替加環(huán)素應(yīng)用分享

1、替加環(huán)素應(yīng)用分享河南省胸科醫(yī)院何發(fā)明鄭州20161130多重耐藥時代，替加環(huán)素應(yīng)運而生首次發(fā)現(xiàn)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)1首次報道碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌(CRAB)3報道首例萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)5同時覆蓋耐藥G菌、耐藥G菌的廣譜藥物—替加環(huán)素在中國上市首次報道萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)2首次報道了具有碳青霉烯水解活性的A類絲氨酸β內(nèi)酰胺酶(KPC)4替加環(huán)素快速通過FDA審批首次報道在肺炎克雷伯菌和大腸

2、埃希菌中分離到NDM1酶61.PantostiAVendittiM.EurRespirJ200934(5):11901196.2.WernerGetal.Eurosurveill.200813(47):818.3.王輝等.中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志200629(12):10661073.4.李金鐘等.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志.201031(4):357359.5.CentersfDiseaseControlPrevention(CDC).MMWRMbMt

3、alWklyRep.2002Jul551(26):5657.6.谷秀梅等.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志201334(1):6870.1961年1991年2002年2012年1980s2001年2005年2008年指南推薦1.SongJHetal.AmJInfectControl.2008May36(4Suppl):S8392.2.KanjSSetal.MayoClinProc.201186(3):250259.3.中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.中華內(nèi)科雜

4、志.2013.52(6):524543.caseII一波三折的主動脈夾層手術(shù)病例介紹賈某某，男，63歲，72kg診斷：急性I型主動脈夾層（DeBakey分型）原發(fā)性高血壓病3級（極高危組）呼吸睡眠暫停綜合征入院后1小時急診手術(shù)David全弓置換象鼻支架置入術(shù)后2h引流600ml，二次開胸止血6h清醒，四肢運動自如，循環(huán)穩(wěn)定3d脫離呼吸機5d轉(zhuǎn)出ICU病例介紹天有不測風(fēng)云7d心臟驟停行CPR，氣管插管轉(zhuǎn)回ICU16d胸部切口清創(chuàng)18d脫呼

5、吸機28d出ICU泰能CPROPCPROP氟康唑清創(chuàng)泰能替加環(huán)素100mgq12h舒普深萬古霉素舒普深caseIIIIAD術(shù)后XDR感染病例介紹李某，男，59歲，86Kg，172cm1.急性I型主動脈夾層（Debakey分型）2.高血壓病3級（極高危組）3.呼吸睡眠暫停綜合癥輔助檢查腎功能BUN8.5mmolLCr197umolL真腔手術(shù)過程急診手術(shù)全麻深低溫停循環(huán)選擇性腦灌注下施術(shù)升主全弓置換改良支架象鼻術(shù)術(shù)時5h40min，停循環(huán)1

6、5min術(shù)后10h無尿Cr314umolLCRRT頭孢西丁3d脫機Fi02P02≥200PCT8.71舒普深2.0Q8h恢復(fù)是否一帆風(fēng)順？8dP118次分，R30次分，呼吸窘迫心肺查體：雙肺呼吸音粗無創(chuàng)呼吸機6h不緩解二插CVP9mmHg呼吸困難、血壓下降感染？心包填塞？肺栓塞？還是其他……西丁舒普深泰能1.0q6h2h9dWBC25.4109LN86%T38oCPCT19痰涂片：革蘭氏陽性球菌痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，XDR(泰能中介)血

7、培養(yǎng)：耳葡萄球菌9dCVP16mmHgBP9036mmHg左右心音低頓BNP120009d遲發(fā)心包填塞緊急開胸探查西丁斯沃舒普深泰能10dT38.8oC痰多，左肺濕羅音WBC42.8109LN94%PCT25ngml抗生素調(diào)整？SEPSIS10d停斯沃替加環(huán)素50mgQ12hivgtt首劑加倍西丁替加環(huán)素50mg首倍q12h斯沃舒普深泰能1.0q6hivgtt2h威凡威凡西丁替加環(huán)素50mg首倍q12h舒普深泰能1.0q6hivgtt2

8、h斯沃19d順利脫機TBIL、CrALT威凡西丁替加環(huán)素50mg首倍q12h舒普深泰能1.0q6hivgtt2h斯沃21d胸骨松動，全麻插管行胸骨固定22d突發(fā)VFCPR35分成功復(fù)蘇，2h后清醒血管活性藥物持續(xù)大量泵入肝腎功能嚴(yán)重衰竭24d家屬放棄細(xì)菌培養(yǎng)情況討論一Q1:什么情況下經(jīng)驗性治療處方替加環(huán)素？處方替加環(huán)素的主要原因是既往抗菌治療失敗(46.1％)需廣譜抗生素覆蓋(39.3％)和疑似耐藥菌感染(41.4％)百分比%既往抗菌治

9、療失敗疑似耐藥菌需廣譜覆蓋既往抗菌治療過敏不耐受腎功能不全MatteoBassettietal.JAntimicrobChemother201368Suppl2:ii5–ii14臨床中部分患者采用替加環(huán)素作為一線治療替加環(huán)素作為一線和二線治療的比例分別為642(36.3％)和1127例(63.7％)患者比例%MatteoBassettietal.JAntimicrobChemother201368Suppl2:ii5–ii14小結(jié)1碳青

10、霉烯治療效果不佳的病人，經(jīng)驗性換藥時處方替加環(huán)素MDR高發(fā)，有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，病情來勢兇猛、嚴(yán)重感染的經(jīng)驗性治療其他抗生素過敏的患者討論二Q2:治療耐藥致病菌，替加環(huán)？？？氨基糖苷青霉素氟喹諾酮碳青霉烯頭孢菌素咪唑糖肽其他重癥感染，多聯(lián)用其他抗生素約65%(101156)聯(lián)合患者百分比(%)MontraversPetal.IntensiveCareMed.2014May29.對MDR鮑曼的協(xié)同作用比例(%)替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)用的結(jié)果

11、替加環(huán)素與左氧氟沙星、阿米卡星、亞胺培南和粘菌素聯(lián)用，對MDR鮑曼不動桿菌表現(xiàn)出協(xié)同作用PrincipeLetal.AnnClinMicrobiolAntimicrob.20098：18.一項對21株自ICU患者分離的MDR鮑曼不動桿菌進行的研究，分析替加環(huán)素與7種常用抗生素(阿米卡星、粘菌素、亞胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦)聯(lián)用的體外相互作用PontikisKetal.AntimicrobAgentsC

12、hemother.2013Jul57(7):33924.時間(h)對照組替加環(huán)素替加環(huán)素慶大霉素一項動物模型研究，評估替加環(huán)素單藥及聯(lián)用慶大霉素治療利奈唑胺耐藥腸球菌所致實驗性心內(nèi)膜炎的療效，其中替加環(huán)素0.8mgL，替加環(huán)素0.8mgL慶大霉素16mgL治療利奈唑胺耐藥腸球菌所致實驗性心內(nèi)膜炎動物：替加環(huán)素治療組，與對照組相比，微生物計數(shù)明顯減少聯(lián)用慶大霉素治療組的微生物計數(shù)減少更多另外，重復(fù)實驗顯示，治療效果可持續(xù)5天log10(活

13、菌數(shù)[CFUml])SilvestriCetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2012Aug31.協(xié)同作用比例(%)TGC：替加環(huán)素；AK：阿米卡星；DAP：達(dá)托霉素；IPM：亞胺培南；LEV：左氧氟沙星；RA：利福平；TEC：替考拉寧研究顯示，替加環(huán)素與常用抗生素聯(lián)用，對多種耐藥G球菌具有協(xié)同作用，其中，與達(dá)托霉素或利福平聯(lián)用對腸球菌的協(xié)同作用比例最高可達(dá)100%一項以受傷動物為模型進行的研究，評估替加環(huán)素對

14、手術(shù)部位感染的G球菌的抗菌活性，以及聯(lián)用6種常用抗生素的體外抗菌活性ChoSYetal.AntimicrobAgentsChemother.2012Sep56(9):49945authreply4996.替加環(huán)素粘菌素聯(lián)合療法，被認(rèn)為是當(dāng)前治療碳青霉烯耐藥腸桿菌和鮑曼不動桿菌所致重癥感染的唯一選擇患者死亡率(%)單藥或聯(lián)合方案治療感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者的臨床結(jié)果治療感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者，替加環(huán)素聯(lián)用多粘菌素

15、B、碳青霉烯類及氨基糖苷類治療組患者，無一例死亡QureshiZAetal.AntimicrobAgentsChemother.2012Apr56(4)210813一項回顧性隊列研究，分析20052009年間紐約某醫(yī)院感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者，聯(lián)合治療對比單藥治療的優(yōu)勢，研究共納入41例患者，最終聯(lián)合治療15例，單藥治療19例存活率%)對照組粘菌素替加環(huán)素替加環(huán)素粘菌素存活率%)對照組粘菌素替加環(huán)素替加環(huán)素粘菌素Stm59S

16、tm60替加環(huán)素聯(lián)用粘菌素治療MDR嗜麥芽窄食單胞菌感染患者，其生存曲線圖顯示患者存活情況優(yōu)于粘菌素或替加環(huán)素單藥：對嗜麥芽窄食單胞菌耐藥株的編號BettsJWetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2014Apr30.一項對25株臨床分離的MDR嗜麥芽窄食單胞菌進行的臨床研究，分析替加環(huán)素聯(lián)用粘菌素和替加環(huán)素單藥、粘菌素單藥治療MDR嗜麥芽窄食單胞菌感染的協(xié)同作用和療效，其中粘菌素和替加環(huán)素的協(xié)同作用比例為88

17、%CaseRept：替加環(huán)素聯(lián)用其他抗生素有效治療MDR銅綠和VRE所致感染PolidiM等初始應(yīng)用達(dá)托霉素單藥治療1例VRE感染患者，14天后加用替加環(huán)素，應(yīng)用后2天內(nèi)患者的血培養(yǎng)結(jié)果即呈陰性10天后出院，無發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果持續(xù)陰性3個月的隨訪期內(nèi)，患者無發(fā)熱，C反應(yīng)蛋白正常，血培養(yǎng)陰性1.PolidiMetal.JChemother.2011Aug23(4):2401.2.StanzaniMetal.JMedMicrobiol.20

18、07Dec56(Pt12):16925.StanzaniM等治療一例異基因骨髓移植后感染MDR銅綠假單胞菌的骨髓炎患者，在已聯(lián)用粘菌素與氨基糖苷類、粘菌素與利福平基礎(chǔ)上：在第46天聯(lián)用替加環(huán)素(首劑100mg，然后50mg，q12h)，應(yīng)用12天治療后不久，發(fā)熱消失，脛骨的疼痛和壓痛感持續(xù)減輕并在用藥第6天消失小結(jié)2替加環(huán)素聯(lián)用其他抗生素，對多種耐藥G、G菌具有協(xié)同作用替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)用，治療MDR菌感染優(yōu)于單藥治療方案合并銅綠假

19、單胞菌的MDR菌混合感染提示以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案，是治療MDR菌感染的新選擇討論三Q3:大劑量有必要嗎安全嗎？療效欠佳療效更優(yōu)臨床結(jié)果替加環(huán)素劑量大劑量替加環(huán)素通常指首劑200mg，后100mgq12h大劑量臨床差異可能的原因分析？#：后續(xù)分析以鮑曼不動桿菌分析替加環(huán)素常規(guī)劑量：首劑100mg，后50mgq12h常規(guī)劑量可能的原因小劑量替加環(huán)素，患者血藥濃度通?？赡艿陀诙嘀啬退幘腗IC#；大劑量替加環(huán)素，患者血藥濃度可能達(dá)到

20、相關(guān)的濃度大劑量的替加環(huán)素，累積響應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)、臨床達(dá)標(biāo)率更佳俞云松.中華臨床感染病雜志.20092(2):6568.按常規(guī)推薦劑量給藥后，替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為0.63mgL。這就意味著當(dāng)替加環(huán)素用于治療MIC＞1mgL的不動桿菌敗血癥時，病原體實際上持續(xù)暴露在低于MIC的藥物濃度中替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥后存在的問題：MIC:此處特指不動桿菌感染的敗血癥的MIC血藥濃度可能低于對致病菌MIC20042008TEST全球耐藥監(jiān)測研究

21、顯示：全球范圍內(nèi)，替加環(huán)素對不動桿菌屬的MIC90約為1mgLWangYFetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Sep68(1)：739.替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥，血藥峰濃度通常小于1mgLMeagherAKetal.ClinInfectDis.2005Sep141Suppl5:S33340.觀察替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥，滴注時間大于1h，患者的平均血藥穩(wěn)態(tài)濃度與時間的關(guān)系替加環(huán)素濃度(mgL)離最后一次給藥的時間(

22、h)MeagherAKetal.ClinInfectDis.2005Sep141Suppl5:S33340.0.620.091.170.18血藥峰濃度(mgL)替加環(huán)素藥代動力學(xué)研究顯示：常規(guī)劑量替加環(huán)素(50mgq12h)給藥方案，Cmax＜1mgL大劑量的替加環(huán)素(100mgq12h)，Cmax＞1mgLCmax：血藥峰濃度常規(guī)劑量替加環(huán)素(50mgq12h)大劑量替加環(huán)素(100mgq12h)NiWTetal.PakJPharmS

23、ci.2014May27(3)4637.臨床達(dá)標(biāo)率(%)50mgq12h75mgq12h100mgq12h125mgq12h150mgq12h替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的MIC(mgL)通過蒙特卡羅模擬計算臨床達(dá)標(biāo)率與MIC間的關(guān)系，對多重耐藥(MDR)鮑曼不動桿菌感染的院內(nèi)肺炎進行給予替加環(huán)素不同劑量治療的分析MIC＜1時，大、小劑量臨床達(dá)標(biāo)率相近當(dāng)MIC≥1mgL，小劑量替加環(huán)素的臨床達(dá)標(biāo)率顯著低于大劑量替加環(huán)素抗菌藥物的負(fù)荷劑量(lo

24、adingdose，LD)=V(分布容積)Cp(血藥濃度)，重癥患者的V和Cp均受到影響McKenzieC.JAntimicrobChemother201166Suppl2:ii25–ii31膿毒血癥患者中，親水性藥物的V將隨著微血管滲透性的變化和隨之而來的體內(nèi)水分的變化而改變，將導(dǎo)致V值預(yù)估值更大，因此需要更大LD親脂性藥物對脂肪組織更具親和力，因此肥胖患者應(yīng)用親脂性藥物時，可能需要比預(yù)期值更高劑量來實現(xiàn)目標(biāo)血藥濃度重癥患者分布容積V

25、的變化各類抗生素MIC值差異巨大，對重癥患者進行初始治療時，需達(dá)到治療重癥患者所需的血藥濃度對于濃度依賴型抗生素，初始大劑量應(yīng)用能達(dá)到最大的抗菌效果對于時間依賴型抗生素，初始大劑量應(yīng)用能保證較佳的組織滲透性重癥患者所需血藥濃度Cp因此，初始大劑量應(yīng)用抗菌藥物對治療重癥患者有利MuralidharanGetal.AntimicrobAgentsChemother.2005Jan49(1):2209.替加環(huán)素單劑劑量(mg）替加環(huán)素單劑劑量

26、(mg）一項在健康受試者中進行的臨床I期、隨機、雙盲、空白對照研究，研究對象接受劑量在12.5300mg之間的單劑替加環(huán)素，測定替加環(huán)素的藥代動力學(xué)參數(shù)隨著替加環(huán)素單劑劑量的增加，Cmax及AUC也隨之增加，呈線性關(guān)系臨床累積響應(yīng)率(%)替加環(huán)素不同劑量方案納入1000例多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的院內(nèi)獲得性肺炎患者，在不同給藥方案下的累積響應(yīng)率，首劑為負(fù)荷劑量，為給藥方案的兩倍臨床累積響應(yīng)率(CFR)超過90％，臨床通常認(rèn)為可達(dá)到微生物

27、治療有效閾值替加環(huán)素劑量越高，臨床累積響應(yīng)率(CFR)越大，替加環(huán)素劑量超過100mgq12h，CFR＞90%NiWTetal.PakJPharmSci.2014May27(3)4637.替加環(huán)素的給藥劑量≥100mgq12hFalagasMEetal.IntJAntimicrobAgents.201444(1):17.研究2單因素分析顯示，無手術(shù)引流，平均APACHEⅡ評分高，敗血癥，VAP和低劑量替加環(huán)素治療可能與ICU患者死亡率相

28、關(guān)死亡率(%)大劑量替加環(huán)素治療ICU患者，患者死亡率顯著低于常規(guī)劑量(8.3%＜61.1%，P=0.005)P=0.005納入30例ICU患者，克雷伯氏菌或產(chǎn)KPC克雷伯氏菌感染的重度腹腔感染。治療方案為：大劑量替加環(huán)素：負(fù)荷劑量200mg，100mgq12h；常規(guī)劑量：負(fù)荷劑量100mg，50mgq12h聯(lián)合治療方案保證所有患者獲得適當(dāng)?shù)闹委熃Y(jié)果患者的感染相關(guān)死亡率為11.5%，感染相關(guān)性死亡率為7.7%有利的臨床響應(yīng)率為92.3%

29、接受大劑量替加環(huán)素治療的患者無嚴(yán)重的副作用發(fā)生FalagasMEetal.IntJAntimicrobAgents.201444(1):17.一項回顧性研究，創(chuàng)傷ICU中22例產(chǎn)KPC克雷伯氏菌感染患者的結(jié)果。最主要的感染為VAP(61.5%)其次為血流感染(26.9%)。所有患者均接受替加環(huán)素100mgq12h治療研究設(shè)計研究結(jié)果綜述涉及的相關(guān)的臨床研究類型隨機對照研究非隨機對照研究非隨機非對照研究各種不同類型的研究研究結(jié)果大劑量替加

30、環(huán)素(100mgq12h)臨床治療響應(yīng)率高當(dāng)替加環(huán)素對多重耐藥菌的MIC≥1mgL，患者應(yīng)用大劑量替加環(huán)素治療臨床療效更高大劑量替加環(huán)素治療，患者死亡率更低大劑量替加環(huán)素治療多重耐藥菌感染的死亡率更低，臨床響應(yīng)率高，安全性更高FalagasMEetal.IntJAntimicrobAgents.201444(1):17.研究小結(jié)小結(jié)3大劑量替加環(huán)素較常規(guī)劑量療效更好大劑量替加環(huán)素治療無嚴(yán)重的副作用總結(jié)碳青霉烯治療效果不佳，可經(jīng)驗性換替加