新型N-[4-(1，2，4-噁二唑)芐基]-吡唑-5-甲酰胺類化合物的生物活性與構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、吡唑甲酰胺類化合物具有廣泛的生物活性，包括殺蟲、殺螨、殺菌和除草活性。20世紀(jì)40年代以來，很多吡唑甲酰胺類衍生物已被成功開發(fā)為農(nóng)藥新品種，如吡螨胺、唑蟲酰胺、呋吡菌胺等。吡唑甲酰胺類農(nóng)藥以其作用機理獨特、安全高效、無交互抗性、有效用量小及吡唑環(huán)上取代基多方位變化等優(yōu)點而倍受人們關(guān)注。QSAR方法是在不知道受體結(jié)構(gòu)的情況下，采用對一組具有類似結(jié)構(gòu)與活性的化合物建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系模型，并在此模型基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)修飾來設(shè)計新化合物的方法。在

2、農(nóng)藥領(lǐng)域，已知的受體結(jié)構(gòu)尚不多，QSAR方法被廣泛應(yīng)用，它能有預(yù)見地合成一些生物活性較高、對環(huán)境友好的農(nóng)藥，從而達(dá)到資源的合理利用，縮短發(fā)現(xiàn)新藥的周期。
　　 本文首先研究了N-[4-（1，2，4-噁二唑）芐基）-吡唑-5-甲酰胺類化合物的合成。以烷基-2-酮和草酸二乙酯為初始原料，經(jīng)環(huán)合、鹵化、水解、酰氯化反應(yīng)得到中間體吡唑-5-甲酰氯。以對氰基苯甲醛為原料經(jīng)縮合、環(huán)合、還原等反應(yīng)制得中間體1，2，4-噁二唑芐胺。吡唑-5-甲

3、酰氯與1，2，4-噁二唑芐胺經(jīng)酰胺化反應(yīng)，合成了5個N-[4-（1，2，4-噁二唑）芐基]-吡唑-5-甲酰胺類化合物，收率均在80％以上，各目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1HNMR、IR和MS確證。
　　 將上述5個和江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司創(chuàng)制室提供的18個共計23個N-[4-（1，2，4-噁二唑）芐基]-吡唑-5-甲酰胺類化合物進行殺蟲、殺菌和除草活性篩選。結(jié)果表明，供試化合物殺蟲活性顯著，但殺菌和除草活性不明顯。采用浸葉蝶飼喂法

4、測定了對小菜蛾3齡幼蟲的毒力，其第3天的LC50在8.08～307.53μg/mL之間，其中11個化合物的活性比同類對照藥劑唑蟲酰胺（LC50=37.47μg/mL）高。
　　 將-1gLC50作為因變量，利用Hyperchem、Syby1分子模擬軟件和SPSS統(tǒng)計軟件進行二維和三維定量構(gòu)效關(guān)系研究。2D-QSAR的Hansh方程為-1gLC50=0.168logP+0.217logP3，4-0.003MR2+0.585MR-1

5、.368σ4，5-30.312，N=15，S=0.198，R=0.869，F(xiàn)=5.567。增加吡唑環(huán)3，4位和化合物分子的疏水性可提高化合物的活性；化合物活性與立體參數(shù)MR呈拋物線關(guān)系，最適MR為97.5。增強吡唑環(huán)4位和噁二唑環(huán)5位基團的電負(fù)性能提高化合物的活性。
　　 分析3D-QSAR的CoMFA和CoMSIA模型系數(shù)等勢圖，發(fā)現(xiàn)在吡唑環(huán)3位引入大體積疏水性強的基團，吡唑環(huán)4位引入疏水性強的基團，噁二唑環(huán)5位引入電負(fù)性強的