記憶性t細胞的形成_維持和功能

1、生命科學ChineseBulletinofLifeSciences第22卷第6期2010年6月Vol.22No.6Jun.2010文章編號：10040374(2010)06050609收稿日期：20100407基金項目：國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(“973”計劃)(2007CB512404)通訊作者：Email:changyou_wu@yahoo.com記憶性T細胞的形成、維持和功能劉昀，吳長有(中山大學中山醫(yī)學院免疫學教研室，廣州510

2、080)摘要：免疫記憶是指機體在對某一抗原產(chǎn)生特異性識別及應(yīng)答的同時，記住該抗原，當再次遭遇同一抗原時，能發(fā)生快速和強烈的免疫應(yīng)答。樹突狀細胞吞噬病原微生物后，通過主要組織相容性復合體分子提呈抗原短肽段，與T細胞相互作用。在T細胞抗原受體信號和共刺激信號的協(xié)同作用下，抗原特異性T細胞增殖，收縮，小部分細胞作為記憶細胞長期存活。免疫記憶T細胞在表型特征和功能上都存在多樣性。深入研究機體記憶性T細胞的特征，不僅能指導新型疫苗的設(shè)計，而且可望

3、幫助治療疾病。關(guān)鍵詞：T細胞；記憶性；細胞因子中圖分類號：R392.12文獻標識碼：AGenerationmaintenancefunctionofmemyTcellsLIUYunWUChangyou(DepartmentofImmunologyZhongshanSchoolofMedicineSunYatsenUniversityGuangzhou510080China)Abstract:Immunologicalmemyisthea

4、bilitytomakeasecondmeeffectiveimmuneresponsetoanantigenthatencounteredpreviously.AntigenisprocessedtoshtpeptidespresentedbyDCsonMHCmoleculestoinitiatetheresponsesofTcells.ATCRsignalwithcostimulileadstoclonalexpansionofan

5、tigenspecificTcellsfollowsaphaseofcontractioninwhichmostshtlivedantigenspecificeffectTcellsdie.Someofthesecellssurvivefmlonglivedmemycells.Memycellsareheterogeneousinphenotypefunction.UnderstingthepropertiesofmemyTcellsw

6、illhelpinthedesignofvaccinestheimmunotherapyfdiseases.Keywds:Tcellsmemycytokine免疫記憶是機體免疫應(yīng)答的主要特征之一，即機體在對某一抗原產(chǎn)生特異性識別及應(yīng)答的同時，記住該抗原，當再次遭遇同一抗原時，能發(fā)生快速和強烈的免疫應(yīng)答。因此，免疫記憶在體內(nèi)可以防止同一疾病的再次發(fā)生或減輕疾病的嚴重程度。有關(guān)免疫記憶現(xiàn)象的記載可以追溯到兩千多年前的古希臘，Thucydid

7、es在描述瘟疫時這樣寫到：同一個人一般不會受到同一疾病的兩次攻擊。但直至19世紀末，人們才真正地認識到傳染病是由病原微生物引起的，而機體的免疫系統(tǒng)可以抵抗病原微生物的入侵并形成免疫記憶。眾所周知，在未經(jīng)抗原刺激時機體中抗原特異性細胞數(shù)量很少但經(jīng)抗原刺激后，初始細胞活化、克隆擴增、分化而成為效應(yīng)細胞；當抗原被清除后，大多數(shù)效應(yīng)細胞死亡，只有少數(shù)細胞分化為記憶細胞。與初始細胞相比，記憶細胞無論在數(shù)量上還是在功能方面均發(fā)生了質(zhì)和量的變化，如數(shù)

8、量的增加、反應(yīng)速度的加快和反應(yīng)功能的增強等等。免疫記憶的維持機制可以分為兩大類，即抗原依賴性與非抗原依賴性。周期性反復接觸同一種病原微生物是維持高水平免疫應(yīng)答的一種有效方式，這種接觸或感染通常無癥狀或只產(chǎn)生輕微的臨床癥508生命科學第22卷可成為長期記憶細胞，并在再次刺激時，產(chǎn)生IFNγ。這表明，有一部分激活的初始T細胞可以不經(jīng)過效應(yīng)細胞階段，而直接成為記憶細胞。第三種假說：所用細胞都經(jīng)過了早期的效應(yīng)階段，終末分化的細胞發(fā)揮效應(yīng)后凋亡。

9、在免疫應(yīng)答的后期，由于抗原逐漸被效應(yīng)細胞清除，攜帶抗原進入淋巴結(jié)的DC減少，與T細胞的作用不足以使其到達表達末分化，死亡信號不完全或可逆，使其得以存活而成為記憶細胞。而在此過程中，“效應(yīng)樣”分子(如CD4T細胞的IFNγ和CD8T細胞的GranzymeB)相關(guān)基因的表達起著重要的作用。最近有兩篇報道證明，IFNγ效應(yīng)CD4T細胞具有與IFNγ效應(yīng)CD4T細胞一樣的分化為記憶細胞能力，甚至能更好地分化為記憶細胞[1314]。激活的初始T細

10、胞可能在分化為產(chǎn)生細胞因子的效應(yīng)細胞后，小部分細胞轉(zhuǎn)化為記憶細胞。以上第二、三兩種假說可能都參與了記憶細胞的形成，在免疫應(yīng)答起始和發(fā)揮效應(yīng)階段，都有記憶細胞的形成。第四種假說：所有的CD8T細胞都將到達終末分化階段，其中少數(shù)細胞在收縮期再分化為具有長期存活和增殖能力的記憶細胞。支持這一模型的實驗證據(jù)有：從效應(yīng)細胞到記憶細胞的分化過程中，細胞的增殖能力逐漸提高，IL2、Bcl2和CD62L表達增加。3.2影響記憶T細胞形成的因素3.2.1

11、抗原抗原和疫苗初次進入機體誘導特異性T細胞擴增的程度，決定著抗原特異性CTL的頻率和數(shù)量[1516]。在LCMV感染小鼠模型中，在免疫反應(yīng)的高峰期有5%~10%的細胞將轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浖毎?。在流感病毒的小鼠模型中，特異性記憶CTL細胞的數(shù)量也直接與在初次感染時誘導CD8T細胞的數(shù)量有關(guān)?？乖禺愋訡TL的頻率似乎與最初接觸抗原的量和微生物性抗原的持續(xù)存在相關(guān)。通常活病毒或減毒活疫苗比非復制性載體、DNA疫苗或蛋白質(zhì)亞單位疫苗誘導更多數(shù)量CTL

12、。此外，具有復制性的疫苗與非復制性的疫苗相比誘導的CTL具有本質(zhì)的不同。3.2.2非r鏈細胞因子的作用前面已經(jīng)提到，初始T細胞的激活不僅需要肽MHC復合物(第一信號)，還需要共刺激信號(第二信號)。佐劑通過PRRs，除了誘導第二信號外，同時還刺激細胞因子的表達，如Ⅰ型IFNs，IL12和IFNγ。這些細胞因子通過促進DCs的成熟，從而增強CTL作用。這些細胞因子還可以直接作用于T細胞，對T記憶細胞的生成起著非常重要的作用(第三信號)。I

13、L12、IFNγ和Ⅰ型IFNs可以增強效應(yīng)CD8T細胞擴增能力和細胞毒性作用。IL12可以誘導Bcl3的表達，從而增強效應(yīng)CD8T細胞的擴增[1718]。除了增強效應(yīng)細胞的作用外，這些細胞因子還限制記憶細胞的形成。IL12缺失小鼠感染Listeria后，記憶CD8T細胞頻率增加。而且，IL12還劑量依賴地誘導激活CD8T細胞Tbet表達[1920]而高表達Tbet被認為與KLRG1highIL7Rlow短期效應(yīng)細胞的形成有關(guān)。IFNγ的

14、作用仍需要研究，有文獻報道IFNγ可以下調(diào)IL7R的表達，但也有報道，IFNγR在記憶CD8T細胞的形成中是必須的[2122]。除了以上因子外，最近發(fā)現(xiàn)IL10對CD8T細胞應(yīng)答也有影響。在IL10缺失小鼠，即使在感染后24h應(yīng)用抗生素，CD8記憶T細胞數(shù)量下降[23]。相反地，IL10的負調(diào)控作用也有報道，在將IL10R缺失的抗原特異性CD8T細胞轉(zhuǎn)輸后，在Listeria模型中發(fā)現(xiàn)高頻率的記憶細胞[24]。3.2.3r鏈細胞因子的作

15、用研究最多的影響記憶T細胞形成的細胞因子是IL7和IL15。IL7對初始和記憶細胞的存活至關(guān)重要。IL7R高表達于靜息T細胞，當T細胞被激活后，IL7Rα迅速下調(diào)，并重新表達于小部分效應(yīng)細胞上。在CD8T細胞已經(jīng)證明，IL7R的表達對檢測記憶細胞前體很有作用，但IL7在效應(yīng)細胞向記憶細胞分化的階段并不是必須的。與CD8T細胞不同，IL7對CD4T記憶細胞的形成起了至關(guān)重要的作用。在IL7宿主和IL7R表達突變的宿主，不能形成CD4T記憶

16、細胞[2526]。Sun等[27]報道，在反應(yīng)的高峰增強IL7信號，可以促進TCR轉(zhuǎn)基因效應(yīng)CD4T細胞的增殖以及Bcl2的表達上調(diào)，從而阻止其收縮；但當所有效應(yīng)細胞都表達GMCSFIL7R嵌合體受體而增強IL7R信號時，在LCMV感染中并沒有增強記憶細胞的形成，說明只有IL7信號對于記憶細胞的形成并不足夠。最近，IL2對CD8記憶T細胞形成影響也有研究。在T細胞收縮期注入IL2、IL7或IL15都可以使CD8T細胞收縮的程度下降[28