靶向結(jié)核桿菌MbtI酶的小分子抑制劑及自組裝NKT細(xì)胞激動劑的脂質(zhì)體抗腫瘤糖疫苗.pdf

1、本論文分為兩個部分:第一部分是基于過渡態(tài)模擬，設(shè)計合成水楊酸合成酶MbtI的小分子抑制劑，目的是阻斷結(jié)核桿菌合成鐵載體;第二部分圍繞自組裝NKT細(xì)胞激動劑的脂質(zhì)體疫苗策略，發(fā)展抗腫瘤糖疫苗。
　　結(jié)核病目前仍然是一個影響人類健康的問題，現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物不能有效的抑制結(jié)核病。尋找新的靶點成為關(guān)鍵，結(jié)核病是由結(jié)核桿菌所引起的，而結(jié)核桿菌為了能夠在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖合成鐵載體(siderophore)。鑒于鐵載體的關(guān)鍵作用，阻斷鐵載體的生成

2、成了當(dāng)今抗結(jié)核藥物的熱點。水楊酸是結(jié)核桿菌合成鐵載體的原料，而水楊酸是由分支酸在MbtI酶催化下得到的。設(shè)計MbtI酶抑制劑是我們的首選。MbtI酶與大腸桿菌中的EntC酶同屬分支酸利用酶家族(chorismate-utilizing enzymes，CUEs)，結(jié)構(gòu)和功能相似。Bartlett抑制劑是目前所知CUE家族中活性最高的抑制劑，但Bartlett抑制劑對MbtI酶的抑制活性還未報道過。本文通過模擬MbtI酶催化分支酸的過渡態(tài)

3、，并以Bartlett抑制劑為基本骨架發(fā)展針對MbtI酶的抑制劑。在本文中發(fā)展了Bartlett抑制劑的不對稱合成路線，并測試了Bartlett抑制劑對MbtI酶的抑制活性。
　　本文的第二部分圍繞自組裝NKT細(xì)胞激動劑的脂質(zhì)體的疫苗設(shè)計策略，發(fā)展靶向腫瘤糖抗原STn的抗腫瘤糖疫苗。設(shè)想嵌入不同類型的NKT細(xì)胞激動劑會對疫苗免疫活性產(chǎn)生影響。本文合成了Th1、Th2類型的NKT細(xì)胞激動劑，與含抗原STn的兩親分子(STn-β-Ga