mmf2016b01+狼瘡腎炎的免疫抑制劑治療

1、狼瘡腎炎的免疫抑制劑治療--指南解讀及臨床研究,目錄,病例分享指南解讀(EULAR/ACR/KDIGO/ALNN)MMF作用機(jī)理MMF治療LN的重要臨床研究,病例分享,說明：此部分內(nèi)容請醫(yī)生分享用諾頓成功治療狼瘡腎炎的病例（添加后此段文字刪除）,2012版指南解讀(EULAR/ACR/KDIGO/ALNN),指南解讀,指南,２０１２,２０１２,２０１２,２０１２,PUMCH,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及LN,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sys

2、temic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病；血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個(gè)主要臨床特征；在美國，初診時(shí)，約35%的SLE患者為LN；10年內(nèi)進(jìn)展為LN的比例為50%-60%；在亞洲，LN的發(fā)病率更高，初診時(shí)，約21-65%的SLE患者為LN；10年內(nèi)進(jìn)展為LN的比例為40%-82%。,狼瘡性腎炎（LN）定義-ACR,持續(xù)蛋

3、白尿＞0.5g/24h 或＞3+ *伴或不伴細(xì)胞管型包括：紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒型、管型、混合型* **尿蛋白/肌酐>0.5mg/mg可以替代24小時(shí)尿蛋白定量，* *“活動的尿沉渣”（無感染和藥物情況下>5個(gè)RBC/HPF，>5個(gè) WBC/HPF）可以替代細(xì)胞管型。,最理想的是腎病理證實(shí)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎符合LN。基于風(fēng)濕病學(xué)家和腎臟病學(xué)家的意見的診斷是有效的。,腎穿刺適應(yīng)癥,EULAR建議考慮：孤立

4、性腎小球血尿、孤立性白細(xì)胞尿（排除感染、藥物后）、少見的尿檢正常但腎功能衰竭GFR 9 cm和/或腎疾病活動性證據(jù)，尤其是蛋白尿和活動性沉渣（異形紅細(xì)胞：即小球來源的）,和/或白細(xì)胞和/或細(xì)胞管型,國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會ISN/RPS 2003 分類標(biāo)準(zhǔn),LN分類標(biāo)準(zhǔn)---ACR與EULAR-EDTA推薦,使用免疫抑制劑治療的時(shí)機(jī)(III、IV型LN),對于III、IV型LN，EULAR、ACR、KDIGO均推薦使用激素+MM

5、F/CYC,使用免疫抑制劑治療的時(shí)機(jī)(單純V型LN),EULAR：尿蛋白>1g/24小時(shí)(經(jīng)RASS系統(tǒng)阻滯劑后)，首選激素+MMFACR：當(dāng)尿蛋白>3g/24小時(shí)，首選激素+MMFKDIGO：持續(xù)存在NS范圍尿蛋白，不存在NS范圍尿蛋白時(shí)，根據(jù)腎外臨床表現(xiàn)，使用激素+MMF/CNI/CYC/AZA,LN治療的目標(biāo)（EULAR）,最終目標(biāo): 長期保護(hù)腎功能，預(yù)防復(fù)發(fā)，避免治療相關(guān)的損害，改善生活質(zhì)量和生存率完全緩

6、解：尿蛋白/肌酐＜50 mg/mmol（尿蛋白100mg/mmol；部分緩解后UPCR翻倍且>200mg/mmol；,誘導(dǎo)治療免疫抑制劑方案,免疫抑制劑維持治療治療方案（III/IV型LN）,ELUAR：初始治療使用MMF并且有效果的，維持治療建議繼續(xù)使用MMF,治療狼瘡性腎炎（III/IV型LN）-ACR,Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of

7、Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.,低劑量CTX，靜注0.5g/2w，共6次，,高劑量CTX，靜注0.5-1g/m2，每月一次共6次，,或,ACR：《狼瘡性腎炎篩查、治療、管理指南》2012：V型LN治療流程[無增殖改變伴腎性

8、蛋白尿（>3g/24h) ],Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.,治療狼瘡性腎炎（ V型LN）,免疫

9、抑制劑治療方案調(diào)整時(shí)機(jī),指標(biāo)監(jiān)測及隨訪-EULAR,活動性LN檢查指標(biāo)：每次隨訪時(shí)：監(jiān)測體重、血壓、Cr、GFR、血白蛋白、尿沉渣、C3、C4、ds-DNA水平，血常規(guī)抗磷脂抗體和血脂在基線和定期隨訪GFR、尿蛋白、血紅蛋白和血壓能預(yù)測LN長期預(yù)后隨訪頻率在初次診斷或復(fù)發(fā)隨訪2-4周一次，根據(jù)病情，監(jiān)測腎和腎外活動3-6月一次，長期隨訪,輔助治療,充分使用HCQ：更高的腎反應(yīng)率、較少的腎病復(fù)發(fā)和減少腎損害尿蛋白≥0.5g/2

10、4h或尿蛋白/肌酐比>50mg/mmol時(shí)或高血壓，應(yīng)用ACEI或ARB，血壓控制目標(biāo)?130/80 mmHg血脂異常時(shí)使用他汀類藥物直至LDL-CH2.58mmol/L（100mg/dl）,輔助治療,中高滴度抗磷脂抗體服用阿斯匹林和/或抗凝治療補(bǔ)充鈣和維生素D用非活疫苗提高免疫力腎病綜合癥（白蛋白低于20g/L）：抗凝治療,懷孕,MMF比CYC更適合需要保留生育能力的人（包括男性和女性）EULAR：若準(zhǔn)備懷孕，提前3月

11、停用MMF及CYC，提前4月停用生物制劑ACR：懷孕前6周停用MMF計(jì)劃懷孕條件（EULAR）：病情穩(wěn)定且疾病不活動；UPCR 50 ml/min可接受服用藥物：HCQ、小劑量潑尼松、AZA或CYA在懷孕期間，不應(yīng)停藥在懷孕期間，注意監(jiān)測C3C4下降水平，警惕先兆子癇，LN活動或病情加重，可以加用相關(guān)藥物,ALNN（亞洲狼瘡腎炎聯(lián)盟）----來自亞洲的數(shù)據(jù),流行病學(xué)：亞洲SLE患者中LN的發(fā)病率為40-82%，明顯高于

12、白種人治療現(xiàn)狀：在經(jīng)濟(jì)條件和醫(yī)保較好的地方，MMF使用越來越多但總體而言，由于經(jīng)濟(jì)條件和醫(yī)保條件的限制，治療仍以CYC為主長期生存質(zhì)量曲線表明，經(jīng)MMF誘導(dǎo)治療的患者長期生活質(zhì)量高于經(jīng)CYC誘導(dǎo)治療的患者，實(shí)際上MMF的治療費(fèi)用可抵消并發(fā)癥帶來的治療費(fèi)用；隨著專利藥到期治療費(fèi)用下降，以及醫(yī)療保險(xiǎn)的發(fā)展，越來越多的患者能夠使用MMF治療,MMF劑量及減量方案--ALNN,MMF誘導(dǎo)治療：1.5-2g/d第一年維持治療：1.5g

13、/d以下第二年維持治療：1g/d以下，兩年以上MMF誘導(dǎo)治療后并用MMF維持治療24個(gè)月以上，復(fù)發(fā)率顯著降低,MMF作用機(jī)理,免疫抑制劑的發(fā)展及分類,喬國芬、婁建石主編，2010年第2版《藥理學(xué)》；第十七屆國際器官移植大會,傳統(tǒng)免疫抑制劑與新型免疫抑制劑,療效經(jīng)典確切價(jià)格便宜非特異性作用毒副作用明顯,特異性作用療效確切毒副作用較少價(jià)格較高,免疫抑制,,嗎替麥考酚酯的作用機(jī)理,高特異性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖抑制黏附分

14、子的活性，從而減少淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在炎癥組織中的聚集抑制動脈平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184,Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118,,抑制免疫反應(yīng)，減少免疫反應(yīng)對自身組織的損傷,MMF高特異性抑制TB淋巴細(xì)胞的增殖,Orvis AK, Wes

15、sonSK, Breza TS, et al. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60:183-99. 陳朝生. 新型免疫抑制劑麥考酚酯酸. 中國新藥與臨床雜志 2000;19(1):51-3.。 喬國芬, 婁建石. 主編. 《藥理學(xué)》第2版. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社 2010,245.,,狼瘡腎炎是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)性腎炎；抗DNA抗體(特別是抗

16、雙鏈DNA抗體)是SLE的標(biāo)志性抗體；MPA(MMF體內(nèi)水解產(chǎn)物）可限制CD4+T細(xì)胞的活性，從而減少B細(xì)胞活動性，減少的抗ds-DNA抗體的分泌；抗ds-DNA抗體結(jié)合腎小球內(nèi)膜細(xì)胞、近端腎小管內(nèi)皮細(xì)胞、腎間質(zhì)細(xì)胞后產(chǎn)生的免疫復(fù)合物，經(jīng)補(bǔ)體激活途徑引發(fā)的下游炎癥細(xì)胞和炎癥分子，以及纖維化分泌的相關(guān)物質(zhì)，可被MPA有效抑制。,Q Tang ，Mycophenolic acid upregulates miR-142-3P/5P an

17、d miR-146a in lupus CD4 þ T cells， Lupus (2015) 0, 1–8Yang Yang ，The effect of mycophenolic acid on epigenetic modifications in lupus CD4+ T cells， Clinical Immunology (2015) 158, 67–76Susan Yung ，Mechanisms of ki

18、dney injury in lupus nephritis – the role of anti-dsDNA antibodies， September 2015 | Volume 6 | Article 475,MMF對抗ds-DNA抗體的作用—免疫抑制以外的抗炎抗纖維化,MMF治療LN的重要臨床研究,ALAMS研究,全球最大，唯一雙盲隨機(jī)對照研究 （循證醫(yī)學(xué)A級證據(jù)）,誘導(dǎo)期治療：開放性設(shè)計(jì)計(jì)劃入組460例,維持期研究：隨

19、機(jī)雙盲計(jì)劃入組370例,研究設(shè)計(jì)：誘導(dǎo)治療+維持期研究,Gerald B. Appel, et al. Mycophenolate Mofetil versus Cyclophosphamide forInduction Treatment of Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 20: 1103–1112, 2009,誘導(dǎo)治療方案：激素+MMF/CYC,Gerald B. Appel, et al.

20、 Mycophenolate Mofetil versus Cyclophosphamide forInduction Treatment of Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 20: 1103–1112, 2009,誘導(dǎo)治療結(jié)果：MMF與IVC相當(dāng),兩組緩解率總體上相當(dāng)：MMF組185例中有104例 (56.2%) 緩解， IVC組185例中有98 例(53.0%) 緩解。,Gerald B.

21、Appel, et al. Mycophenolate Mofetil versus Cyclophosphamide forInduction Treatment of Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 20: 1103–1112, 2009,誘導(dǎo)治療不良反應(yīng)：總體不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相當(dāng),總體不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相當(dāng),Gerald B. Appel, et al. Mycophenolate Mofet

22、il versus Cyclophosphamide forInduction Treatment of Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 20: 1103–1112, 2009,227位III，IV，V型LN患者，年齡12~75歲，隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，隨訪36個(gè)月，經(jīng)過口服MMF或靜脈CTX誘導(dǎo)治療（按1:1比例分至兩組）,維持期研究：MMF vs. AZA,MMF無治療失敗和無腎病復(fù)發(fā)優(yōu)于AZA,無治療

23、失敗比例,無腎病復(fù)發(fā)比例,Mary Anne Dooley, M.D., et al. Mycophenolate versus Azathioprine as Maintenance Therapy for Lupus Nephritis. N Engl J Med 2011;365:1886-95,安全性：MMF優(yōu)于AZA,因AE退出試驗(yàn)的病例數(shù)AZA組明顯高于MMF組在與非狼瘡相關(guān)的SAE中，白細(xì)胞減少發(fā)生率AZA組明顯高于MM

24、F組,Mary Anne Dooley, M.D., et al. Mycophenolate versus Azathioprine as Maintenance Therapy for Lupus Nephritis. N Engl J Med 2011;365:1886-95,維持緩解和預(yù)防復(fù)發(fā)：MMF優(yōu)于AZA,MMF治療失敗的比例為16.4%（19/116),顯著優(yōu)于AZA組的32.4%（36/111),其作用與誘導(dǎo)治療、種族

25、或地域差異無關(guān)。,Mary Anne Dooley, M.D., et al. Mycophenolate versus Azathioprine as Maintenance Therapy for Lupus Nephritis. N Engl J Med 2011;365:1886-95,在腎功能受損嚴(yán)重的患者中的比較： MMF對改善eGFR有顯著作用,ALMAS研究中，選取eGFR<30ml/min/1.73m2的患者3

26、2例進(jìn)行進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中，20例隨機(jī)分至MMF組，接受3g/dMMF治療，12例隨機(jī)分至CYC組，接受iv.CYC 、0.5-1g/m2/月治療。對于腎功能受損嚴(yán)重的患者，兩組對治療的緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)?shù)?，MMF對改善eGFR有顯著作用。,Michael Walsh, MD, et al. Mycophenolate Mofetil or Intravenous Cyclophosphamide for Lupus Ne

27、phritis With Poor Kidney Function: A Subgroup Analysis of the Aspreva Lupus Management Study. Am J Kidney Dis. 61(5):710-715.,MAINTAIN研究,維持期研究：105例隨機(jī)雙盲研究，比較MMF與AZA作為LN的維持期治療,Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089,預(yù)防腎病復(fù)發(fā)：MMF與AZ

28、A相當(dāng),誘導(dǎo)緩解：激素及CTX維持治療：AZA：2mg/kg/day，52例MMF：2g/d，53例,Frédéric A Houssiau, et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephriti

29、s Trial. Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089,維持治療療效：MMF 及 AZA相當(dāng),Frédéric A Houssiau, et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Ne

30、phritis Trial. Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089,十年隨訪結(jié)果：MMF與AZA相當(dāng),十年結(jié)果顯示，MMF與AZA在進(jìn)入ESRD、尿蛋白復(fù)發(fā)、SCr等方面，MMF與AZA相當(dāng),Frédéric A Houssiau, et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression

31、 in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089,香港擴(kuò)展研究：從誘導(dǎo)緩解延續(xù)至維持治療,IV型狼瘡腎炎病人64例 MMF組中7例、CTX-AZA組中5有膜型特點(diǎn)；50例為新初治 (每組25人)，14例為復(fù)發(fā)病人,Chan, T. M. et al. Long-Term Study of Myc

32、ophenolate Mofetil as Continuous Induction and Maintenance Treatment for Diffuse Proliferative Lupus NephritisJ Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84,MMF （33例）（2.0g/d）,觀察指標(biāo)：系列血肌酐水平、復(fù)發(fā)、CrCl、感染、終末期腎衰或死亡的復(fù)合終點(diǎn),隨機(jī)分組,CTX-AZA組（31例）（C

33、TX：2.5 mg/kg；AZA：1.5-2.5 mg/kg）,誘導(dǎo)治療緩解：兩組相似,緩解率：兩組相似 (P = 0.878)到達(dá)完全緩解時(shí)間：兩組相似 (P = 0.851),Chan, T. M. et al. Long-Term Study of Mycophenolate Mofetil as Continuous Induction and Maintenance Treatment for Diffuse Prolif

34、erative Lupus NephritisJ Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84,達(dá)到緩解后無復(fù)發(fā)生存率：MMF或CTX-AZA效果相當(dāng),MMF (n = 32),CTX-AZA (n=30),,P=0.338,Chan, T. M. et al. Long-Term Study of Mycophenolate Mofetil as Continuous Induction and Maintenance

35、 Treatment for Diffuse Proliferative Lupus NephritisJ Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84,MMF聯(lián)合激素治療LN長期隨訪數(shù)據(jù)MMF vs. AZA vs. CNIs,65位患者(III/IV±V型LN經(jīng)MMF（2g/d）聯(lián)合激素誘導(dǎo)治療后,Desmond Y. H. Yap et al. Long-term data on corticoste

36、roids and mycophenolate mofetil treatment in lupus nephritis，Rheumatology 2013;52:480?486,MMF（31例）（第一年1.5-2g/d；第二年1-1.5g/d),中位隨訪時(shí)間91個(gè)月，觀察長期結(jié)果,AZA（23例） (1.5-2mg/kg/d),CNIs（12例） （血藥濃度CsA:70-100mg/l, FK506：4-6ng/l）,分組,根據(jù)

37、經(jīng)濟(jì)條件、計(jì)劃懷孕、治療效果等因素分組,腎臟及患者生存率三組相當(dāng)：MMF vs. AZA vs. CNIs,Desmond Y. H. Yap et al. Long-term data on corticosteroids and mycophenolate mofetil treatment in lupus nephritis，Rheumatology 2013;52:480?486,維持治療時(shí)間：建議MMF24個(gè)月以上,與維持治

38、療不足24個(gè)月的患者相比：MMF維持治療24個(gè)月以上，無復(fù)發(fā)生存率較顯著提升。,Desmond Y. H. Yap et al. Long-term data on corticosteroids and mycophenolate mofetil treatment in lupus nephritis，Rheumatology 2013;52:480?486,總結(jié),EULAR、ACR、KDIGO均推薦MMF做為LN誘導(dǎo)治療及維持治

39、療的一線用藥；MMF可通過高特異性抑制T,B淋巴細(xì)胞增殖、降低CD4+T細(xì)胞活性，減少抗雙鏈DNA抗體的產(chǎn)生、抑制補(bǔ)體激活下游炎癥反應(yīng)及纖維化反應(yīng)，從而有效治療LN；MMF誘導(dǎo)期劑量為2-3g/d，其中對亞洲人，最高日劑量為2g；誘導(dǎo)治療成功后， MMF可逐漸減量，維持治療之間24個(gè)月以上。,關(guān)于諾頓®,諾頓®歷程,快速崩解吸收，生物利用度高,定期接受TEVA歐盟標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)場審計(jì),不使用有機(jī)溶劑的制劑工藝,檢出雜

40、質(zhì)種類含量低于美國藥典標(biāo)準(zhǔn),分散片劑型,嚴(yán)苛標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)異品質(zhì),嗎替麥考酚酸、嗎替麥考酚酸N-氧化物‘Z-嗎替麥考酚酯、任一未知單雜未檢出,不使用丙酮、異丁醇、乙醇的制劑工藝,嚴(yán)格執(zhí)行國際領(lǐng)先的生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)苛標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)異品質(zhì),按照TEVA（以色列梯瓦制藥工業(yè)有限公司）全球化管理要求，嚴(yán)格執(zhí)行國際領(lǐng)先的生產(chǎn)和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn),Date on file.,諾頓®三批產(chǎn)品在四個(gè)溶出介質(zhì)中的溶出曲線與原研品相比，f2值大于50，可認(rèn)為諾頓&

41、#174;與原研品的體外溶出行為相似，產(chǎn)品的批間一致性符合要求。試驗(yàn)結(jié)果上報(bào)CFDA后得到了認(rèn)可，并于2013年獲得生產(chǎn)批文。因此，諾頓®的一致性評價(jià)結(jié)果是符合CFDA要求的。,溶出行為與原研參照品相似,Date on file.,0.1mol/L鹽酸溶出介質(zhì),水溶液溶出介質(zhì),pH6.8溶出介質(zhì),pH4.5溶出介質(zhì),吸收、代謝、達(dá)峰濃度和達(dá)峰時(shí)間與原研參照品生物等效,注：各國普遍采用藥時(shí)曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）

42、和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為參數(shù)的比較來評價(jià)藥物間的生物等效性1,AUC（0-8h）,AUC（0-48h）,Date on file.1.杜小莉, 李大魁, 朱珠. 生物等效性評價(jià)方法的進(jìn)展. 中國臨床藥理學(xué)雜志 2000;16:220-4.,24名健康志愿者按身高和體重相近原則，3×3拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)，交叉口服不同規(guī)格的試驗(yàn)制劑諾頓® 嗎替麥考酚酯 分散片（KBN產(chǎn))和原研參照品（上海羅氏制藥有限公司產(chǎn)），劑