基于三維特征的膀胱腫瘤浸潤性與分期預測技術研究.pdf

1、2015年CA發(fā)布全球癌癥統(tǒng)計報告《Global cancer statistics,2012》顯示：膀胱癌位居全球男性惡性腫瘤發(fā)病率第4位，致死率第9位。2016年，CA發(fā)布了關于中國的癌癥統(tǒng)計報告《Cancer statistics in China,2015》顯示：膀胱癌位居中國男性惡性腫瘤發(fā)病率第7位，致死率第12位。根據(jù)National Comprehensive Cancer Network(NCCN)膀胱癌臨床實踐指南，腫

2、瘤的肌層浸潤深度(即腫瘤分期, T stages)與病理學分級是臨床上制定膀胱腫瘤治療方案的主要依據(jù)。因此，膀胱腫瘤分期的術前準確預測將有助于臨床醫(yī)師為患者制定合理、有效的治療方案與后續(xù)管理策略，具有十分重要的臨床意義。
　　目前，利用光學內(nèi)窺鏡(Optical cystoscopy,OCy)與經(jīng)尿道的腫瘤切除術(Transurethral resection,TUR)以及體外活檢相結(jié)合的方法取組織樣本進行病理學檢驗是判定腫瘤分期

3、分級的常規(guī)手段。然而，研究表明：利用以上方法進行檢查，有相當一部分肌層浸潤性膀胱腫瘤(Muscle-invasive bladder carcinoma, MIBC,stage≥T2)的分期被低估。為了最大程度降低分期錯誤率，提高準確性，最有效的方法就是重復OCy與TUR檢測。但由于檢測的侵入性、不舒適，以及時間與花費的影響、可行性差。臨床上目前急需一種非侵入性的、高效便捷的方法，用于膀胱腫瘤分期分級的術前預測。
　　與傳統(tǒng)膀胱腫

4、瘤檢測與診斷方法相比，基于醫(yī)學影像的計算機輔助診斷技術(Computer Assisted Diagnosis,CADx)具有無侵入性、安全性高、舒適性好的特點，已被應用于膀胱腫瘤組織與非腫瘤組織、良性與惡性腫瘤組織的鑒別，在膀胱腫瘤的術前診斷中日益彰顯出巨大的潛力。
　　近期，多個研究結(jié)果表明，影像的三維(Three-dimensional,3D)紋理特征能夠有效地描述腫瘤的異質(zhì)性，在腫瘤良惡性判別中其效果明顯優(yōu)于相應的二維(T

5、wo-dimensional,2D)特征。目前，3D紋理特征已被廣泛應用于結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌等癌癥病變的腫瘤與正常組織以及良性與惡性腫瘤組織的CADx中。然而對于膀胱腫瘤：(1)使用3D與2D紋理特征對腫瘤與膀胱壁組織鑒別效果是否存在顯著差異，哪些紋理特征能夠更好地對這兩類組織加以鑒別？(2)腫瘤區(qū)域的影響特征能否反映其異質(zhì)性？(3)描述腫瘤異質(zhì)性分布的影像組學特征在肌層浸潤(分期≥T2)與非浸潤(分期≤T1)膀胱腫瘤之間是否存在顯著

6、性差異？(4)如何有效地利用這些特征進行腫瘤的肌層浸潤性鑒別？(5)在此基礎上，能否實現(xiàn)膀胱腫瘤的分期分級的有效預測？以上問題目前仍然是膀胱腫瘤CADx領域亟待深入研究并解決的問題。
　　針對以上科學問題，本文主要進行了以下幾個方面的研究：
　　第一部分、基于MRI紋理特征的膀胱腫瘤與壁組織鑒別?；赥2加權(quán)的MRI(T2-weighted MRI,T2WI)膀胱影像及其高階偏導圖像，分析2D和3D紋理特征在膀胱腫瘤組織與壁

7、組織的差異，實現(xiàn)對腫瘤組織與壁組織的分類鑒別。主要研究內(nèi)容如下：
　　(1) MR數(shù)據(jù)采集與3D感興趣區(qū)域(Volumetric region of interest,VOI)提?。夯?2名膀胱腫瘤患者（58名男性，4名女性）的T2WI影像，提取62個腫瘤VOIs與62個對側(cè)的膀胱壁組織VOIs。
　　(2)高階偏導圖像計算與特征提?。簽榱烁玫胤从衬[瘤組織的非勻質(zhì)性，本文從每個灰度VOI中生成3D高階偏導圖像，包括一階偏

8、導(又稱梯度圖)與二階偏導(又稱曲度圖)圖像。繼而，從灰度VOI中提取了3D Tamura紋理特征，并分別從灰度VOI、灰度-梯度VOI圖像組、灰度-曲度VOI圖像組生成灰度共生矩陣(Gray-level co-occurrence matrices,GLCM)、灰度-梯度共生矩陣(Gray-level gradient co-occurrence matrix,GLGCM)與灰度-曲度共生矩陣(Gray-level curvature

9、 co-occurrence matrix,GLCCM)，并從每個矩陣中提取相應的Haralick紋理特征（分別稱為3D GLCM特征、GLGCM特征、GLCCM特征），共提取3D特征58個。為定量比較3D與2D紋理特征對于膀胱腫瘤與壁組織鑒別的差異，我們從每個VOI中逐層提取相應的2D特征并平均，即可得到相應的2D紋理特征。
　　(3)特征選擇與分類驗證：對以上特征進行統(tǒng)計學分析，篩選在腫瘤組織與膀胱壁組織間具有統(tǒng)計差異的紋理特

10、征。在此基礎上，采用基于支持向量機的特征回歸剔除(Support vector machine based recursive feature elimination,RFE-SVM)方法對以上特征進一步篩選，得到一組緊湊性高、具有最優(yōu)分辨性能的特征子集。
　　基于62例膀胱腫瘤患者的實驗結(jié)果表明，使用58個3D紋理特征以及相應的2D特征對腫瘤和壁組織進行區(qū)分，3D的分類效果顯著優(yōu)于2D特征。對特征的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，38個特征在這兩

11、類組織之間存在顯著性差異(P≤0.01)。采用RFE-SVM方法對具有顯著差異的38個特征進一步篩選，最終獲得29個特征組成最優(yōu)特征子集，其分類測試的敏感性、特異性、準確率以及受試者操作特性曲線的線下面積(Area under the curve of receiver operating characteristic,AUC of ROC)分別為0.9032，0.8548，0.8790以及0.9045。
　　第二部分、基于3D紋

12、理特征的膀胱腫瘤肌層浸潤性鑒別。前一部分的結(jié)果表明，高階偏導圖像的3D紋理特征能夠更加有效地反映腫瘤組織的異質(zhì)性。因此，本部分采用 T2WI及其高階偏導圖像的3D特征，對膀胱腫瘤的肌層浸潤性（Muscular invasiveness,MI）進行分析鑒別。研究策略如下：
　　(1) MR數(shù)據(jù)采集與VOI勾勒：從68位臨床確診的膀胱腫瘤患者的T2WI影像中勾勒出118個腫瘤VOI。其中，84個為肌層浸潤性腫瘤(MIBC)，34個為非

13、浸潤性腫瘤(NMIBC)。
　　(2)高階偏導圖像生成與特征提?。簽榱烁鼮橛行У胤从辰櫯c非浸潤腫瘤組織的異質(zhì)性差異，本部分從每個灰度VOI及其高階偏導圖像中提取基于信號強度的直方圖特征以及基于共生矩陣(Co-occurrence matrix, CM)的Haralick紋理特征，共提取特征63個。
　　(3)特征選擇：采用第一部分提出的特征選擇算法策略，選出一組具有最優(yōu)鑒別能力的特征子集，用于分類測試。
　　(4)樣

14、本均衡：考慮到原始的兩類樣本數(shù)量(84/34)具有明顯的非均衡性，可能對分類結(jié)果產(chǎn)生影響。因此進一步使用少類樣本過采樣合成技術(Synthetic minority oversampling Technique,SMOTE)對較少類樣本進行合成與擴增，使兩類樣本在數(shù)量上持平。
　　(5)分類測試：采用雙邊t-test的方法對兩組腫瘤的統(tǒng)計分析結(jié)果表明，63個影像組學特征中，30個具有顯著組間差異(P≤0.01)。使用RFE-SVM

15、方法對這30個特征進一步篩選，得到一組由7個顯著性特征組成的最優(yōu)子集，其分類結(jié)果為Youden index0.4405,AUC0.7924。保留具有顯著性統(tǒng)計學差異的特征，對SMOTE均衡后的樣本(84/84)，再采用RFE-SVM進行篩選，最終得到一組由13個特征組成的最優(yōu)子集，其分類性能Youden index與AUC分別提高到0.7192、0.8610。
　　第三部分、基于多模MRI與紋理特征的膀胱腫瘤肌層浸潤性鑒別。前一部

16、分的結(jié)果表明，從膀胱結(jié)構(gòu)影像及高階偏導圖像中提取的影像組學特征，能夠用于鑒別膀胱腫瘤的肌層浸潤性并初步預測腫瘤分期?？紤]到彌散加權(quán)成像(Diffusion weighted imaging, DWI)序列及其影像組學特征在反映腫瘤分級分期方面的優(yōu)勢，本部分基于多模MRI的影像組學特征，開展膀胱腫瘤肌層浸潤性與分期的術前預測研究，主要包括以下幾個方面：
　　(1)研究對象選擇：53例術前做了T2WI與DWI掃描有膀胱癌確診患者，包括

17、19個NMIBC與34個MIBC樣本。
　　(2)ROI勾勒：為了驗證從腫瘤與壁組織混合區(qū)域提取的影像組學特征相對于從腫瘤外凸區(qū)域提取的特征，是否更能有效地描述不同浸潤性膀胱腫瘤的異質(zhì)性差異，我們從每個腫瘤的T2WI、DWI以及ADC圖像中分別勾勒出腫瘤外凸區(qū)域與腫瘤與膀胱壁組織混合區(qū)域的ROI數(shù)據(jù)。
　　(3)影像組學特征提取：從每個模態(tài)選取三類特征，包括：直方圖特征、基于CM的Haralick紋理特征、基于游程矩陣(Ru

18、n length matrices,RLM)的紋理特征，再加上目前文獻中常用的基于信號強度的DWI均值與ADC均值。
　　(4)特征分析與分類測試：特征篩選方法使用第一、二部分所采用的基于統(tǒng)計學分析與 RFE-SVM的特征選擇策略，首先從以上影像組學特征中選出在 NMIBC與MIBC間存在顯著差異的特征，然后采用RFE-SVM方法在具有顯著性差異的影像組學特征中選出一組最優(yōu)特征子集進行分類測試。
　　結(jié)果顯示：利用多模MRI

19、影像組學特征對膀胱腫瘤肌層浸潤性與分期進行術前初步預測時，提取自腫瘤與壁組織混合區(qū)域ROI的特征，相對于從腫瘤外凸區(qū)域ROI中提取的特征，更能顯著地反映不同肌層浸潤性腫瘤的異質(zhì)性差異。經(jīng)特征篩選后，SVM分類測試結(jié)果顯示：基于多模MRI最優(yōu)特征子集能夠有效預測腫瘤的肌層浸潤性，其準確性、Youden Index與AUC分別為0.811、0.567以及0.834。考慮到樣本的非均衡性，我們采取SMOTE進行樣本均衡。均衡以后的樣本，其以上

20、分類結(jié)果分別提高到0.838、0.676、0.910。
　　第四部分、基于PG-CMF的膀胱腫瘤提取與分期的量化預測。前三個部分的研究初步實現(xiàn)了基于MRI影像特征的膀胱腫瘤組織與壁組織、腫瘤肌層浸潤性及分期的術前預測。在此基礎上，能否進一步實現(xiàn)膀胱腫瘤區(qū)域的準確提取、浸潤深度計算以及量化的分期預測？為此，本部分著重研究基于T2WI序列的膀胱腫瘤提取與浸潤深度計算方法，并提出一套基于腫瘤浸潤深度的分期預測流程。研究的主要過程包含以下

21、幾個方面：
　　(1)研究對象選擇：25例確診膀胱腫瘤患者的T2WI影像數(shù)據(jù)，其中10例分期≤T1，10例分期等于T2,剩余的5例分期≥T3。
　　(2)腫瘤區(qū)域提?。翰捎没谧赃m應形狀先驗約束的水平集(Adaptive shape priori constrained level-sets,ASPCLS)膀胱內(nèi)外壁自動分割方法，輔以手動校正從T2WI圖像中提取膀胱壁及腫瘤區(qū)域。進一步提出先驗引導的連續(xù)最大流(Priori-

22、guided continuous max-flow,PG-CMF)分割方法，實現(xiàn)膀胱腫瘤區(qū)域的逐層提取。
　　(3)腫瘤浸潤深度計算及分期的量化預測：在腫瘤區(qū)域準確提取的基礎上，本文提出相對浸潤深度的概念(Relative invasion depth,DRI)，即用1減去腫瘤區(qū)域下方的最小膀胱壁厚度與腫瘤區(qū)域以外的膀胱壁平均厚度之比?；贒RI的計算結(jié)果以及25例膀胱腫瘤的病理學檢測結(jié)果，初步提出分期的量化預測模型。
　

23、　結(jié)果顯示：與手動分割結(jié)果相比，PG-CMF分割的平均DSC為88.73％，表明該方法能準確地對膀胱腫瘤進行分割。
　　論文研究的主要結(jié)論與創(chuàng)新點體現(xiàn)在以下方面：
　　(1)對3D紋理模型進行了改進，并將T2WI灰度圖像及其高階偏導圖像的紋理特征共同引入膀胱腫瘤與壁組織的鑒別中，提出基于灰度-曲度3D圖像組的共生矩陣構(gòu)建方法。結(jié)果表明，相較2D紋理特征，3D紋理特征能更好地反映腫瘤組織分布的非勻質(zhì)性，可獲得更優(yōu)的腫瘤與壁組織

24、鑒別性能。
　　(2)提出基于影像組學特征的膀胱腫瘤肌層浸潤性與分期術前初步診斷策略，系統(tǒng)評估了提取自T2WI灰度圖像及其高階偏導圖像的3D影像組學特征在腫瘤浸潤性鑒別中的應用。結(jié)果表明，提取自膀胱T2WI影像及其高階偏導圖像的3D影像組學特征能有效反映肌層浸潤與非浸潤膀胱腫瘤組織空間分布的異質(zhì)性差異，本章提出的影像組學策略或可用于術前腫瘤浸潤性鑒別與分期初步預測。
　　(3)提出基于多模MRI影像組學特征的膀胱腫瘤肌層浸潤

25、性與分期術前初步診斷策略，并驗證了取自腫瘤和膀胱壁組織混合區(qū)域的ROI能更好地反應肌層浸潤與非浸潤膀胱腫瘤的異質(zhì)性差異。此外，基于統(tǒng)計學分析與RFE-SVM的最優(yōu)特征子集篩選策略，以及基于SMOTE的樣本均衡與擴增方法，能進一步提高模型對于腫瘤肌層浸潤性與分期的預測效果。
　　(4)提出PG-CMF膀胱腫瘤分割策略，結(jié)果表明，該分割方法能夠準確地將腫瘤從膀胱壁組織上分割出來，且具有良好的分割效率。
　　(5)提出DRI的概念