單基因疾病的遺傳

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),單基因疾病的遺傳 Monogenic Inheritance,單基因遺傳病 人類基因病分類 多基因遺傳病,,,單基因遺傳?。╯ingle-gene disorder，monogenic disorder） 疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾

2、遺傳律。,單基因遺傳病分類： ①常染色體遺傳 常染色體顯性遺 常染色體隱性遺傳 ②X伴性遺傳 X伴性顯性遺傳 X連鎖隱性遺傳 ③Y連鎖遺傳,第一節(jié) 系譜與系譜分析法,系譜 從先證者（proband）入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。,,先證者（proband）

3、 是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。,第二節(jié) 常染色體顯性遺傳病的遺傳,一、常染色體顯性遺傳典型系譜[短指（趾）癥A1型],,短指（趾）癥A1型患者的主要癥狀是身材明顯變矮，手變得更寬，所有的指（趾）骨都比正常人成比例的縮短；中間指（趾）骨缺失或與末端指（趾）骨融合，大拇指和大腳趾近端指（趾）骨變短；不論中間指（趾）骨縮短還是缺失，遠(yuǎn)端指（趾）關(guān)節(jié)都不會(huì)形成。,例如：短指癥,二、婚

4、配婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),三、常染色體完全顯性遺傳的特征 由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等患者的雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；雙親無病時(shí)，子女一般不會(huì)患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。,四、常染色體顯性遺傳病舉例家族性高膽固醇血癥急性間歇性卟啉癥成骨不全神經(jīng)纖維瘤多發(fā)性

5、家族性結(jié)腸息肉Α珠蛋白生成障礙性貧血肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良,例如：蜘蛛樣指趾綜合征,主動(dòng)脈畸形,例如：見視頻單基因遺傳疾病的遺傳-蜘蛛樣指趾綜合征,例如：神經(jīng)纖維瘤,例如：見視頻單基因疾病的遺傳－結(jié)腸息肉,第三節(jié) 常染色體隱性遺傳病的遺傳,一、常染色體隱性遺傳典型系譜(眼皮膚白化病ⅠA型),白化病,二、婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),三、常染色體完全隱性遺傳的特征由于基因位于常染色體上，所以發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；系譜中患者的分布

6、往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者；患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時(shí)出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。,四、常染色體隱性遺傳病舉例鐮狀細(xì)胞貧血嬰兒黑朦性白癡β-地中海貧血同型胱氨酸尿癥苯丙酮尿癥尿黑酸尿癥Fri

7、edreich家族性共濟(jì)失調(diào)半乳糖血癥肝豆?fàn)詈俗冃哉扯嗵抢鄯e癥I型,例如：嬰兒黑朦性癡呆,患者眼底病變,例如：見視頻單基因疾病的遺傳－肝豆?fàn)詈俗冃?第四節(jié) X連鎖顯性遺傳病的遺傳,一、X連鎖顯性遺傳病典型系譜（低磷酸鹽血癥性佝僂?。?例如：低磷酸鹽血癥性佝僂病（抗維生素D佝僂?。?例如：見視頻單基因疾病的遺傳－抗維生素D佝僂病,低磷酸鹽血癥性佝僂病又稱抗維生素D性佝僂病是Albright在1937年首先報(bào)道的?；純河捎谀I小管對磷

8、酸鹽的再吸收障礙，在新生兒期即可檢測出低磷酸鹽血癥，堿性磷酸酶活性在出生一個(gè)月即升高?；純憾嘤?周歲左右發(fā)病，表現(xiàn)出骨骼發(fā)育畸形、生長發(fā)育遲緩等佝僂病癥狀和體征。大劑量維生素D治療不能糾正其生長發(fā)育異常。,低磷酸鹽血癥性佝僂病致病基因PHEX（phosphate-regulating endopeptidase homolog，X-linked）定位于Xp22.11，1997年被克隆。PHEX有18個(gè)外顯子，產(chǎn)物長749個(gè)氨基酸殘基，該

9、蛋白屬于Ⅱ型膜整合的鋅離子依賴性內(nèi)肽酶家族，在牙發(fā)育、骨質(zhì)礦化和腎磷代謝平衡方面起重要作用。點(diǎn)突變和缺失是導(dǎo)致疾病發(fā)生的主要原因。,二、X連鎖顯性遺傳病婚配圖解,,三、X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)：人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。,四、

10、X連鎖顯性遺傳病舉例口面指綜合征Ⅰ型高氨血癥Ⅰ型(鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏)Alport綜合征色素失調(diào)癥,例如：色素失調(diào),,例如：口面指綜合征,第五節(jié) X連鎖隱性遺傳病的遺傳,一、X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜（血友病A）,血友病A（hemophilia A又稱甲型血友病、抗血友病球蛋白（anti-hemophilic globin，AHG）缺乏癥、第Ⅷ因子缺乏癥、經(jīng)典型血友病，是血漿中抗血友病球蛋白缺乏所致X連鎖隱性遺傳的凝

11、血障礙性疾病。血友病A是一種X連鎖隱性遺傳病，F(xiàn)8基因定位于Xq28。,例如：血友病,關(guān)節(jié)腔因多次出血而致關(guān)節(jié)腫大,二、婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),,三、X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點(diǎn)：人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；雙親無病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；如果女性是一患者，其

12、父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。,四、X連鎖隱性遺傳病舉例色盲魚鱗癬Lesch-Nyhan綜合征眼白化病Hunter綜合征無丙種球蛋白血癥Fabry病(糖鞘脂貯積癥)Wiskott-Aldrich綜合征G-6-PD缺乏癥腎性尿崩癥慢性肉芽腫病血友病B,例如：見視頻單基因疾病的遺傳－魚鱗病 例如：色盲,第六節(jié) Y連鎖遺傳病的遺傳,一、Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜（外耳道多毛癥）,二、Y連鎖遺傳病的遺傳特點(diǎn)

13、：具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。,三、Y連鎖遺傳病的遺傳舉例例如：外耳道多毛,第七節(jié) 影響單基因遺傳病分析的因素,一、表現(xiàn)度 (expressivity) 表現(xiàn)度是基因在個(gè)體中的表現(xiàn)程度，或者說具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，由于各自遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的程度可有顯著的并異。,例如：多指癥致病基因可以表現(xiàn)左右手指數(shù)多少的不一。,二、外顯率 (

14、 penetrance) 是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）或純合隱性基因在一個(gè)群體中得以表現(xiàn)的百分比。 外顯率等于100％時(shí)為完全外顯（complete penetrance）；低于100％時(shí)則為外顯不全或不完全外顯（incomplete penetrance）。,以多指（趾）癥為例： 在調(diào)查某一群體后，推測具有該致病基因的個(gè)體數(shù)為25人，而實(shí)際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因

15、的外顯率為20/25×100％=80％。,三、擬表型 (phenocopy) 由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。 例如：先天性聾啞/藥物致聾啞,,四、基因多效性 ( genetic pleiotropy) 一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。,例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障肝豆?fàn)詈俗?/p>

16、性：肝損傷/神經(jīng)異常,肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)組織病變,肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K病變,,,,五、遺傳異質(zhì)性 ( genetic heterogeneity) 一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。 例如： 智能低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血癥,六、遺傳早顯 ( anticipation) 遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳病（通常為顯性遺傳?。┰谶B續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。,例如：,七、延遲顯性 (

17、delayed dominance ) 雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。例如：Huntington舞蹈病常于30～40歲間發(fā)病。,八、從性遺傳 (sex-conditioned inheritance) 位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。 例如：禿發(fā),九

18、、限性遺傳 (sex-limited inheritance) 常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。例如：女性的子宮陰道積水癥，男性的前列腺癌等。,十、不完全顯性遺傳 (incomplete dominace) 也稱為半顯性（semi-dominance）遺傳。它是雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的

19、作用均得到一定程度的表現(xiàn)。,例如：PTC嘗味能力 TT Tt tt PTC嘗味者 雜合嘗味者 味盲1/750000～1/3000000 1/50000 1/24000,十一、不規(guī)則顯性遺傳 (irregular dominance) 遺傳是雜合子的顯性基因由于某種原因而不表現(xiàn)出相應(yīng)

20、的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。,十二、共顯性（codominance） 是一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時(shí)兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。,例如：ABO血型(IA與 IB共顯性）血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i /IA IA

21、 B型 IB i/ IB IB O型 ii,十三、遺傳印跡 (genetic imprinting) 越來越多的研究顯示一個(gè)個(gè)體的同源染色體（或相應(yīng)的一對等位基因）因分別來自其父方或母方，而表現(xiàn)出功能上的差異，因此當(dāng)當(dāng)它們其一發(fā)生改變時(shí)，所形成的表型也有不同，這種現(xiàn)象稱為遺傳印記或

22、基因組印記（genomic imprinting）、親代印記（parental imprinting）。,例如： Huntington舞蹈病 母親傳遞 不呈早發(fā)現(xiàn)象 父親傳遞 呈早發(fā)現(xiàn)象,十四、X染色體失活 (X inactivation) 即Lyon假說，女性兩條X染色體在胚胎發(fā)育早期就隨機(jī)失活了其中的一條，因此女性的兩條X染色體存在嵌合現(xiàn)象。

23、,十五、生殖腺嵌合（gonadal/germline mosaicism） 是一個(gè)個(gè)體的生殖腺細(xì)胞不是純合的而是嵌合體。 產(chǎn)生的原因①是異源嵌合體，即兩個(gè)精子分別與兩個(gè)卵細(xì)胞受精后發(fā)生了融合，結(jié)果導(dǎo)致該個(gè)體的生殖腺成為由兩種不同基因型的細(xì)胞群組成的嵌合體；②生殖腺細(xì)胞突變也可導(dǎo)致生殖腺嵌合的產(chǎn)生，即在胚胎發(fā)育過程中，某個(gè)未來的生殖腺細(xì)胞發(fā)生突變，導(dǎo)致該個(gè)體的生殖腺細(xì)胞成為嵌合體。,十六、同一基因可產(chǎn)生不同突變 同一基

24、因的不同突變可引起顯性或隱性遺傳病。,例如：β珠蛋白基因突變導(dǎo)致地中海貧血127谷氨酰胺→脯氨酸，β+-Houston-地中海貧血AD26谷氨酸→賴氨酸，β+-E-地中海貧血, AR,同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變的例子,遺傳病名稱 基因名稱 常染色體顯性病例 常染色體隱性病例全身性甲狀腺 甲狀腺素受體-1（TH

25、R1；3p24.3）全身性甲狀腺素抗性 全身性甲狀腺素抗性素抗性 （ THRB，甘340精） （THRB，外顯子4-10缺失）營養(yǎng)不良型大 膠原蛋VII型（COL7A1；3p21.3）顯性營養(yǎng)不良型大皰性 隱性營養(yǎng)不良型大皰性皰性表皮松懈

26、 表皮松懈 表皮松懈 （COL7A1，甘2040絲） （COL7A1，甲硫-賴）聯(lián)合垂體激素 垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子（PIT1；3p11） 垂體激素缺

27、乏癥 聯(lián)合垂體激素缺乏癥缺乏癥聯(lián)合 （PIT1，精271色） （PIT1，精172終止）視網(wǎng)膜色素 視紫質(zhì)（RHO；3q21-q24） 變性視網(wǎng)膜色素變性-4 視網(wǎng)膜色素變性

28、 （視紫質(zhì)相關(guān)視網(wǎng)膜 （RHO，內(nèi)含子4給 色素變性，RHO，脯23組）（RHO，內(nèi)含子4給

29、 位，+1，G-T）先天性肌強(qiáng)直 氯離子通道-1(CLCN1；7q35) 先天性肌強(qiáng)直Thomsen型 先天性肌強(qiáng)直Becker型

30、 (CLCN1，甘230谷) （CLCN1，苯丙413半胱)β-地中海貧血 β珠蛋白(HBB；11p15.5) β-Houston-地中海貧血 β-E-地中海貧血 （HBB，谷氨酰胺127脯）

31、 （HBB，谷26賴）Von Willebrand病 VWF（12p13.3） Von Willebrand病I型 Von Willebrand病Normardy-1 （VWF，精854谷氨酰胺） （ VWF,蘇28甲硫

32、）Bernard-Soulier α血小板糖蛋白Ib(GP1BA,17p) 綜合征常染色體顯性 Bernard-Soulier綜合征 Bernard-Soulier病

33、 (GP1BA，亮57苯丙) （GP1BA，色343終止）孤立型生長激素 生長激素-1(GH-1；17q22-q24) 生長激素缺乏癥 生長激素缺乏癥 (IGHDII；GH1，

34、 (GH1，2bp的缺失) 內(nèi)含子4給位+6，T-C) 先天性慢通道 尼古丁乙酰膽堿受體ε多肽 肌無力綜合征先天性慢通 先天性慢通道肌無力綜合征 （ CHRN

35、E；17號(hào)染色體） 道肌無力綜合征 SCCMS（CHRNE，蘇245脯） SCCMS（CHRNE,精64終止）胰島素抗性糖尿 胰島素受體（INSR；19p13.2）胰島素抗性糖尿病伴黑棘皮病 胰島素抗性黑棘皮病病伴黑棘皮病