抗乙肝新藥Entecavir的結(jié)構(gòu)論證及其非對映異構(gòu)體的合成.pdf

1、Emecavir是由美國Bristol-Myers Squibb公司研制開發(fā)的一種能有效抑制乙肝病毒(HBV)復(fù)制的2，-脫氧鳥嘌呤碳環(huán)核苷類似物。本論文通過多種檢測手段對Emecavir進(jìn)行結(jié)構(gòu)論證并設(shè)計(jì)了一條合成其(1R,3R,4S)非對映異構(gòu)體的新路線。 由于Entecavir是一個(gè)具有三個(gè)手性中心的復(fù)雜取代五元碳環(huán)與鳥嘌呤形成的核苷類似物，我們對其結(jié)構(gòu)論證除了確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)外，還必須進(jìn)行立體構(gòu)型論證。通過全面分析Ente

2、cavir的合成路線，我們發(fā)現(xiàn)主要可能存在的立體異構(gòu)體為Entecavir的對映異構(gòu)體和(1R,3R,4S)非對映異構(gòu)體。通過對化合物C的構(gòu)型控制，排除了對映異構(gòu)體的存在；同時(shí)，合成了(1R,3R,4S)非對映異構(gòu)體，并通過HPLC-MS檢測手段進(jìn)一步論證了Entecavir的立體結(jié)構(gòu)。上述結(jié)構(gòu)論證方法對具有三個(gè)手性中心的復(fù)雜藥物的立體結(jié)構(gòu)論證方法未見文獻(xiàn)報(bào)道，并且，此方法已通過國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心的技術(shù)審核，為治療乙肝重磅型

3、新藥Entecavir在國內(nèi)上市后的質(zhì)量控制提供了新型標(biāo)準(zhǔn)。 在查閱文獻(xiàn)及已有工作的基礎(chǔ)上，我們設(shè)計(jì)了～條合成其(1R,3R,4S)非對映異構(gòu)體的新路線。該合成路線以(1S，2R)-2-[(芐氧基)甲基]-3-環(huán)戊烯-1-醇為起始原料，巧妙的運(yùn)用了羥基的MitsLmobu反應(yīng)及t-BuOOH/VO(acac)<,2>的反應(yīng)體系的環(huán)氧化的立體定位效果，成功獲得了合成(1R,3R,4S)非對映異構(gòu)體的關(guān)鍵中間體B’。然后再通過上芐基