PPAR激動劑和LXRa激動劑的設(shè)計、合成和生物活性測試.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、過氧化物酶體增殖因子激活受體(Peroxisome Proliferators-Activated Receptors,PPARs)被認(rèn)為是抗糖尿病藥物作用的一個重要靶點。在本論文第一部分中:(1)將已報道的噻唑二酮類(thiazolindiones,TZDs)抗糖尿病藥物的疏水性片斷與計算機(jī)輔助篩選出的親水性片斷拼合,設(shè)計并合成了16個N-取代氨甲酰基烷酸和N-取代酰胺基苯甲酸類化合物(A1-A16),在10μM的劑量下,A2、A3、

2、A5、A7、A9-A13和A16表現(xiàn)出弱的PPARγ激動活性；(2)基于先導(dǎo)化合物DC041060,設(shè)計并合成9個雙羧酸類化合物(B1-B9),藥理測試的結(jié)果表明,化合物B4和B7具有PPARα、γ、δ三重激動活性,化合物B6有PPARγ、δ雙重激動活性,化合物B9具有較好的PPARα選擇性激動作用。
　　 肝X受體(Liver X Receptors,LXRs)包含兩種亞型LXRα和LXRβ,不僅可以調(diào)控膽固醇的代謝平衡,也可

3、以抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。尋找LXRs激動劑,特別是對LXRα選擇性并具有組織特異性的激動劑具有重要意義。本論文第二部分中利用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的方法,設(shè)計并合成了一類30個取代噻吩類化合物(C1-C30),藥理結(jié)果表明,C13、C21、C22、C27和C28具有強(qiáng)的LXRα激動活性。
　　 本論文以PPAR為靶點設(shè)計并合成了兩類共25個新化合物,以LXRα為靶點設(shè)計并合成了30個新化合物,55個新化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR

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