《chf的藥物治療》ppt課件

1、,治療心力衰竭的藥物,第三講,秦大蓮 Department of pharmacology,任何原因引起心臟結(jié)構(gòu)或功能的一種異常, 導(dǎo)致心排血量降低，動脈系統(tǒng)灌注不足及靜脈系統(tǒng)淤血的一組心臟循環(huán)癥候群。,一、心衰定義,混合型,收縮性心力衰竭(Systolic Heart Failure，SHF),舒張性心力衰竭（Diastolic Heart Failure, DHF）,二、心力衰竭的類型,Systolic Heart Fail

2、ure，SHF,心收縮力↓,CO↓,心臟排空不全,回心血量↓,,,,,動脈灌注不足,靜脈回流受阻,,,靜脈淤血,,?,舒張性心力衰竭（Diastolic Heart Failure, DHF）,在心室收縮功能正?；蜉p度減低的情況下, 心室肌松弛性和順應(yīng)性減低使心室充盈減少和充盈壓升高, 從而導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血的一組臨床綜合征,心肌順應(yīng)性↓,↑靜脈回流壓力（左室充盈壓） 前負(fù)荷↑,,心室充盈↓,,,CO↓,,代償,靜脈淤血

3、,,LVEDP>18mmHg,,,動脈灌注不足,,,,1.患病率高,◎據(jù)統(tǒng)計(jì)，在歐洲47個(gè)國家近10 億人口中，心衰 患者約占總?cè)丝诘?%?！蛎绹乃セ颊呒s520萬，每年新增病例超過50萬◎據(jù)我國50家醫(yī)院住院患者的調(diào)查，如以出現(xiàn)臨床 癥狀的心衰統(tǒng)計(jì)，患病率為1.3%-1.8%；約有 400萬心衰患者。如以超聲心動圖監(jiān)測指標(biāo)計(jì)算， 患病率為3%左右，無癥狀性心衰約占總數(shù)的一半,三、流行病學(xué)特點(diǎn)

4、,患病率高死亡率高醫(yī)療費(fèi)用更高,2 .死亡率高,三、流行病學(xué)特點(diǎn),◎曾住院治療的心衰患者年均死亡率高達(dá)30%－50%◎僅有25%的男性患者和38%的女性患者生存率達(dá)5年◎我國心衰患者的住院數(shù)量占同期心血管疾病的20%， 但死亡數(shù)量卻占40%。心衰的生存率甚至低于許多 惡性腫瘤◎心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（59%）、心律失常 （13%）、猝死（13%）。,,3.醫(yī)療費(fèi)用更高,三、流行病學(xué)特點(diǎn),發(fā)達(dá)國家心衰

5、醫(yī)療費(fèi)用占整個(gè)衛(wèi)生支出的1%－2%，2005年達(dá)到280億美元。這已超過了我國全年總的醫(yī)療投入,分A、B、C、D四個(gè)階段：A.前心衰階段 心衰高危人群但尚無心臟結(jié)構(gòu)或功能異常， 也無心衰癥狀和(或)體征。 B.前臨床心衰階段 患者已發(fā)展成器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病，但無心衰癥狀 和(或)體征。C.臨床心衰階段 患者已有基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)性心臟病，以往或目前有心衰癥狀 和(或)體征。D.

6、難治性心衰階段 患者有進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性心臟病，雖經(jīng)積極內(nèi)科治療， 休息時(shí)仍有癥狀，且需要特殊干預(yù)。,四、心衰發(fā)生發(fā)展階段劃分,五、心功能不全的程度判斷,(1) NYHA心功能分級 Ⅰ級：日?；顒訜o心衰癥狀； Ⅱ級：日常活動出現(xiàn)心衰癥狀； Ⅲ級：低于日常活動出現(xiàn)心衰癥狀； Ⅳ級：休息時(shí)出現(xiàn)心衰癥狀。(2) 6分鐘步行試驗(yàn),在平坦的地面劃出一段長達(dá)30.5米（100英尺）的直線距離，兩端各置

7、一椅作為標(biāo)志?；颊咴谄陂g往返運(yùn)動，速度由自己決定，在旁的檢測人員每2分鐘報(bào)時(shí)一次，并記錄患者可能發(fā)生的不適（氣促、胸悶、胸痛）。如患者不能堅(jiān)持可暫停試驗(yàn)或中止試驗(yàn)。6分鐘結(jié)束后計(jì)算其步行距離。          1級：小于300米；          2級

8、：300-374.9米；          3級：375- 449.5米；          4級：大于450米。,（ 3-4級接近正?；蜻_(dá)到正常）,六分鐘步行試驗(yàn)方法,六、CHF的病理生理,,代償機(jī)制,Frank-Starling機(jī)制心肌肥厚代償神經(jīng)

9、體液的代償機(jī)制細(xì)胞因子和氧自由基生成增多（20世紀(jì)90年代）,Frank-Starling代償機(jī)制,⑵失代償 ①當(dāng)左心室舒張末壓（LVEDP）>18mmHg時(shí)，出現(xiàn)肺瘀血的癥狀和體征。 ②若心臟指數(shù)CI<2.2L/min·m2(心臟泵出的血容量/體表面積 )時(shí)→CO減少的癥狀和體征。,⑴代償 增加心臟的前負(fù)荷(左室充盈壓)→回心血量↑→心室舒張末期容積↑→增加CO,在擴(kuò)張或無順應(yīng)性心臟，

10、這種代償機(jī)制是有限的,心肌肥厚,心肌纖維↑(心肌細(xì)胞不增加),心肌順應(yīng)性↓舒張功能↓,后負(fù)荷↑,心肌收縮力↑,維持正常CO,,,心肌改建與心室重構(gòu),LVEDP↑,CO↓,,,,,長期,,,,代償,,肺淤血,,失代償,神經(jīng)體液的代償機(jī)制,交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活其他體液因子改變 Vasoconstrictive---NE、AngII、AVP、ET、ADH

11、 有害 vasodilative --------ANP↑、BNP、PGE2、NO 有利,,心功障礙,CO↓,CA↑,阻抗↑后負(fù)荷↑順應(yīng)性↓,,血管收縮,血管肥厚、重構(gòu),長期,水鈉潴留,血容量↑,靜脈淤血,,,心肌肥大心室重構(gòu),心肌β1R下調(diào),心收縮力↓順應(yīng)性↓,,腎血流量↓,RAS激活,RAA↑,,,回心血量↑,,,,,前負(fù)荷↑,

12、,早期代償,,,,,,,,,,§利鈉及利尿§抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)。,§抑制ADH的合成、釋放及作用,§對抗縮血管物質(zhì)(NA、AngⅡ、K+)所致縮血管反應(yīng) -----舒張血管、降低血壓、改善心功能的作用,心衰導(dǎo)致左右心房壓力過高和心房容量增加→ANP分泌增加，通過以下途徑代償：,其它----心鈉素(ANP)↑代償,§TNF-α及IL表達(dá)上調(diào)◎TNF-α： 負(fù)

13、性肌力作用    心肌細(xì)胞凋亡(apoptosis)    心肌改建   ◎IL-1 ：與TNF-α的作用類似◎IL-6：可增強(qiáng)TNF-α的作用   § 心肌中氧化應(yīng)激 (oxidative stress) 多種導(dǎo)致心衰的病因（負(fù)荷過度、炎癥、

14、缺血-再灌注等） 都可導(dǎo)致氧自由基（OFR）產(chǎn)生增加，導(dǎo)致心肌受損→ 心衰加重,失代償：細(xì)胞因子↑、氧自由基生成↑,,IL↑→MMPs↑,治療CHF策略及模式,⑴策略：多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)？,⑵治療的模式發(fā)生明顯演變,§心臟模式（洋地黃時(shí)期，20世紀(jì)20年代）§心腎模式（洋地黃+利尿藥，50末期~60年代）§心循環(huán)模式（強(qiáng)心+利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）§神經(jīng)內(nèi)分泌

15、綜合調(diào)控模式 （90年代開始）,通過不同機(jī)制抑制交感活性和RAS，阻止和逆轉(zhuǎn)心臟重塑，阻斷惡性循環(huán)為主的心衰,◎緩解癥狀◎防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚◎延長壽命◎降低病死率◎提高生活質(zhì)量,治療心衰的現(xiàn)代目標(biāo),減輕負(fù)荷，降低心室充盈壓,抑制RAS的活性,抑制交感活性及上調(diào)心肌β1R敏感性,增加CO,抑制細(xì)胞因子形成，減少或清除氧自由基,增加擴(kuò)血管物質(zhì)形成，減少縮血管物質(zhì)產(chǎn)生,治療CHF的措施及藥物,⑴措施,治療CHF的藥物,利尿劑(I類，A

16、級) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (I類，A級) β受體阻滯劑(I類，A級) 醛固酮受體拮抗劑 (Ⅰ類,B級)地高辛(Ⅱa類， A級) 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑其他藥物,藥物治療新進(jìn)展,首個(gè)直接腎素抑制劑---阿利吉侖新型Na/K-ATPase抑制劑--- Istaroxime血管緊張素受體拮抗劑（ARB）腺苷受體拮抗劑--- Rolofylline抗焦慮治療內(nèi)皮素受體拮抗劑（ETRA)致炎細(xì)胞因子(TNF-α)拮抗劑

17、增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)鈣增敏劑,㈠可能對所有收縮性心衰患者推薦的治療1.ACEI和β-阻滯劑2.鹽皮質(zhì)激素/醛固酮受體拮抗劑3.對選擇的收縮性心衰患者推薦的其它治療 4.血管緊張素受體阻滯劑（ARB） 5. If 抑制劑---伊伐布雷定 6. 地高辛和其它強(qiáng)心苷 7. 肼苯噠嗪與硝酸異山梨酯（H-ISDN）聯(lián)合應(yīng)用 8. Omega -3 多不飽和脂肪酸（ω -3 PUFAs）,ESC《急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》

18、,2012.05,1 他汀類2 腎素抑制劑3 口服抗凝劑,㈡不推薦的治療(益處未得到證實(shí)),◎噻唑烷二酮類（格列酮類）不應(yīng)使用，因?yàn)樵擃愃幙梢?心衰加重并增加心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)◎大多數(shù)CCB（除了氨氯地平和非洛地平外）不應(yīng)使用， 因?yàn)槠溆胸?fù)性肌力作用和能引起心衰加重◎非甾體類抗炎藥和環(huán)氧化酶- 2 抑制劑應(yīng)盡可能避免， 因?yàn)槠淇梢鹚c潴留、腎功能惡化和心衰加重◎不推薦ARB（或腎素抑制劑）加到 ACE

19、I與MRB 的聯(lián)合 方案中，因?yàn)橛心I功能不全和高鉀血癥的危險(xiǎn),㈢不推薦的治療(認(rèn)為有害),㈣ 利尿劑,推薦利尿劑治療有充血體征和癥狀的患者。,藥物治療“保留”射血分?jǐn)?shù)的心衰（HF-PEF， ----舒張性心衰）,目前還沒有任何藥物治療令人信服地顯示可降低 HF-PEF 患者的發(fā)病率和死亡率。⑴利尿劑⑵限制心率的鈣通道阻

20、滯劑（CCB）維拉帕米。 但其負(fù)性肌力作用可能是危險(xiǎn)的。⑶β-阻滯劑可用于控制HF-PEF 并AF患者心室率⑷除了CCB 外，對HF-REF 應(yīng)當(dāng)避免的藥物， 對HF-PEF 也應(yīng)當(dāng)避免。,心衰的治療,利尿劑(I類，A級) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (I類，A級) β受體阻滯劑(I類，A級) 醛固酮受體拮抗劑 (Ⅰ類,B級)地高辛(Ⅱa類， A級) 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑其他藥物,RAS抑制藥,ACEI-

21、------卡托普利ARB-----纈沙坦醛固酮受體拮抗劑---螺內(nèi)酯腎素抑制藥---阿利吉侖,B2R,NO合成酶,PLA2,Ca 2+,IP3,PLC,,,,,,,激肽原,失活,緩激肽,,ACE,angiotensinogen,AngⅡ,AngⅠ,,,,AT1受體,AT2受體,血管收縮 AVP ↑兒茶酚胺↑醛固酮↑心室重構(gòu),,,,（一）ACEI,PGI2↑,NO↑,,,,,,,,I,糜酶,,血管舒張 AVP ↓AN

22、P↑兒茶酚胺↓醛固酮↓心室重構(gòu)減輕,擴(kuò)張A,后負(fù)荷減輕→CO↑,擴(kuò)張冠狀A(yù)→ ↑心肌供血擴(kuò)張腎血管→↑腎血流量,,擴(kuò)張V,醛固酮↓,水鈉潴留↓,心肌肥厚↓惡性心律失?！?LVEDP↓,前負(fù)荷↓,,,,,預(yù)防和逆轉(zhuǎn) 心肌重構(gòu),清除氧自由基保護(hù)血管內(nèi)皮抗AS,含-SH,,,,,,改善血流動力學(xué),,,,RAS 抑制藥----ACEI治療CHF的依據(jù),CA↓→降低交感N張力,,,,ANP↑AVP↓ADH↓ET↓,§

23、擴(kuò)張A、V§減少ALD生成§抑制心肌重構(gòu)§降低交感活性§清除氧自由基，保護(hù)血管內(nèi)皮，抗AS,ACEI治療CHF的依據(jù),AngⅡ↓緩激肽↑,降低心臟前后負(fù)荷改善血流動力學(xué),,,ACEI,,ANP↑AVP↓ADH↓ET↓,Question 根據(jù)ACEI治療CHF的依據(jù)，分析ACEI可用于哪些原因?qū)е碌男乃?？Why?,ACEI的臨床應(yīng)用,臨床應(yīng)用 治療CHF的基礎(chǔ)藥，各種原因所致

24、各類CHF均可應(yīng)用，包括無癥狀左室功能不全和嚴(yán)重的CHF,臨床上①輕、中度心衰首選利尿藥，若療效不佳時(shí)，加用 ACEI制劑。但應(yīng)遵照小劑量開始，逐漸加量的原則②嚴(yán)重心衰：ACEI+強(qiáng)效利尿藥如呋塞米+地高辛代表藥：卡托普利、依那普利、培朵普利,RAS 抑制藥 ----血管緊張素受體拮抗劑 (ARB),angiotensino

25、gen,Ang I,,Ang II,Renin,ACE,,Chymase,,激肽原,緩激肽,,失活,,,,AT1,AT2,,血管收縮 醛固酮 ↑兒茶酚胺 ↑ 心血管壁病理性重構(gòu),B2R,+,,NO synthetase,PLC,IP3,Ca 2+↑,PLA2,,,NO↑,PGI2 ↑,+,+,,,,,,+,,,,+,,,Intrarenal pressure,,,antagonist,,,,血管舒張,逆轉(zhuǎn)心血管的病理性重構(gòu),,,

26、,,,以前觀點(diǎn)：作為ACEI不能耐受的CHF患者。,◎ARB不影響B(tài)K的降解，而BK降解減少是ACEI治療 CHF的重要原因之一◎AngⅡ形成增加可能不存在于人類心肌組織◎AT1受體在CHF時(shí)下調(diào)，會減弱ARB對CHF的作用,§世界著名的Val-HeFT試驗(yàn)（the valsartan heart failure trial）結(jié)果已揭曉并公布于世§ARB可使心衰患者的死亡率和致殘率的危險(xiǎn)性下降1

27、3.3%。再住院率下降了27%。,ARB在心衰治療中的作用,RAS 抑制藥----醛固酮受體拮抗藥,醛固酮對心臟的作用,§誘發(fā)心肌纖維化→引發(fā)心臟泵功能損害§介導(dǎo)內(nèi)皮功能失調(diào)和RAS 功能加強(qiáng),§誘導(dǎo)惡性心律失常,§致壓力感受器功能障礙→迷走N活性降低 →心率↑→CHF患者的病死率和猝死發(fā)生率↑,§長期應(yīng)用ACEI 所致“醛固酮逃逸”現(xiàn)象(醛固酮水平 不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降

28、低)又致上述病變加重。,◎ALD導(dǎo)致的低鉀、低鎂→心肌細(xì)胞電活 動不穩(wěn)定→室性心律失常和猝死?！蛞种平M織對CA的攝取→循環(huán)中CA↑→ 增強(qiáng)NA縮血管作用及致心律失常作用◎誘發(fā)心肌細(xì)胞壞死和極微小的疤痕形成, 斑駁的心肌纖維化可使心肌室性心律失 常的閾值降低,易發(fā)生室性心律失常,⑴防止心肌纖維化,防止或減輕心肌肥厚,代表藥：螺內(nèi)酯 依普利酮,醛固酮受體拮抗藥治療CHF的原因,阻止醛固酮與其受體結(jié)

29、合,⑶對抗ALD引起的血管內(nèi)皮失調(diào)和RAS活性增強(qiáng)⑷減輕ACEI所致“醛固酮逃逸”現(xiàn)象,⑵防止心律失常和猝死的發(fā)生,Question 根據(jù)ALD受體拮抗劑治療CHF的原因，分析此類藥物最好與哪類藥物聯(lián)合應(yīng)用？為什么？,醛固酮受體拮抗劑應(yīng)用要點(diǎn),◎適用于NYHA Ⅲ-Ⅳ級患者；AMI后心衰且 LVEF<40%患者亦可應(yīng)用。◎本藥與ACEI、ARB合用的療效和安全性證據(jù) 不足，不推薦三藥聯(lián)用◎避免高鉀制劑和食物

30、?！虮苊馐褂么髣┝緼CEI?！虮苊馐褂梅晴摅w類抗炎藥物和COX-2抑制劑。◎監(jiān)測血鉀和腎功能，血鉀＞5.5 mmol/L 即應(yīng) 停用或減量?！蚣皶r(shí)處理腹瀉及其他可引起脫水原因,ALLAY試驗(yàn)證明，首個(gè)直接腎素抑制劑——阿利吉侖（aliskiren）不僅具有降壓作用，還能逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，提供靶器官保護(hù),腎素抑制藥---阿利吉侖,（二）利尿藥,目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰竭,→↓肺水腫和外周水腫,治療心衰的原因,利尿

31、→減少血容量,↓前負(fù)荷→改善心功能,↓靜脈壓→消除或緩解靜脈淤血,尤其是對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用,,臨床應(yīng)用,輕度CHF-----單獨(dú)應(yīng)用噻嗪類利尿藥中、重度度CHF或單用噻嗪類療效不佳者 ------袢利尿藥或噻嗪類+留鉀利尿藥嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或 全身浮腫者------靜脈注射呋塞米。留鉀利尿藥:因作用弱，一般不用。,Question 利尿藥在治療

32、心衰時(shí)能否大劑量，為什么？,利尿藥臨床應(yīng)用,監(jiān)測每日體重的變化。嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)。出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)，處理對策見后 。非甾體類抗炎劑吲哚美辛應(yīng)避免使用。,利尿劑應(yīng)用要點(diǎn),利尿劑抵抗,◎在足量應(yīng)用利尿劑的條件下水腫持續(xù)存在的 現(xiàn)象被稱為利尿劑抵抗◎其在心衰患者中的發(fā)生率約為1/3, 這與利尿劑 的藥效學(xué)和藥動學(xué)改變都有關(guān)系,◎利尿劑抵抗與總死亡率、猝死和泵衰竭所致 死亡相關(guān),1. 血管內(nèi)容量減少 2. 神經(jīng)

33、激素作用 3. 容量減少后Na+吸收反彈 4. 遠(yuǎn)端腎單位肥大 5. 腎小管分泌減少（腎衰，NSAIDs） 6. 腎灌注減少（低心輸出量） 7. 口服利尿劑腸道吸收減少 8. 與藥物或飲食有關(guān)（高鈉吸收）,引起利尿劑抵抗的原因,（1）限制Na+/水吸收及遵從電解質(zhì)檢查 （2）低血容量時(shí)補(bǔ)充血容量 （3）增加利尿劑劑量和/或頻繁給予利尿劑 （4）靜脈大劑量給藥（比口服更有效），或靜脈滴注（比 靜脈大劑量給藥

34、更有效） （5）聯(lián)合利尿劑治療 呋噻咪+ hydrochlorothiazide 呋噻咪+螺內(nèi)酯 美托拉宗+呋噻咪（腎衰時(shí)同樣有效）（6）利尿劑與多巴胺或多巴酚丁胺聯(lián)合應(yīng)用 （7）減少ACEI的劑量或應(yīng)用極低劑量的ACE I（8）若上述治療措施無效考慮超濾過或透析,利尿劑抵抗的治療,三、β受體阻斷藥,β受體阻斷藥的抗交

35、感活性治療,CHF,β1 β2 α1,心室重構(gòu),交感激活,,,,,,,,,,,,,,,,比索洛爾美托洛爾,普萘洛爾,卡維地洛（達(dá)利全）,三、β受體阻斷藥 ------治療CHF的依據(jù),◎抑制心肌異位節(jié)律，延緩心內(nèi)傳導(dǎo)，防止 心律失常，降低猝死的發(fā)生率,§阻斷心臟β1受體,◎心率↓,,心肌氧耗量↓舒張期延長,,充分休息,心肌供血供氧↑

36、,拮抗過量CA對心臟的毒性作用，改善心肌重構(gòu),§阻斷腎小球旁系細(xì)胞β1受體,◎上調(diào)心肌β1受體對CA的敏感性,腎素↓→抑制RAS,,β受體阻斷藥 ------治療CHF的依據(jù),§非選擇受體阻斷劑阻斷突觸前膜β2受體， 抑制NA釋放，減弱CHF時(shí)NA↑對心臟的作用§卡維地洛還可阻斷α1受體→擴(kuò)張血管 抗生長→抑制心肌重構(gòu)

37、抗氧化→保護(hù)心肌細(xì)胞,,等作用，長期應(yīng)用可降低死亡率，提高生存率。,β受體阻斷藥 ------在CHF的應(yīng)用,【適應(yīng)證】①擴(kuò)張型心肌病伴心力衰竭。②冠心病心絞痛伴心力衰竭。③風(fēng)濕性心臟病心力衰竭伴交感神經(jīng)亢進(jìn)者,所有病情穩(wěn)定的Ⅱ～Ⅲ級心功能不全患者如無禁忌癥均應(yīng)給予β-阻滯劑,Questionβ受體阻斷藥在治療CHF時(shí)能否單用，為什么？,推薦與利尿劑、ACEI合用,【禁忌證】①嚴(yán)重心力衰竭、心臟指數(shù)低于2L/（min.m2

38、）②嚴(yán)重竇性心動過緩。③伴有病竇綜合癥者。④伴有高度房室傳導(dǎo)阻滯者。⑤伴有支氣管哮喘者 。,β受體阻斷藥-----禁忌證,Normal2.8~3.2 or 3.0~3.5 L/(min.m2),β受體阻斷藥 ------應(yīng)用注意事項(xiàng),§正確選擇適應(yīng)癥 以擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好§長期應(yīng)用 一般心功能平均奏效時(shí)間為3月，心功能改善 情況與治療時(shí)間密切相關(guān)§小劑量開始逐

39、步遞增增加至患者既能耐受又不加重病情的劑量§應(yīng)合并使用其它抗CHF藥 CHF時(shí)應(yīng)合并應(yīng)用利尿藥、ACEI和地高辛， 以此為基礎(chǔ)治療措施。,如應(yīng)用β受體阻斷藥時(shí)撤除原有的治療用藥，或這些治療強(qiáng)度不夠，均可導(dǎo)致β受體阻斷藥的治療失敗,目前，β受體阻滯劑可分為三代第一代，普萘洛爾和噻嗎洛爾，無心臟選擇性，在CHF時(shí)耐受性差，不宜應(yīng)用第二代，美托洛爾和比索洛爾有心臟選擇性而沒有附加特性，在CHF時(shí)耐受性相當(dāng)好，可用

40、。第三代，系非選擇性，但有附加特性，理論上講，第三代阻滯劑優(yōu)于第二代如卡維地洛,β受體阻滯劑的選用問題,神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用,◎ACEI與β受體阻滯劑合用有協(xié)同作用。◎ACEI與ARB合用有爭論?！　駻CEI+ARB+醛固酮受體拮抗劑合用有益效果 缺乏證據(jù)。◎ACEI與醛固酮拮抗劑合用，優(yōu)于ACEI與ARB 合用?！駻CEI、ARB與?受體阻滯劑合用無證據(jù)利弊。,四、正性肌力藥,（一）強(qiáng)心苷類----治療

41、CHF的藥理學(xué)基礎(chǔ),Na-K-ATPase心肌,反射性迷走N興奮,,正性肌力,CO↑,,,心率↓,,心肌氧耗量↓舒張期延長,,充分休息,心肌供血供氧↑,腎血流量↑→尿量↑,Na-K-ATPase腎小管,↓腎小管對水鈉重吸收,,,利尿,,促進(jìn)ANP分泌,抑制RAAS抑制ALD分泌抑制ADH分泌舒張血管，↓BP,,,,,抑制RAAS,對抗CHF時(shí)交感張力過高,,,,§正性肌力,◎心率↓,§促進(jìn)ANP分泌

42、,§抑制RAAS,◎?qū)笴HF時(shí)交感張力過高,§利尿,強(qiáng)心苷類治療CHF的藥理學(xué)基礎(chǔ),§心腔擴(kuò)大、舒張末期容積增加的CHF效果好，如同時(shí)伴有心房顫動是最好指征。§代謝異常所致的高排血量心衰和心肌炎、心肌病效果欠佳。§肺心病效果欠佳§心肌外機(jī)械因素所致心衰、肥厚性心肌病禁用（why?）,強(qiáng)心苷類治療CHF的臨床應(yīng)用,病理：心肌的非對稱性肥厚、心室腔變小病生：左室舒張功能減

43、低，充盈減少， 如伴有左室流出道狹窄，則收縮期 左室射血減少，壓差增大。,,強(qiáng)心苷類應(yīng)用注意,§強(qiáng)心苷類與有些藥物合用，易致臨床療效和毒性改變,◎抗心律失常藥 奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮、普羅帕酮→地高辛腎清除率↓→↑血藥濃度增高50%以上◎抗生素 抑制腸腔菌群，減少地高辛降解，血漿地高辛 濃度增高40%以上?！蚶騽?可導(dǎo)致低鉀血癥，出現(xiàn)強(qiáng)心苷中毒性心律失常。

44、,§洋地黃用藥安全窗小----動態(tài)觀察體征及心電圖； 強(qiáng)心苷 血濃度監(jiān)測(>3ng/ml),,（二）其它正性肌力藥物 -----氨力農(nóng)、米力農(nóng),§心肌細(xì)胞cAMP↑→外鈣內(nèi)流↑→正性肌力作用§血管平滑肌細(xì)胞cAMP↑→促進(jìn)肌漿網(wǎng)對Ca的攝 取→細(xì)胞內(nèi)游離Ca↓→外周血管擴(kuò)

45、張§臨床應(yīng)用與評價(jià) 不適合常規(guī)治療CHF （增加死亡率，且易形成耐受性）。 僅供靜脈注射短期治療急性心衰,ATP cAMP 5’AMP,,,PDE,氨力農(nóng)米力農(nóng),,,,cAM P 通過直接促進(jìn)釋放Ca 2+ 和促進(jìn)外Ca 2+ 內(nèi)流, 增加胞漿Ca2+ 濃度, 提高心肌收縮力,傳統(tǒng)正性肌力藥通過增加肌漿Ca2+濃度加強(qiáng)心收縮力。但隨著cell內(nèi)

46、[Ca 2+] 的增加，可能致細(xì)胞內(nèi)鈣超載而誘發(fā)心律失常,甚至致心衰患者猝死。,傳統(tǒng)正性肌力藥在治療CHF中存在的問題,20世紀(jì)80 年代初, 在研究治療充血性心力衰竭的新型強(qiáng)心藥時(shí), 發(fā)現(xiàn)一類作用機(jī)制完全不同于傳統(tǒng)強(qiáng)心藥的藥物----鈣增敏劑,------鈣增敏劑(calcium sensitizer),概念,通過增加心肌細(xì)胞收縮蛋白對Ca2+的敏感性增加心肌細(xì)胞的收縮力的強(qiáng)心藥,◎增加心肌肌鈣蛋白C (TnC) 對Ca2+ 的敏

47、感性◎直接增強(qiáng)肌球蛋白和肌動蛋白之間的相互作用◎穩(wěn)定Ca2+TnC 構(gòu)象◎部分抑制PDE,◎強(qiáng)心→CO↑◎避免心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載→ 心律失常、細(xì)胞損傷和心率↑◎降低心肌耗氧量◎舒張血管, 降低負(fù)荷,鈣增敏劑強(qiáng)心機(jī)制及治療CHF的依據(jù),§強(qiáng)心機(jī)制,§治療CHF的依據(jù),,◎在某些病理情況下（如酸中毒、心肌頓挫）治療效果更佳。 ◎鈣增敏劑是現(xiàn)在比較有前景的治療心力衰竭的理想藥物,鈣增敏劑的應(yīng)用前景,◎

48、通過其鈣增敏作用使較低細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 水平下加強(qiáng)心肌收縮力,不會引起鈣超載而產(chǎn)生的心律失常、細(xì)胞損傷和心率增加;◎由于沒有轉(zhuǎn)運(yùn)胞內(nèi)Ca2+所需要消耗的能量,因此可減少心肌耗氧量;,§存在問題,◎所有鈣增敏劑均有程度不同的抑制PDE的作用，因此，并不降低CHF患者的死亡率◎目前尚缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)對照數(shù)據(jù)，尚未被治療指南認(rèn)可,,(一)硝基血管擴(kuò)張藥,五、血管擴(kuò)張藥,1.硝酸脂類----硝酸異山梨酯、硝酸甘油,指能釋放NO，

49、使cGMP合成增加而擴(kuò)張血管的藥物,擴(kuò)張小A,擴(kuò)張小V,?心后負(fù)荷,CO?,?心前負(fù)荷,?心內(nèi)膜下供血,左室充盈壓↓,擴(kuò)血管藥,,,,,,心肌耗氧?,,,,,硝酸脂類-----臨床及評價(jià),§硝酸異山梨酯常治療嚴(yán)重心衰藥物§易形成耐受性，不宜單獨(dú)用于CHF的治療§硝酸異山梨酯+肼屈嗪可提高療效§用于急性心肌梗塞、心臟手術(shù)后的急性心衰、 頑固性慢性心衰,(二)肼屈嗪 主要擴(kuò)張小A，減

50、輕心臟后負(fù)荷，還可增加腎 血流量 主要用于腎功能不全和ACEI不能耐受的患者,㈢鈣通道阻滯劑,所有的指南均明確指出：對收縮性心衰患者， 鈣拮抗劑并未證實(shí)有益或有害，甚至包括某些新的長效制劑，因此均不主張應(yīng)用。 在單純舒張性心衰中可應(yīng)用，代表藥：氨氯地平,雖然DHF與SHF臨床表現(xiàn)相似, 但由于DHF與SHF發(fā)病機(jī)理不同,因此治療原則與用藥DHF和SHF也有所不同,注意!,舒張性心力衰竭是由于左室松弛性障礙所致

51、 左室松弛性障礙主要受控于心肌肌漿網(wǎng)Ca 2+攝取 能力的減弱及心肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+的水平降低緩慢。心肌缺血引起ATP耗竭、能量供應(yīng)不足時(shí)， 心肌主動舒張功能受損如：冠心病伴有明顯心肌缺血時(shí)，在出現(xiàn) 收縮功能障礙之前首先表現(xiàn)出舒張功能不全,舒張性心力衰竭,,高血壓肥厚型心肌病糖尿病血脂代謝異常、肥胖、主動脈瓣狹窄、二、三尖瓣狹窄;左室肥厚; 限制性心肌病 如心內(nèi)膜、心肌纖維化、心肌淀粉樣變性

52、;縮窄性心包炎;心包填塞,另外：,,這些疾病所致心衰亦主要為DHF,癥狀：肺淤血為主的臨床癥狀病理：左室腔不大，但左心室壁肥厚，左房增大病生：收縮功能正常，射血分?jǐn)?shù)正常，舒張功能異常 常伴有較高的左室或右室舒張末期壓,單純性DHF的臨床特點(diǎn),祛除引起舒張性心力衰竭的病因緩解其臨床癥狀改善心肌松弛性與順應(yīng)性,舒張性心力衰竭治療原則,1.ACEI或ARB 2.β受體阻滯劑 3.常用利尿劑4.心肌能量