2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的研究.pdf

1、2-甲氧基雌二醇(2-Methoxyestradiol，2-ME)是雌二醇的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，藥理活性研究表明其對多種癌細胞都有較好的作用效果，具有廣譜抗腫瘤作用。本實驗室之前對其口服制劑和注射劑進行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)其口服吸收無規(guī)律，生物利用度低，注射劑在體內(nèi)代謝快，半衰期短，不能長時間維持有效的血藥濃度。因此積極探索其他的給藥方式，改變上述劑型所存在的缺點是極其必要的。干粉吸入劑是通過肺部給藥的制劑，其可避免肝臟的首過效應，提高藥物的生

2、物利用度，藥物在肺部的吸收起效亦較快，且能實現(xiàn)肺部靶向給藥，更有利于肺部疾病的治療。因此，本實驗擬將2-ME制成千粉吸入劑，探討其用于肺部給藥的可行性，為肺部腫瘤的治療開辟新劑型。
　　本文首先建立了2-ME干粉吸入劑的體外HPLC分析方法，經(jīng)方法學考察知，該分析方法的專屬性強，日內(nèi)、日間精密度分別為0.99％、1.06％，平均回收率為100.18％，均符合應用HPLC分析法的規(guī)定，2-ME在0.2～40μg·ml-1的濃度范圍內(nèi)

3、，濃度與峰面積的線性關系良好，所得回歸方程及相關系數(shù)分別為A=6×107C+106，r=0.9999，因此該方法適用于2-ME體外含量的測定分析。
　　其次，鑒于肺部可吸入微粒粒徑的最佳條件為1～5μm范圍內(nèi)，本實驗采用控制結晶法先制備了2-ME的可吸入微粒。通過對所制備微粒的外觀形態(tài)、粒徑大小及穩(wěn)定性的考察，篩選出2-ME微粒制備的最佳處方和工藝條件，分別為:2-ME為2.5mg·ml-1，泊洛沙姆為5mg·ml-1，轉速為12

4、00r·min-1，無水乙醇與水的比例為1∶3。用上述方法制備出2-ME微粒溶液后，再通過離心、再分散和冷凍干燥制備出2-ME可吸入微粒。
　　第三，以溶解性、粉末形態(tài)、引濕性、粒徑及其分布、水分含量、休止角、霧化特性、排空率及體外沉積性等粉體理化性質及霧化特性為評價指標，對2-ME干粉吸入劑制備的處方和工藝條件進行研究，得到了2-ME干粉吸入劑制備的最優(yōu)處方和最佳制備工藝，分別為:①處方，2-ME與乳糖和亮氨酸的比為2∶1∶1，

5、泊洛沙姆用量為其余三者用量的2％，然后將藥物和各輔料配制成一定濃度的混懸溶液，進行噴霧干燥;②制備工藝，進口溫度140℃，霧化進氣量為470L·h-1，抽真空度為80％，供液速度為240ml·h-1，溶液濃度為1％。
　　第四，測定了按最優(yōu)條件制備的干粉吸入劑的各項評價指標，由實驗結果知，本品載體溶解性好，能迅速釋放出2-ME可吸入微粒;空氣動力學徑為2.72μm，適合肺部吸入給藥;有引濕性，水分含量為2.224±0.73％;外觀

6、形態(tài)不規(guī)則，休止角為42.36°±1.42°，流動性稍差;霧化特性為B級，排空率＞90％，有效部位沉積量＞30％，均符合吸入給藥的要求。
　　第五，通過建立動物吸入給藥模型，對2-ME干粉吸入劑在大鼠體內(nèi)的初步藥代動力學和釋放行為進行了考察。由實驗結果知2-ME干粉吸入劑在大鼠體內(nèi)的代謝為一室模型，分布半衰期(t1/2ka)為0.6±0.22h，消除半衰期（t1/2ke）為3.49±1.26h，AUC0-12h為2.95±1.24