吡羅昔康-β-環(huán)糊精包合物的研究.pdf

1、吡羅昔康屬于非甾體抗炎藥的一種，抗炎作用強(qiáng)，但難溶于水，吸收緩慢，口服后會導(dǎo)致胃腸道出血。將吡羅昔康制備成β-環(huán)糊精包合物后，可以加快藥物的溶出速度，降低對胃腸道的刺激性。本文對吡羅昔康-β-環(huán)糊精包合物進(jìn)行了研究，主要內(nèi)容包括：(1)吡羅昔康的處方前研究；(2)吡羅昔康包合物制備方法的篩選和工藝的優(yōu)化；(3)考察了不同方法制備的吡羅昔康包合物的理化性質(zhì)和體外溶出行為；(4)將吡羅昔康包合物制備成膠囊劑，初步建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并考察了穩(wěn)定

2、性；(5)考察了吡羅昔康包合物膠囊在beagle犬體內(nèi)的藥物動力學(xué)過程和對大鼠的胃刺激性，與市售吡羅昔康片做了比較。 處方前研究表明，吡羅昔康在水中難溶，溶液pH值和酸的濃度均對藥物溶解度有影響，尤其在堿性條件下藥物溶解度大大增加。包合物的相溶解度研究表明，吡羅昔康-β-環(huán)糊精包合物的相溶解度圖為Ap型，通過相溶解度圖可以推斷，藥物與β-環(huán)糊精的包合比例可能是1：2以上。溫度對包合平衡有影響，升高包合溫度不利于藥物的包合。pH對

3、相溶解度圖的影響表明，結(jié)合pH調(diào)節(jié)和β-環(huán)糊精對藥物的包合作用，可以更大程度的增加藥物的溶解度。 建立了包合率的測定方法，分別采用共沉淀法、研磨法、加熱回流法和溶液攪拌法制備了吡羅昔康-β-環(huán)糊精包合物，包合率的測定結(jié)果表明：溶液攪拌法制備的包合物包合率最高。因此本文采用溶液攪拌法制備吡羅昔康包合物，通過單因素考察和正交設(shè)計優(yōu)選制備吡羅昔康包合物的最佳處方工藝，制得的吡羅昔康包合物的包合率可達(dá)98％以上。 采用溶液攪拌法

4、，通過不同冷凍速率下冷凍干燥以及噴霧干燥法揮去溶劑制備吡羅昔康-β-環(huán)糊精包合物，用差示掃描量熱法(DSC)、紅外光譜法(IR)和X 射線粉末衍射法(X-ray)進(jìn)行包合物的驗(yàn)證，表明包合物已經(jīng)形成。所得包合物包合率均超過90％；3種包合物的粉體學(xué)性質(zhì)均有不同；包合物的體外溶出速率顯著快于原料藥和物理混合物，且相互之間也有差異。 采用噴霧干燥法大批量制備了三批吡羅昔康包合物，通過加入助流劑改善其流動性，將其制成膠囊劑，并初步建立

5、了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括HPLC法考察有關(guān)物質(zhì)、溶出度、裝量差異和銨離子檢查，以及UV法測定總藥物含量和游離藥物含量。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，吡羅昔康包合物在高溫和強(qiáng)光照射條件下均很穩(wěn)定，而在高濕條件下會導(dǎo)致去包合，游離藥物含量上升。加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)3個月后，膠囊的各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，無明顯變化。加速6個月試驗(yàn)和長期6、9、12、18、24和36個月試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。 以beagle犬為對象，對吡羅昔康包合物膠囊和市售片劑進(jìn)行體內(nèi)藥動學(xué)比

6、較，用統(tǒng)計矩原理進(jìn)行血藥濃度一時間數(shù)據(jù)分析。結(jié)果表明：吡羅昔康包合物的達(dá)峰時間大大快于普通片劑，兩者有顯著性差異(P<0.01)，而兩者的半衰期t<1/2>和AUC無明顯差別，吡羅昔康包合物相對于市售片劑的相對生物利用度為106.74％。SD大鼠分別以20mg/kg的劑量灌胃給予吡羅昔康包合物和原料藥，通過觀察胃粘膜表面的損傷程度發(fā)現(xiàn)，吡羅昔康包合物對大鼠胃的刺激性顯著低于原料藥(P<0.01)。從以上結(jié)果可以初步推測本文對包合物的研究