加味定喘片的制劑工藝及質量標準研究.pdf

1、目的：加味定喘片由明代《攝生眾妙方》中的定喘湯演化而來，由麻黃、白果等十四味藥物組成，具有宣肺降氣，清熱化痰之功效，臨床治療哮喘具有確切的療效。由于湯劑不易攜帶和保存，服用量大，口感差，脂溶性和難溶性成分以水為溶劑煎煮，不易提取完全等，針對這些缺點，我們選擇了攜帶運輸服用方便、質量穩(wěn)定可控、易于工業(yè)化生產的片劑，同時對其制劑工藝、質量控制、穩(wěn)定性進行了全面、系統(tǒng)、深入的研究，以期開發(fā)成安全、有效、穩(wěn)定、質量可控的現代中藥制劑。
　

2、　 方法：
　　 1.制劑工藝研究
　　 1.1 單味藥材提取溶劑考察本實驗采用單因素試驗法。以鹽酸麻黃堿含量為評價指標，對麻黃的提取溶劑進行考察；以苦杏仁苷含量為評價指標，對苦杏仁的提取溶劑進行考察；以黃芩苷含量為評價指標，對黃芩的提取溶劑進行考察；以芍藥苷含量為評價指標，對白芍的提取溶劑進行考察；以阿魏酸含量為評價指標，對當歸的提取溶劑進行考察。本實驗為生產工藝選擇提供了理論依據。
　　 1.2 提取工藝研

3、究以鹽酸麻黃堿、黃芩苷含量和出膏率為評價指標，以提取次數、提取時間、加乙醇量為考察因素，采用L9(3)4正交試驗法對乙醇提取工藝進行優(yōu)化，通過驗證試驗，確定醇提最佳的生產工藝；以橙皮苷、芍藥苷含量和出膏率為評價指標，以煎煮次數、煎煮時間、加水量為考察因素，采用L9(3)4正交試驗法對水煎煮工藝進行優(yōu)化，通過驗證試驗從而確定水煎煮最佳的生產工藝。
　　 1.3 噴霧干燥工藝研究以噴霧粉含水量為評價指標，以進風溫度、排風溫度、藥液相

4、對密度為考察因素，采用L9(3)4正交試驗法對噴霧干燥工藝進行優(yōu)化，再結合實際情況確定噴霧干燥工藝參數。
　　 1.4 制劑成型工藝研究采用單因素試驗法，對制粒工藝和片劑處方進行了優(yōu)化，篩選崩解劑、潤滑劑的最佳比例。按照確定的工藝流程，進行了3批中試研究。
　　 2.質量標準的研究以3批中試產品為研究對象，從薄層鑒別，檢查項和含量測定方面進行研究，建立加味定喘片的質量標準。
　　 2.1 薄層鑒別方法采用薄層色譜

5、法，分別對供試品溶液的制備方法、展開劑系統(tǒng)、檢視方法等條件進行優(yōu)化，對處方中十四味中藥進行了薄層鑒別研究。
　　 2.2 檢查
　　 按照中國藥典2010年版的方法，對3批中試樣品進行重金屬和砷鹽檢查及片劑常規(guī)項檢查；對細菌、霉菌及酵母菌計數方法和控制菌檢查方法分別進行驗證。
　　 2.3 含量測定方法建立HPLC法測定加味定喘片中鹽酸麻黃堿含量的方法，并進行了方法學研究；通過轉移率測定并制定相應的含量限度，最終

6、確定了質量標準作為評價加味定喘片質量的重要依據。
　　 3.穩(wěn)定性研究
　　 對擬上市包裝下樣品，進行了6個月的加速穩(wěn)定性和6個月室溫穩(wěn)定性試驗，初步了解了本品的穩(wěn)定性情況，為生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供依據。
　　 結果：
　　 1.制劑工藝研究結果
　　 1.1 單味藥材提取溶劑考察通過對單味藥材提取溶劑的考察，麻黃、苦杏仁、黃芩、當歸采用60％乙醇提取，白芍采用水煎煮提取。<

7、br>　　 1.2 提取工藝研究
　　 最佳優(yōu)化的醇提工藝為：加60％乙醇，回流提取2次，每次2小時，第一次加10倍量，第二次加8倍量；最佳優(yōu)化的水煎煮工藝為：加水煎煮3次，每次1.5小時；第一次加10倍量，第二次、第三次各加8倍量。
　　 1.3 噴霧干燥工藝研究
　　 最佳優(yōu)化的噴霧干燥工藝為：進風溫度170℃，排風溫度80℃，藥液相度密度1.15（60℃測）?？紤]到實際生產過程中，對藥液相對密度的控制有一

8、定的浮動，故暫定藥液相對密度1.14～1.16（60℃測）。
　　 1.4 制劑成型工藝研究
　　 優(yōu)化的制劑成型工藝為：取噴霧粉及適量淀粉混勻，以80～90％乙醇為黏合劑，制軟材，過16目篩網制粒，60℃干燥，18目篩網整粒，加入3％羧甲淀粉鈉、0.5％硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
　　 2.通過3批中試樣品驗證，說明制定的制劑工藝穩(wěn)定可行。
　　 2.1 薄層鑒別結果建立了成品中麻黃，陳皮，黃芩，白芍

9、，當歸，人參和甘草7味藥的薄層鑒別方法。方法學試驗表明，方法專屬性、重現性良好。
　　 2.2 檢查結果
　　 2.2.1 三批中試樣品的重金屬和砷鹽均符合規(guī)定。
　　 2.2.2 細菌計數可采用培養(yǎng)基稀釋法進行，霉菌及酵母菌計數和控制菌檢查可采用常規(guī)法進行。
　　 2.2.3 三批中試樣品均符合片劑項下的相關規(guī)定。
　　 2.3 高效液相色譜法測定鹽酸麻黃堿的含量結果采用反相高效液相色譜法建立了

10、成品中鹽酸麻黃堿的含量測定方法。方法學試驗表明，鹽酸麻黃堿在濃度為12.304～123.040μg/ml范圍內呈良好線性關系，回歸方程為y＝11.040x＋15.114，相關系數r＝0.99998，重復性試驗RSD為0.76％，平均回收率為97.45％，RSD為1.15％。
　　 依據指標成分平均轉移率和藥材含量限度，制定了合理的成品含量限度，以加強對生產工藝的控制，保證成品質量。
　　 3.穩(wěn)定性研究結果經過對三批加味

11、定喘片進行加速試驗6個月和長期試驗6個月的穩(wěn)定性考察，結果在考察期內各項指標都符合規(guī)定，質量穩(wěn)定。
　　 結論：
　　 1.通過試驗確定了加味定喘片的最佳制劑工藝，該工藝穩(wěn)定、可行；
　　 2.建立的薄層鑒別方法專屬性強，斑點清晰，可對制劑中的中藥進行準確鑒別；高效液相色譜法進行含量測定，準確度高、專屬性強、重現性好，可對制劑質量進行有效控制；
　　 3.三批加味定喘片在加速試驗6個月和長期試驗6個月的穩(wěn)