新型異斯特維醇衍生物的合成、生物活性及其凝膠性能研究.pdf

1、從天然產物中篩選出具有典型骨架的活性物質，通過對其進行結構修飾或改造，合成具有特定結構的高生物活性化合物，不僅是新藥開發(fā)的有效途徑，也是將天然產物用于軟材料科學領域的研究熱點。異斯特維醇(Isosteviol)是由天然產物甜菊糖水解制得的含四環(huán)二萜手性骨架的生物活性分子，由其衍生的不同種類的化合物大多表現(xiàn)出特殊的生物活性。本論文從廉價易得的天然異斯特維醇出發(fā)，通過對其進行合理的結構修飾，以期合成具有特殊骨架的功能分子，一方面考察其抗腫瘤

2、或其它生物活性，同時探討這類化合物在凝膠等軟材料方面的應用。本文共合成了87個異斯特維醇衍生物，其中72個是未見于文獻報道的新化合物。通過IR、NMR、HRMS和/或晶體結構測定表征了新化合物的結構，考察了多羥基、氨基醇類異斯特維醇衍生物的結構和抗腫瘤活性的關系，系統(tǒng)研究了異斯特維醇磺酸衍生物的凝膠性能。
　　1.異斯特維醇經酯化、氧化、還原和肟化等反應，合成了一系列含有不同類型羥基的異斯特維醇衍生物。通過考察這類化合物對EC10

3、9，EC1，EC9706，PC-3，HCT-116，and SKOV-3等6組癌細胞株的細胞毒活性，發(fā)現(xiàn)異斯特維醇多羥基衍生物對抗食管癌細胞有著較好的選擇性，最好的細胞毒活性，IC50達到17.87μM。
　　2.通過在異斯特維醇骨架上引入氨基、羥基和腙等生物活性基團，合成了3個系列共36種含有氨基、氨基醇或芳腙結構片段的異斯特維醇衍生物。通過對6組癌細胞的體外細胞毒活性測試，發(fā)現(xiàn)異斯特維醇氨的基醇類衍生物具有較高的抗腫瘤活性（2

4、8和44）。其中1，3-氨基醇化合物44表現(xiàn)出最好的生物活性，對EC9706、PC-3和HCT-116的抑制活性優(yōu)于順鉑，IC50分別為4.01μM、15.31μM和12.25μM。研究結果表明，脯氨酰胺、硫脲和芳腙等結構片段引入的異斯特維醇衍生物對特定的細胞株有較好的選擇性抑制作用。通過構效關系研究，發(fā)現(xiàn)這類含氨基的異斯特維醇衍生物對食管癌和卵巢癌細胞具有較好的選擇性。
　　3.通過對甲酯化、乙酯化、正丁酯化和正丁二酯化的異斯特

5、維醇進行選擇性磺化反應，合成了4種15-磺酸基異斯特維醇衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，這類磺酸衍生物能和NaCl、KCl或AgNO3等發(fā)生逆向離子交換，生成相應的具有獨特超分子凝膠性能的磺酸金屬鹽（超級凝膠劑）。另外，乙酯化和丁酯化的磺酸鹽能選擇性的凝膠鹵代烴溶劑(最低凝膠濃度低達0.1％w/v)，而二酯橋連的雙異斯特維醇磺酸鹽則能選擇性凝膠水、DMSO、冰乙酸和醇類溶劑。此外，通過向不同鹽水/鹵代烴兩相體系中加入酯化單磺酸，可以選擇性地原位凝膠有

6、機相，而當加入二酯橋連的雙異斯特維醇磺酸可以選擇性地原位凝膠水相，從而實現(xiàn)了室溫下可控的相選擇性原位凝膠化。該類凝膠性質穩(wěn)定，不受水、pH和其他金屬離子的影響。通過變溫NMR、IR和X-射線單晶或粉末衍射等手段，探討了成鹽反應機理和凝膠化過程，發(fā)現(xiàn)水分子在凝膠劑通過超分子自組裝形成凝膠過程中的重要作用。
　　4.通過對異斯特維醇-15-磺酸進行磺酰胺化和羧酸酯化，合成了6種有潛在抗菌活性和不對稱催化活性的異斯特維醇磺酸衍生物。初步