱ型,3. 抗-HCV,目前尚無(wú)法檢測(cè)HCV的抗原成份。,抗-HCV為非保護(hù)性抗體，陽(yáng)性為病毒感染標(biāo)志,53,53,（二）流行病學(xué),丙 肝,傳染源： 主要為急、慢性丙肝患者和慢性HCV攜帶者,2. 傳播途徑：,主要通過(guò)血液/體液傳

35、播：輸血、血透、注射、針刺等；其他：性傳播、垂直傳播,3. 易感人群：,人群普遍易感。HCV感染的母親所生嬰兒感染率高健康人群0.7％～3.1％，某些地區(qū)獻(xiàn)血員甚至高達(dá)10％以上。,（三）發(fā)病機(jī)理,與乙肝類似，也以免疫介導(dǎo)的肝損傷為主,54,54,（四）臨床特點(diǎn),潛伏期：2～26周，平均8周,① 隱性感染者及慢性無(wú)癥狀HCV攜帶者多見(jiàn),② 急性丙肝較少見(jiàn),③ 慢性丙肝表現(xiàn)酷似慢性乙肝，但起病較隱匿，臨床癥狀及ALT升高水平較乙肝輕。

36、,,（五）預(yù) 后,HCV感染極易轉(zhuǎn)為慢性,,HCV感染慢性化率為40%～50%，有報(bào)道高達(dá)87.5%,30%～50%的慢性HCV感染者發(fā)展為肝硬化,HCV感染者肝癌發(fā)生率也明顯高于乙肝,四、丁型病毒性肝炎,丁 肝,（一）病原學(xué),HDV，又稱δ因子。為單股負(fù)鏈RNA病毒。,,,HDV為缺陷病毒，必須依賴嗜肝DNA病毒才能復(fù)制。,,1. HDV形態(tài)：,直徑：35～37 nm,核心為HDV RNA和 HDAg,表面包裹HBsAg,2. H

37、DAg和抗-HDV,HDAg是HDV感染的直接標(biāo)志,抗HDV-IgM：是HDV早期感染標(biāo)志,慢性HDV感染時(shí)，兩種抗體可長(zhǎng)期共存,抗HDV-IgG：是HDV既往感染的標(biāo)志,56,丁 肝,（二）流行病學(xué),1. 傳染源：急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV攜帶者。,2. 傳播途徑：同 HBV 我國(guó)似以密切接觸傳播為主。,3. 易感人群,co-infction 未受HBV感染的人群,super-inf

38、ection 已受HBV感染的人群,,,（三）發(fā)病機(jī)理,可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo),57,丁 肝,（四）臨床表現(xiàn)及預(yù)后,HBV感染者混合或重疊感染HDV后,易加重病情,易慢性化,易演變?yōu)楦斡不?易發(fā)展為肝癌,58,58,五型肝炎病毒簡(jiǎn)要對(duì)照,,HAV HBV HCV HDV HE

39、V基 因 組 RNA DNA RNA RNA RNA傳播途徑 消化道 血液/體液 血液/體液 血液/體液 消化道慢性化否 否 是

40、 是 是 否 血清學(xué) 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM 檢測(cè) 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM

41、 抗HDV-IgG,,,,第二部分 病毒性肝炎的臨床類型及診斷,急性肝炎,急性無(wú)黃疸型、急性黃疸型,慢性肝炎,輕度、中度、重度,重型肝炎,急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤膽型肝炎,肝炎肝硬化：活動(dòng)性，非活動(dòng)性；代償

42、期，失代償期,,,,,,,60,60,病毒性肝炎臨床診斷格式舉例：,病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同時(shí)感染），急性無(wú)黃疸型（或急性黃疸型） 病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重疊感染），慢性（中度），G2S3 病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期 急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定,61,61,一、急性病毒性肝炎,（一）急性病毒性肝炎的病理特點(diǎn),急性黃疸型與急性無(wú)黃疸型肝炎病理表現(xiàn)基本相同，但后者相對(duì)較輕。,病理特點(diǎn)： 肝細(xì)胞壞

43、死不嚴(yán)重，以肝細(xì)胞水腫、氣球樣變和嗜酸性變性為特點(diǎn)，可有點(diǎn)狀壞死和灶性壞死。,黃疸型者可有毛細(xì)膽管擴(kuò)張或含膽栓。,第三部分 病毒性肝炎的病理特點(diǎn)及臨床表現(xiàn),62,62,（二）急性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn),HAV和HEV多見(jiàn)（發(fā)熱、黃疸亦多見(jiàn)），HBV、HCV和HDV較少見(jiàn),急性病毒性肝炎多為自限性，自然病程2～3個(gè)月,,急性肝炎,1. 急性黃疸型肝炎（acute icteric hepatitis）,特征：發(fā)熱、乏力、納差、厭油、黃疸及肝

44、功異常,,臨床分三期：黃疸前期、黃疸期、恢復(fù)期,,63,63,各期主要表現(xiàn),(1)黃疸前期,發(fā)熱及上感樣癥狀：熱程多<1周,乏力：全身疲乏、四肢無(wú)力,消化道癥狀：納差、厭油、惡心、嘔吐,少數(shù)可有關(guān)節(jié)痛、皮疹等血清病樣表現(xiàn),體征多不明顯,后期ALT開(kāi)始升高,,（數(shù)天～21天，平均7天）,（數(shù)天～21天，平均7天）,64,64,急黃肝,(2)黃疸期,發(fā)熱好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)黃疸:尿黃、眼黃、皮膚黃染,黃疸加深，消化道癥狀減輕,肝臟

45、炎性表現(xiàn)達(dá)頂峰：ALT? ?, 黃疸，部分有肝脾腫大、肝區(qū)叩痛,,(3)恢復(fù)期,,（2～6周，平均3周）,（12～16周，平均1個(gè)月）,肝炎后高膽紅素血癥,魯米那治療有效,,,,65,65,,,66,66,,,67,67,2. 急性無(wú)黃疸型肝炎,臨床無(wú)黃疸型多于黃疸型，尤其是乙肝和丙肝,,與急性黃疸型肝炎比較，有以下特點(diǎn)：,● 整個(gè)病程無(wú)黃疸，僅少數(shù)可轉(zhuǎn)為黃疸型；● 臨床癥狀、體征及肝功能損害程度較輕,68,68,二、慢性病毒性肝炎,

46、定義：肝炎病毒感染后，癥狀遷延或反復(fù)發(fā)作，病程超過(guò)6個(gè)月,主要見(jiàn)于HBV、HCV和HDV感染尚無(wú)HAV、HEV引起慢性肝炎的證據(jù),許多病人以慢性肝炎為首發(fā)表現(xiàn),69,69,慢性乙肝的免疫學(xué)分期,免疫耐受期：患者體內(nèi)免疫淋巴細(xì)胞對(duì)外來(lái)的乙肝病毒不能進(jìn)行識(shí)別和清除 免疫清除期：患者體內(nèi)的免疫淋巴細(xì)胞對(duì)外來(lái)的乙肝病毒可以進(jìn)行識(shí)別和清除 非活動(dòng)期：免疫控制期或免疫逃逸期,70,70,慢性肝炎,（一）病理特點(diǎn),輕度：類似急性肝炎，但可有輕度

47、纖維組織增生：以碎屑樣壞死或橋狀壞 死為特點(diǎn)，有明顯的纖維組織增生或間隔形成,,71,71,慢性肝炎,（二）慢性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn),乏力、倦怠、下肢酸軟、肝區(qū)隱痛；病情較重者可有黃疸、肝掌、血管蛛、男性乳房發(fā)育；可有肝脾腫大；少數(shù)有肝外表現(xiàn)：皮疹、關(guān)節(jié)痛、乙肝相關(guān)性腎炎、 乙肝相關(guān)性血小板減少性紫癜、自身抗體可陽(yáng)性；化驗(yàn)：ALT反復(fù)輕～中度升高， 球蛋白持續(xù)升高，嚴(yán)重者白蛋減少,（可分為輕、中、重度）,,,輕度

48、者表現(xiàn)可不典型，活動(dòng)期主要表現(xiàn)為：,72,72,,,73,73,,,74,74,,,75,75,三、淤膽型肝炎（一）病理特點(diǎn)：,炎細(xì)胞浸潤(rùn)及肝細(xì)胞壞死輕微，有明顯毛細(xì)膽管擴(kuò)張、膽汁淤積和膽栓形成。,（二）臨床表現(xiàn),病原體：可見(jiàn)于各型肝炎病毒感染,●起病類似急黃肝，但癥狀較輕，黃疸重；●膽汁淤積表現(xiàn)：皮膚搔癢、大便顏色變淺；●化驗(yàn)：ALT輕度升高，TB顯著升高，以結(jié)合膽紅素為主；γ-GT、ALP及膽固醇明顯升高。,臨床特點(diǎn),76,

49、76,四、重型病毒性肝炎,分類標(biāo)準(zhǔn),急性重肝：急黃肝起病2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯，迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病表現(xiàn)，凝血酶原活動(dòng)度<40%者。亞急性重肝：急黃肝，起病15天至24周出現(xiàn)重肝表現(xiàn)者。首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱為腦病型，首先出現(xiàn)腹水及相關(guān)癥候者，稱為腹水型。慢重肝：臨床表現(xiàn)同亞重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg攜帶史者；或有慢性肝病輔助診 斷依據(jù)；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,重 肝,占全部的0.2

50、％～0.5％，死亡率高；5型肝炎病毒均可引起重癥肝炎；誘因：起病后勞累、飲酒、損害肝臟藥物、妊娠和感染等。重疊感染、合并甲亢、糖尿病……,77,77,,,重 肝,,（一）病理特點(diǎn)：,79,79,重 肝,（二）臨床表現(xiàn),三類重型肝炎臨床表現(xiàn)類似，但發(fā)展速度和病程 不同?！窦敝馗危簛?lái)勢(shì)迅猛，病情兇險(xiǎn)，病死者自然病程 多在2周以內(nèi)?！駚喼馗危哼M(jìn)展較慢，自然病程多在數(shù)周～數(shù)月。●慢重肝：進(jìn)展速度與亞重肝相似，但病

51、程更長(zhǎng)， 且有反復(fù)波動(dòng)趨勢(shì)，常遷延數(shù)月。,80,80,重 肝,1. 重型肝炎的臨床特征性表現(xiàn),①極度乏力；②消化道癥狀進(jìn)行性加重：頻繁惡心、嘔吐及頑固呃逆；③黃疸迅速進(jìn)行性加深：每天上升 17.1 ?mol/L或大 于正常值10倍） ④出血傾向進(jìn)行性加重，后期消化道大出血；⑤腹脹明顯，腹水；后期可出現(xiàn)肝腎綜合征；⑥可出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)；⑦肝濁音界

52、縮??；⑧酶—膽分離；⑨凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)，凝血酶原活動(dòng)度<40%。,81,81,重 肝,2. 重型肝炎的常見(jiàn)并發(fā)癥：,大出血、繼發(fā)感染、肝腎綜合征、肝性腦病等,肝性腦病的發(fā)生機(jī)理,①腦水腫②氨中毒學(xué)說(shuō)③γ-氨基丁酸（GABA）假說(shuō)④假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)⑤氨基酸代謝失衡學(xué)說(shuō),,AAA：苯丙、酪、色BCAA：纈、亮、異亮,3. 重肝的預(yù)后總病死率仍在30%～50%出現(xiàn)肝腎綜合征或Ⅲ期以上肝性腦病者，病死率在90%以上

53、。,82,82,【各型肝炎并發(fā)癥與后果】,㈠甲型、戊型肝炎： 僅引起急性肝炎，不發(fā)展為慢性，少數(shù)重型肝炎。㈡乙型、丙型肝炎：——肝硬化、肝癌⑴消化系統(tǒng)：膽道炎、胰腺炎、胃腸炎⑵內(nèi)分泌系統(tǒng)：糖尿病。⑶血液系統(tǒng)：再障，溶血性貧血。⑷循環(huán)系統(tǒng)：心肌炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎。⑸泌尿系統(tǒng)：腎小球腎炎、腎小管性 酸中毒。⑹皮膚：過(guò)敏性紫癜。⑺重癥肝炎 （前述4大并發(fā)癥）,83,83,一、血像,急性肝炎：WBC正?；蛏缘?，淋巴細(xì)胞相

54、對(duì) ?慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可減少,血氨檢測(cè)： 血氨升高提示可能發(fā)生肝性腦病,第四部分 實(shí)驗(yàn)室檢查,二、肝功能檢查⒈血清酶的檢測(cè) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 堿性磷酸酶（ALP） 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）⒉血清蛋白的檢測(cè)：⒊血清和尿的膽色素檢測(cè),84,84,,1. 血清酶測(cè)定（1）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AL

55、T / GPT） 分布：肝>腎>心>肌肉●血清ALT升高程度與肝損傷程度不平行●意義：對(duì)判定急、慢性肝炎有一定幫助,二、肝功能檢查,85,85,（2）門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST / GOT）,●AST明顯升高者提示肝細(xì)胞損傷較嚴(yán)重,,ALT 胞漿內(nèi)； AST 線粒體內(nèi),,,（3）γ-GT和ALP (AKP),兩者均是反應(yīng)膽汁淤積的指標(biāo), 慢性肝炎、肝硬化輕中度升高； 原發(fā)性膽汁性肝

56、硬化、肝癌、膽管癌等明顯升高，,γ-GT 肝細(xì)胞膜結(jié)合 ALP 肝細(xì)胞胞漿和肝內(nèi)膽管上皮中,,,二、肝功能檢查,,86,86,2. 膽紅素測(cè)定,（1）血清膽紅素,●血清總膽紅素升高水平可反應(yīng)肝細(xì)胞損傷程度●直接膽紅素占總膽紅素的比例對(duì)判斷黃疸性質(zhì)有 一定幫助,,（2）尿二膽,●尿膽紅素：均為結(jié)合膽紅素●尿膽素元：急黃肝高峰期或淤膽性肝炎及膽道梗阻時(shí)，尿膽元可陰性,二、肝功能檢查,87,87,3.

57、 甲胎蛋白（AFP）,●急性肝炎：一般不升高●慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好轉(zhuǎn)后降低●重型肝炎：可升高，預(yù)后較好？●診斷PHC：>500 ng/ml，4周以上 200～500 ng/ml，8周以上,4. 白蛋白、球蛋白,●白蛋白水平有助于判斷肝臟儲(chǔ)備功能●球蛋白水平對(duì)判定是否為慢性肝炎病毒感染有幫助●白/球比例：不宜作為判斷肝纖維化及療效的指標(biāo),,二、肝功能檢查,88,88,5. 凝血酶原時(shí)間（

58、PT）和凝血酶原活動(dòng)度（PTA）,★PT和PTA可以敏感地反應(yīng)肝臟損害的嚴(yán)重程度,Vit K依賴性凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ主要由肝臟合成的凝血因子：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅦ因子半衰期最短PT主要檢測(cè)外源性凝血系統(tǒng)中Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等活性,,●正常值：PT 12～16秒,PTA＝,,303,PT — 8.7,×100% （80%～100%）,PTA< 20%時(shí)可自發(fā)性出血，<10%時(shí)預(yù)后惡

59、劣,淤膽,,維生素K糾正試驗(yàn),三、病毒感染血清標(biāo)志物的臨床檢測(cè)及意義,（一）甲 肝,病毒培養(yǎng)及電鏡檢測(cè)目前在臨床上均不能常規(guī)開(kāi)展,抗HAV-IgM（ELISA法）：是目前診斷急性甲肝最可靠、最敏感、應(yīng)用最廣的方法?？笻AV-IgG：主要用于人群感染率的調(diào)查,（五）戊 肝,抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期診斷?？笻EV-IgG：可用作回顧性診斷及流行病學(xué)調(diào)查。,90,90,⑴ HBsAg與抗-HBs HBsAg：陽(yáng)性表

60、明是HBV的現(xiàn)癥感染，但陽(yáng)性并不能肯定有傳染性。 HBsAg持續(xù)時(shí)間：急性自限性感染1～6周慢性患者或無(wú)癥狀攜帶者 HBsAg存在的部位：血液、各種體液和分泌物如精液、唾液、尿液等。抗-HBs:是一種保護(hù)性抗體，接種乙肝疫苗可產(chǎn)生抗-HBs,（二）乙 肝,●1. “兩對(duì)半”的意義判定有無(wú)傳染性？,,,91,91,,（2） HBeAg(e抗原)： ① 是HBV活動(dòng)性復(fù)制和有傳染性的重要指標(biāo)。 前C區(qū)基因發(fā)生突變時(shí)，HBeAg

61、可為陰性而HBV仍在復(fù)制。 ②抗-HBe：在自限性肝炎時(shí)，在HBeAg轉(zhuǎn)陰后，抗-HBe出現(xiàn)，表示HBV復(fù)制減少,92,92,,(3)核心抗原（HBcAg）與核心抗體（抗-HBc）HBcAg的意義：HBcAg為HBV復(fù)制的標(biāo)記。IgM抗-HBc與IgG抗-HBc: IgM抗-HBc只存在于急性和慢性肝炎急性發(fā)作期。IgG抗-HBc低滴度為過(guò)去感染的標(biāo)志;高滴度提示活動(dòng)性復(fù)制。 窗口期：當(dāng)HBsAg已消失而抗-HBs未出現(xiàn)，只

62、檢測(cè)到抗-HBc時(shí)，稱窗口期。,兩對(duì)半知識(shí)要點(diǎn)總結(jié)：抗-HBs：是保護(hù)性抗體，出現(xiàn)后提示病毒已清除，病情恢復(fù)。HBeAg：是病毒復(fù)制指標(biāo)，陽(yáng)性者肯定有傳染性，但陰性者不能否定有病毒復(fù)制?？?HBe：?jiǎn)慰雌潢?yáng)性與否意義不大，應(yīng)結(jié)合HBVDAN檢測(cè)?？笻Bc-IgM（＋）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒復(fù)制活躍?？笻Bc-IgG（＋）：凡有過(guò)HBV感染者均可陽(yáng)性，單憑此不能判斷目前HBV的感染狀態(tài)。,2. HBV DNA

63、,（＋）是病毒感染的直接證據(jù),,（—）提示病毒復(fù)制水平低或已清除,94,,95,,（三）丙 肝,抗-HCV：不是保護(hù)性抗體，陽(yáng)性者有傳染性抗HCV-IgM：無(wú)早期診斷價(jià)值，持續(xù)陽(yáng)性預(yù)示慢性化或重癥化HCV RNA是HCV感染和有傳染性的直接證據(jù)，治愈后消失,（四）丁 肝,病毒性質(zhì)：缺陷病毒，在血液中由HBsAg包被，內(nèi)含單股環(huán)狀閉合RNA組成。只有一個(gè)抗原抗體系統(tǒng)。HDAg和HDV-RNA均是HDV感染的直接證據(jù)抗HDV-I

64、gM：用于早期診斷，也是診斷慢性HDV感染的敏感指標(biāo)。,97,97,四、病理學(xué)檢查,常用方法：肝穿刺活檢術(shù) 普通HE染色、免疫組化染色,五、其他檢查：B超、CT、MRI等,98,明確回答：是不是？是什么？ 流行病學(xué)資料 臨床診斷 病原學(xué)診斷注意無(wú)癥狀HBV攜帶者，準(zhǔn)確推斷肝炎的病程對(duì)選擇制定治療方案和判斷預(yù)后都非常重要。,在急性或慢性肝炎的基礎(chǔ)上，如出現(xiàn)： ①黃疸進(jìn)行快速升高：數(shù)天內(nèi)達(dá)171

65、 ?mol/L以上； ②乏力及消化道癥狀進(jìn)行性加重； ③酶—膽分離； ④PT進(jìn)行性延長(zhǎng)，PTA降低。,其中，重肝的早期診斷依據(jù)：,第五部分：病毒性肝炎的診斷與鑒別診斷,99,【鑒別診斷】,㈠其他原因引起的黃疸⒈溶血性黃疸：G-6-PD缺乏癥：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷 ⒉肝外梗阻性黃疸 例如，膽結(jié)石。㈡其他原因引起的肝炎⒈其他病毒引起肝炎:EBV和CMV⒉感染中毒性肝炎: 敗血癥、恙蟲(chóng)病和鉤端螺旋體