新型異斯特維醇衍生物的合成、生物活性及其凝膠性能研究

1、A d i s s e r t a t i o ns u b m i t t e d t oZ h e n g z h o u U n i v e r s i t yf o rt h ed e g r e eo f d o c t o rS t u d i e s o n t h e S y n t h e s i s ，B i o a c t i v i t i e sa n d G e l a t i o nA b i l i t

2、i e so f N o v e l I s o s t e v i o lD e r i v a t i v e sB y T a o Z h a n gS u p e r v i s o r P r o f e s s o r ：J i n g c h a oT a oP h a r m a c e u t i c a lC h e m i s t r yC o l l e g e o f C h e m i s t r y a n

3、 d M o l e c u l a r E n g i n e e r i n gD e c e m b e r 2 0 1 2摘要摘要從天然產(chǎn)物中篩選出具有典型骨架的活性物質(zhì)，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，合成具有特定結(jié)構(gòu)的高生物活性化合物，不僅是新藥開(kāi)發(fā)的有效途徑，也是將天然產(chǎn)物用于軟材料科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。異斯特維醇( I s o s t e v i 0 1 ) 是由天然產(chǎn)物甜菊糖水解制得的含四環(huán)二萜手性骨架的生物活性分子，由其衍

4、生的不同種類的化合物大多表現(xiàn)出特殊的生物活性。本論文從廉價(jià)易得的天然異斯特維醇出發(fā)，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，以期合成具有特殊骨架的功能分子，一方面考察其抗腫瘤或其它生物活性，同時(shí)探討這類化合物在凝膠等軟材料方面的應(yīng)用。本文共合成了8 7 個(gè)異斯特維醇衍生物，其中7 2 個(gè)是未見(jiàn)于文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。通過(guò)I R 、N M R 、H R M S 和／或晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定表征了新化合物的結(jié)構(gòu)，考察了多羥基、氨基醇類異斯特維醇衍生物的結(jié)構(gòu)和抗腫瘤

5、活性的關(guān)系，系統(tǒng)研究了異斯特維醇磺酸衍生物的凝膠性能。1 ．異斯特維醇經(jīng)酯化、氧化、還原和肟化等反應(yīng)，合成了一系列含有不同類型羥基的異斯特維醇衍生物。通過(guò)考察這類化合物對(duì)E C l 0 9 ，E C l ，E C 9 7 0 6 ，P C 一3 ，H C T - 1 1 6 ，a n dS K O V - 3 等6 組癌細(xì)胞株的細(xì)胞毒活性，發(fā)現(xiàn)異斯特維醇多羥基衍生物對(duì)抗食管癌細(xì)胞有著較好的選擇性，最好的細(xì)胞毒活性，I C 5 0 達(dá)到1

6、 7 ．8 7l a M 。囂“救x @ 根X = O HY = O2 H2 ．通過(guò)在異斯特維醇骨架上引入氨基、羥基和腙等生物活性基團(tuán)，合成了3個(gè)系列共3 6 種含有氨基、氨基醇或芳腙結(jié)構(gòu)片段的異斯特維醇衍生物。通過(guò)對(duì)6 組癌細(xì)胞的體外細(xì)胞毒活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)異斯特維醇氨的基醇類衍生物具有較高的抗腫瘤活性( 2 8 和4 4 ) 。其中1 ，3 ．氨基醇化合物4 4 表現(xiàn)出最好的生物活性，對(duì)E C 9 7 0 6 、P C 一3 和H C