普拉格雷的合成研究.pdf

1、近年來，心血管疾病發(fā)病率和死亡率逐年上升，現(xiàn)已成為我國(guó)最重要的公共衛(wèi)生問題之一?？寡“迥鬯幠軌蛲ㄟ^不同方式抑制血小板黏附和聚集，從而達(dá)到防治心血管疾病的目的，因此抗血小板藥已成為研究的熱點(diǎn)。
　　普拉格雷是一種新型抗血小板藥物，能夠抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受體。由于其具有較高的前體藥物至活性代謝物轉(zhuǎn)化率和生物利用度，因此該藥起效快并能降低個(gè)體間的療效差異和缺血性心血管事件發(fā)生率。
　　本文開發(fā)了一條合成普拉格雷

2、重要中間體4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的路線。首先，以2-噻吩乙醇和對(duì)甲苯磺酰氯為原料，在縛酸劑的作用下合成2-(噻吩-2-基)乙基對(duì)甲苯磺酸酯；所得產(chǎn)物在甲酸催化下與甲酰胺反應(yīng)得到N-2-噻吩乙基甲酰胺；其后，在P2O5和POCl3作用下環(huán)合生成6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；最后，經(jīng)硼氫化鈉還原，鹽酸酸化得到4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽。在最佳條件下四步反應(yīng)總收率為72.3％。與原路

3、線相比，該方法避免了2-噻吩乙胺的使用，原料價(jià)格低廉，成本較低，為4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的工業(yè)化提供了新的思路和借鑒。
　　在合成普拉格雷的過程中，還完成了以下工作：由4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽合成5-三苯甲基-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶，收率從97%提高至99.2%；由5-三苯甲基-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶合成5,6,7,7a-四氫-5-(三苯甲

4、基)噻吩并[3,2-c]吡啶酮，反應(yīng)溫度從-20℃提高至20℃，簡(jiǎn)化了操作；由5,6,7,7a-四氫-5-(三苯甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶酮合成5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮鹽酸鹽，收率從98%提高至99.5%；以5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮鹽酸鹽為原料合成普拉格雷，優(yōu)化了后處理過程，不使用柱層析分離純化，降低了成本，更加適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
　　本文以2-噻吩乙