百草枯中毒肺損傷機制的研究新進(jìn)展

1、百草枯中毒肺損傷機制的研究新進(jìn)展百草枯中毒肺損傷機制的研究新進(jìn)展武燕萍綜述孫明莉?qū)徯摘要摘要]：目的探討百草枯中毒的現(xiàn)狀方法通過社會調(diào)查、文獻(xiàn)檢索、閱讀文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行統(tǒng)計、分析、匯總。結(jié)果與結(jié)論由于百草枯應(yīng)用較廣泛，近年來在我國中毒發(fā)生率較高，現(xiàn)將近年來的相關(guān)文獻(xiàn)報道就PQ中毒肺損傷機制作一綜述，目前百草枯中毒機制尚不完全明了，尚無特效的解毒劑，需進(jìn)一步探索。[關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞]百草枯；中毒；肺損傷；機制百草枯(paraquat，PQ)，

2、商品名為克無蹤，是我國目前使用最廣的一類除草劑[1】。PQ口服毒性較強，經(jīng)口參考致死量約13g，口服病死率高達(dá)60.0%—87.8％【2】?？诜罂蓪?dǎo)致肺、腎、肝、心、腦、腎上腺等臟器損傷。肺分布最多，肺內(nèi)濃度比血漿濃度高1090倍，存留時間也較久，故肺損傷最為常見【3】。孫明莉等[4]實驗研究顯示早起肺泡上皮細(xì)胞受損，肺泡內(nèi)出血、水腫、炎性細(xì)胞浸潤，釋放各種炎性因子及炎性介質(zhì)加重肺組織損傷，晚期出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)纖維化，稱為“百草枯肺

3、”，是PQ中毒患者的主要死因。由于百草枯應(yīng)用較廣泛，尚無特效的解毒劑。因此研究百草枯引起的肺損傷對降低PQ中毒的病死率有重要意義我們就其發(fā)生機制做一綜述。1PQPQ中毒的肺損傷機制中毒的肺損傷機制1.11.1氧化損傷氧化損傷由于PQ與內(nèi)源性聚胺（包括腐胺、精胺、亞精胺）具有結(jié)構(gòu)上的相似性，百草枯是腐胺的競爭性抑制劑【5】。PQ可與胺類物質(zhì)競爭通過肺泡Ⅱ型細(xì)胞的能量依賴性多胺攝取途徑而選擇性地在肺內(nèi)聚集[6]。PQ聚集在肺組織后，研究發(fā)現(xiàn)

4、〔7〕PQ為電子受體PQ進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)過NADPH還原形成自由基然后與分子氧反應(yīng)生成聯(lián)吡啶陽離子和超氧陰離子后者歧化形成H2O2再在Fe2作用下形成高活性自由基如OH從而誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)引起組織細(xì)胞尤其是肺組織的氧化性損傷〔8〕引起肺部病理學(xué)改變〔9〕導(dǎo)致肺出血和肺間質(zhì)纖維化。通過產(chǎn)生大量自由基，并使體內(nèi)NADH及其它還原當(dāng)量耗盡，影響機體的抗氧化作用，直接損害肺泡上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞成分，包括對線粒體和DNA的直接損傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但

5、有學(xué)者認(rèn)為百草枯中毒后肺內(nèi)細(xì)胞的死亡主要是DNA高，而且具有劑量依賴性。另外，在PQ和高壓氧誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化病理研究中發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞表面ICAM1的表達(dá)明顯增加[15]。組織器官(尤其肺內(nèi))升高的炎性細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞)和釋放的細(xì)胞因子等生物活性遞質(zhì)表明PQ中毒能引起明顯的炎性反應(yīng)，引起組織器官的功能障礙。此外，核因子KB(nuclearfactkappaB，NFkB)在近年來也倍受關(guān)注，它是一種多效轉(zhuǎn)錄因子。PQ中毒

6、時，氧化應(yīng)激時活性氧的大量增加勢必會改變機體的氧化還原電勢，而kB或NFkB的氧化修飾均可引起IkBNFKB復(fù)合體的降解，導(dǎo)致NFkB活化【17】。現(xiàn)已證明，NFkB通過參與多種細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄而對這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生復(fù)雜的影響。激活的NFKB可增強TNFa、IL1等眾多細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，使炎癥細(xì)胞合成炎癥因子的時間和數(shù)量得以增高。因此，NFKB是核內(nèi)炎性遞質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄的開關(guān)。DinisOliveira等【17】通過腹腔注射PQ(25mg／k

7、g)建造大鼠肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)NFkB在染毒后24、48、96h呈現(xiàn)持續(xù)升高的狀態(tài)，它的持續(xù)激活不僅是時間依賴性的且與肺部炎癥發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)。這是目前所知首次將PQ染毒大鼠的肺部NFkB活化與肺損傷進(jìn)展聯(lián)系起來的研究。國內(nèi)佟飛等【18】經(jīng)灌胃染毒PQ(50mg／kg)建立大鼠肺損傷模型之后，采用電泳遷移率改變分析法(EMsA)檢測，發(fā)現(xiàn)染毒組大鼠肺組織NFkB活性在1、3、7、14天時間點均明顯高于對照組和治療組。大量研究顯示，NF

8、kB活化后可樞紐型地調(diào)控細(xì)胞因子和其他促炎介質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。其機制可能如下：(1)誘發(fā)TNFa、IL1、IL6、LI8及繼發(fā)性炎癥因子，形成“細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)”啟動肺部炎癥，而且一旦啟動就難以控制；反過來，炎性因子可進(jìn)一步激活NFkB，形成正反饋的級聯(lián)放大效應(yīng)，加速肺泡炎癥發(fā)展。(2)調(diào)節(jié)誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)的表達(dá)進(jìn)而顯著影響NO的生成量，而過多NO可導(dǎo)致肺損傷。(3)發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征時，NFkB可能通過調(diào)控Bcl2蛋白

9、同時起著促凋亡和抗凋亡的作用：使中性粒細(xì)胞的凋亡延遲，而上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡加強?；罨闹行粤＜?xì)胞增加后產(chǎn)生的氧自由基和前炎癥介質(zhì)使肺部炎癥加重。另一方面NF—kB活化后誘發(fā)眾多致纖維化生長因子，如血小板衍生生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子Bl(TGFB1)、胰島素樣生長因子(IGF)1等基因表達(dá)上調(diào)，間接促成肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。百草枯中毒后也是通過激活NFkB引起全身炎癥反應(yīng)那么NFkB抑制劑就能應(yīng)用于百草枯中毒的治療從而為百草