陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)

1、史堡直渲堂苤查! ! ! ! 生! 旦筮絲鲞笠! 塑墾! 也』旦! 坐! ! ! ! ：叢! 堡! ! ! ! ! ：! ! ! ：絲。盟旦蘭陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病( 貧血) 學(xué)組為進(jìn)一步提高我國(guó)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥( P N H )的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病( 貧血) 學(xué)組在廣泛征求有關(guān)專家意見的基礎(chǔ)上，參考國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，達(dá)成以下我國(guó)P N H 診斷和治療共識(shí)

2、。一、P N H 定義及發(fā)病機(jī)制P N H 是一種由于體細(xì)胞x p 2 2 ．1 上P I G —A 基因突變導(dǎo)致的獲得性造血干細(xì)胞克隆性疾病。其發(fā)病機(jī)制包括造血干細(xì)胞P I G —A 基因突變，使部分或完全血細(xì)胞膜糖化磷脂酰肌醇( d y c o p h o s p h a l i d y l —i n o s i t o l ，G P I ) 錨合成障礙，造成血細(xì)胞表面G P I 錨連蛋白缺失，細(xì)胞滅活補(bǔ)體等能力減弱，從而引起細(xì)胞容

3、易被破壞，發(fā)生溶血等。臨床主要表現(xiàn)為不同程度的發(fā)作性血管內(nèi)溶血、陣發(fā)性血紅蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和靜脈血栓形成。二、P N H 診斷( 一) 篩查P N H 克隆的指征1 ．以血紅蛋白尿、尿含鐵血黃素陽(yáng)性和( 或) 血清游離血紅蛋白增高為主要表現(xiàn)的血管內(nèi)溶血。2 ．無法解釋的溶血伴有鐵缺乏、腹痛或食管痙攣、血栓栓塞、血小板減少和( 或) 白細(xì)胞減少。3 ．C o o m b s 試驗(yàn)( 一) 、無明顯肝脾腫大、極少見紅細(xì)胞碎片、非感染

4、性溶血性貧血。4 ．骨髓衰竭癥：①懷疑或確診的再生障礙性貧血或低增生性貧血；②難治性血細(xì)胞減少伴一系發(fā)育異常；③不明原因的血細(xì)胞減少癥。5 ．不同尋常的血栓形成：①非常見部位血栓形成：肝靜脈( B u d d —C h i a r i 綜合征) 、其他腹腔內(nèi)靜脈( 門靜脈、脾靜脈等) 、海綿竇、皮膚靜脈；②伴有溶血征象的血栓形成；③伴有全血細(xì)胞減少的血栓形成。( 二) 需常規(guī)隨訪P N H 克隆的患者確診P N H 患者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)P

5、N H 克隆變化，若病情穩(wěn)定，可每年監(jiān)測(cè)1 次；出現(xiàn)任何臨床或血液學(xué)參數(shù)變化時(shí)應(yīng)縮短監(jiān)測(cè)間隔。出現(xiàn)溶血和血栓，若可靠的實(shí)驗(yàn)室檢查未證實(shí)P N H 克隆存在，則無需密切監(jiān)測(cè)P N H 克隆。( 三) 診斷P N H 的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目1 ．常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目：( 1 ) 血常規(guī)及凝血功能：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比；白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)；成熟紅細(xì)胞形態(tài)D O I ：1 0 ．3 7 6 0 ／c m a ．j ．i s s n

6、．0 2 5 3 - 2 7 2 7 ．2 0 1 3 ．0 3 ．0 2 4通信作者：邵宗鴻，E m a i l ：s h a o z o n g h o n g @ s i n a ．c o n·標(biāo)準(zhǔn)與討論·[ 有無異形和( 或) 紅細(xì)胞碎片] 、有無幼稚紅細(xì)胞。血漿纖維蛋白原、D 一二聚體水平等。( 2 ) 多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨，若髂骨骨髓增生不良，應(yīng)進(jìn)行胸骨穿刺。骨髓涂片分析：造血組織增生程度；粒、紅

7、、淋巴細(xì)胞形態(tài)和不同階段百分比；巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)；／J 、粒造血細(xì)胞面積；是否有異常細(xì)胞等。( 3 ) 骨髓活檢：至少取2 c m 骨髓組織( 髂骨) 標(biāo)本用以評(píng)估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布情況，以及是否存在骨髓浸潤(rùn)、骨髓纖維化等。( 4 ) 肝功能：特別是血清膽紅素( 直接、問接) 水平及血清乳酸脫氫酶水平。( 5 ) 腎功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)以及病毒學(xué)檢查( 包括肝炎病毒、E B V 、C M V 等) 。( 6

8、) 血清葉酸和維生素B 1 2 水平。( 7 ) 尿常規(guī)檢查及尿含鐵血黃素試驗(yàn)( 實(shí)際檢測(cè)的是脫落的腎小管上皮細(xì)胞中的含鐵血黃素) 。( 8 ) 風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)抗體。( 9 ) 血清E P O 水平。( 1 0 ) 細(xì)胞遺傳學(xué)：常規(guī)核型分析，必要時(shí)進(jìn)行熒光原位雜交( F I S H ) 以及遺傳性疾病篩查( 兒童或有家族史者推薦做染色體斷裂試驗(yàn)) 。( 1 1 ) 血漿游離血紅蛋白和結(jié)合珠蛋白水平。( 1 2 ) 特異性補(bǔ)體溶血試驗(yàn)

9、：H a m 試驗(yàn)、糖水試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)、微量補(bǔ)體敏感試驗(yàn)，這些試驗(yàn)敏感度和特異度均不高。( 1 3 ) 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血成熟紅細(xì)胞和成熟粒細(xì)胞C D 5 5 和C D 5 9 有無缺失：目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了2 0 余種蛋白在P N H 患者血細(xì)胞表面表達(dá)缺乏，如衰變加速因子( D A F ，C D 5 5 ) 、反應(yīng)性溶血膜抑制物( M I R L ，C D 5 9 ) 、C 8 結(jié)合蛋白( H R F ) 、內(nèi)毒素受體( C D

10、 l 4 ) 、低親和力F c 受體( C D l 6 ) 及尿激酶型纖溶酶原激活劑受體( u P A R ，C D 8 7 ) 等。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)G P I 錨連蛋白缺失細(xì)胞數(shù)量是診斷P N H 最直接、最敏感的方法。P N H 克隆累及造血細(xì)胞依次為粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，骨髓P N H 克隆出現(xiàn)比外周血早，網(wǎng)織紅細(xì)胞略早于成熟紅細(xì)胞。建立P N H 診斷至少有一系及以上細(xì)胞的兩種G P I 錨連蛋白缺失。C D 5

11、 9 敏感度要高于C D 5 5 ，C D 5 9 一粒細(xì)胞可最早被檢出，有早期診斷價(jià)值，且不受輸血影響。對(duì)P N H 克隆錨連蛋白的不同缺失程度進(jìn)行量化，可以對(duì)P N H 進(jìn)行分型，以便進(jìn)一步了解并監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展及療效。例如將P N H 紅細(xì)胞根據(jù)C D 5 5 、C D 5 9 的缺乏程度可以分為三型：I 型( 補(bǔ)體敏感度正常) 、Ⅱ型( 中度敏感) 、萬方數(shù)據(jù)·2 7 8 · 主堡魚速堂苤查! ! ! ! 生!

12、旦箜翌鲞箜! 塑￡叢! 』旦! 蟲! ! ! ! ：叢! 些! ! Q ! ! ：y 塵：絲：盟! ：!明病情仍以A A 為主，但具有P N H 的實(shí)驗(yàn)室診斷結(jié)果陽(yáng)性者。( 五) 國(guó)際工作組P N H 臨床分類國(guó)際P N H 工作組( I - P I G ) 將P N H 患者分為如下幾類：①經(jīng)典型P N H ：該類患者有典型的溶血和血栓形成；②合并其他骨髓衰竭性疾?。喝鏏 A 或M D S ；③亞臨床型P N H ：患者有微量P N

13、H 克隆，但沒有溶血和血栓的實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)( 表2 ) 。三、P N H 治療建議1 ．常規(guī)治療：P N H 的傳統(tǒng)治療手段仍然是以“保護(hù)”P N H 克隆、減少補(bǔ)體攻擊和破壞，減輕溶血為目的，以對(duì)癥支持治療為主，如無禁忌證，在急性溶血發(fā)作時(shí)，可予腎上腺糖皮質(zhì)激素( 如潑尼松0 ．2 5 ～I(xiàn) ．0 0m g ·k g ～·d ～，為避免長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)，應(yīng)酌情短周期使用) ，輔以細(xì)胞膜穩(wěn)定劑( 維生素E ) 、

14、葉酸及堿性藥物( 如碳酸氫鈉) 治療，對(duì)多數(shù)初診患者能減輕溶血發(fā)作、穩(wěn)定病情。為防止加重溶血，不常規(guī)給予鐵劑。若為P N H —A A 綜合征可輔助雄激素( 如十一酸睪酮、達(dá)那唑) 、免疫抑制劑( 如環(huán)孢素) 等治療。P N H 患者是否采取血栓的抗凝預(yù)防目前尚無定論。對(duì)于發(fā)生血栓者應(yīng)給予抗凝和肝素治療。其他對(duì)癥支持治療包括必要時(shí)輸注紅細(xì)胞、血小板以及出現(xiàn)感染時(shí)給予抗菌藥物。2 ．其他治療：( 1 ) 重組人源型抗補(bǔ)體蛋白c 5 單克隆

15、抗體( E e u l i z u m —a b ，S o l i r i s ) ：P N H 是由于補(bǔ)體在紅細(xì)胞外激活形成C 5 b - 7 ，然后結(jié)合到紅細(xì)胞膜上再與c 8 及c 9 作用形成C 5 b - 9 ( 即膜攻擊復(fù)合體) ，由于紅細(xì)胞表面缺乏某些錨蛋白，如c 3 轉(zhuǎn)化酶衰變加速因子( D A F ) ( 可阻止C 3 轉(zhuǎn)化酶的形成) ，因而大量C 3 轉(zhuǎn)化為C 3 b 進(jìn)而形成C 5 b ，以致C 5 b 一9 破壞紅

16、細(xì)胞膜導(dǎo)致溶血。E e u l i z u m a b 是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源型單克隆抗體( 單抗) ，能特異性地結(jié)合到人末端補(bǔ)體蛋白c 5 ，通過抑制人補(bǔ)體c 5 向C 5 a 和C 5 b 的裂解以阻斷炎癥因子C 5 a的釋放及C 5 b ．9 的形成。研究表明該抗體對(duì)c 5 有高度親和力，能阻斷C 5 a 和C 5 b - 9 的形成，并保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不受C 5 b 一9 介導(dǎo)的損傷。由于該單抗抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能，

17、從而增加了患者對(duì)某些嚴(yán)重感染的易感性，國(guó)外報(bào)道用藥期問易出現(xiàn)細(xì)菌性腦膜炎。臨床試驗(yàn)證實(shí)E e u l i z u m a b 治療P N H 可顯著減輕血管內(nèi)溶血，減少紅細(xì)胞輸注，明顯改善P N H 患者貧血，減少血栓形成，延長(zhǎng)生存期。E e u l i z u m a b 于2 0 0 7 年3 月1 6 日被美國(guó)F D A 批準(zhǔn)用于治療P N H ，推薦劑量每周靜脈滴注6 0 0m g ，用4 次，第5 周9 0 0m g ，以后每

18、2 周9 0 0m g ，持續(xù)1 2 周。該藥目前在國(guó)內(nèi)尚未上市。( 2 ) 聯(lián)合化療：對(duì)于激素原發(fā)耐藥、繼發(fā)耐藥或激素依賴的溶血不易控制、反復(fù)發(fā)作的骨髓增生良好的P N H 患者為有效地減少P N H 異?？寺?，最大限度地控制溶血，可采用化療，利用正?？寺≥^P N H 克隆耐受補(bǔ)體能力強(qiáng)，對(duì)造血生長(zhǎng)因子反應(yīng)好，正常造血恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)，使正常克隆逐步取代P N H 克隆而達(dá)到治療目的?？刹捎脺p低劑量的D A ( 柔紅霉素+ 阿糖胞苷) 或

19、H A ( 高三尖杉酯堿+ 阿糖胞苷) 方案之后，加造血刺激因子( G —C S F 和E P O ) ，實(shí)踐證明化療能夠有效地減少P N H 克隆負(fù)荷，控制溶血，改善貧血，而且大大減少了激素的用量，是一種較有應(yīng)用前景的治療手段。但為避免出現(xiàn)化療后骨髓抑制期的嚴(yán)重并發(fā)癥( 貧血、出血和嚴(yán)重感染) ，化療采用的劑量應(yīng)偏小，療程亦應(yīng)縮短；應(yīng)加強(qiáng)隔離和保護(hù)，預(yù)防感染；應(yīng)重用造血因子促進(jìn)正?？寺』謴?fù)。( 3 ) 異基因造血干細(xì)胞移植( a l

20、l o - H S C T ) ：在補(bǔ)體蛋白c 5 單抗應(yīng)用之前，a l l o —H S C T 治療一般限于那些難治性、耐腎上腺皮質(zhì)激素或有激素禁忌證的P N H 患者，適應(yīng)證為：有H L A 相合的同胞供者，且滿足以下條件①合并骨髓衰竭；②難治性P N H ，輸血依賴性溶血性貧血；③反復(fù)出現(xiàn)危及生命的血栓栓塞事件。目前，上述情況均可通過補(bǔ)體蛋白c 5 單抗得以全部或部分控制，故最合適的移植適應(yīng)證目前仍無定論。( 4 ) 基因治療：

21、目前P N H 的基因治療尚處于初期實(shí)驗(yàn)階段。3 ．妊娠P N H 患者的處理：P N H 患者妊娠期間病死率較高，治療主要以輸注紅細(xì)胞和血小板改善貧血和預(yù)防出血為主，目前E e u l i z u m a b 尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于妊娠期婦女。必要時(shí)給予低分子量肝素預(yù)防血栓直至嬰兒出生后6 周。但P N H 的治療仍很復(fù)雜，需要有經(jīng)驗(yàn)的血液科醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生攜手處理高風(fēng)險(xiǎn)的妊娠。四、P N H 的療效標(biāo)準(zhǔn)1 ．近期臨床痊愈：1 年無血紅蛋白尿發(fā)