2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、通過基因表達修飾引起表觀遺傳學改變是癌癥和各種神經(jīng)退行性疾病發(fā)生和發(fā)展的重要原因。基因轉(zhuǎn)錄后修飾有許多種方式,其中組蛋白乙酰化修飾是最重要的方式之一,組蛋白乙?;街饕山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyl transferases,HATs)和組蛋白去乙?;?histone deacetylases,HDACs)共同調(diào)節(jié)。HDACs的作用是去除組蛋白N-末端賴氨酸殘基側(cè)鏈£-氨基的乙?;鹑旧|(zhì)濃縮,抑制蛋白轉(zhuǎn)錄,對

2、癌細胞的生長和增殖起重要作用,可作為一種臨床新型癌癥化療藥物的靶點。
  組蛋白去乙?;敢种苿?histone deacetylase inhibitors,HDACIs)作用于HDACs活性口袋,使HDACs底物高度乙酰化,導致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松弛,抑制腫瘤基因表達。X射線晶體衍射研究HDACIs結(jié)構(gòu)一般具有三部分:表面識別區(qū)(cap group)與酶活性位點邊緣結(jié)合;鋅離子結(jié)合區(qū)(zinc binding group,ZBG)與酶

3、活性口袋底部的鋅離子結(jié)合;連接鏈區(qū)(link group)位于活性位點狹長通道內(nèi),連接表面識別區(qū)和鋅離子結(jié)合區(qū)。
  本論文根據(jù)HDACs與HDACIs的作用機理,設計合成了九種基于L-2-氨基-7-溴庚酸(L-Ab7)的硫酯類抑制劑,在L-Ab7羧基端引入疏水基團作為表面識別區(qū),可與酶活性表面疏水作用;以硫代乙?;鳛殇\離子結(jié)合區(qū),進入細胞內(nèi)水解為巰基,與活性中心是鋅離子作用;以L-Ab7側(cè)鏈5個亞甲基作為連接鏈區(qū),抑制劑可順利

4、通過狹長的活性通道。合成化合物經(jīng)HPLC檢測純度均大于97%,經(jīng)HR-MS和NMR檢測與設計的目標化合物一致。
  利用HDACs熒光試劑盒檢測目標化合物對HDACs的抑制活性,結(jié)果顯示化合物對全酶HDACs呈現(xiàn)納摩爾級抑制活性,其中4b和4g的抑制活性高于其他化合物IC50,分別為56 nM和34 nM;化合物4g對HDAC1的作用抑制活性較好IC50為84 nM.;目標化合物對HDAC6的抑制活性普遍沒有對HDACs和HDAC

5、1的抑制活性高,但也都在微摩爾級,化合物4i的IC50達到92 nM。
  針對MCF-7(乳腺癌)、HeLa(宮頸癌)、hepG2(肝癌)和SMMC-7721(肝癌)四株癌細胞進行抗增殖活性檢測,在100μM劑量下,4b和4g對MCF-7細胞的生長抑制率分別為60%和78%;所有化合物對HeLa細胞的抗增殖活性均大于60%,并且化合物4b、4g、4i的作用效果好于對照品TSA(trichostatin)。在肝癌細胞hepG2和S

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