號(hào)受體阻滯劑臨床選擇我們應(yīng)該關(guān)注什么

1、1,β受體阻滯劑可作用于心血管疾病進(jìn)展全部過程,Willenheimer R, Erdmann E. Eur Heart J Suppl. 2009;11:A1-2,β受體阻滯劑在心血管疾病治療中占有重要地位,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議,《β腎上腺素能受體阻滯劑用于高血壓治療的中國(guó)專家共識(shí)》,臨床推薦：選用?1受體選擇性較高的?受體阻滯劑,Prevention and treat

2、ment of cardio-cerebral-vascular disease. 2008;8(3) Chin J Cardiol. 2000;28(6）,在臨床用藥中注意盡量選用：?1受體選擇性較高的?受體阻滯劑，以減少長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)。,應(yīng)首選具有心臟選擇性的藥物，如阿替洛爾、美托洛爾和 比索洛爾 等。,2,3,Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427-1431,?受體阻滯劑有效降壓,各劑量

3、β受體阻滯劑24小時(shí)降壓幅度與其他降壓藥相當(dāng),4,康忻®真正的分子長(zhǎng)效,5,慢性穩(wěn)定性心絞痛患者藥物治療的主要目的包括減輕癥狀和缺血發(fā)作,目前減輕癥狀及改善缺血的主要藥物包括三類：β受體阻滯劑硝酸酯類藥物鈣拮抗劑β受體阻滯劑應(yīng)作為穩(wěn)定性心絞痛初始治療藥物更傾向于使用選擇性β1受體阻滯劑，如比索洛爾,2007年中國(guó)《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》,減輕缺血發(fā)作是慢性穩(wěn)定性心絞痛患者藥物治療的主要目的,2007年中國(guó)

4、《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》明確指出：,6,服用BB類藥物一年以上可以縮小冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積,并且與他汀類、ACEI類、其他藥物、LDL以及心率等無(wú)關(guān),Sipahi I et al 2007,逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,比索洛爾治療6個(gè)月后顯示其可逆轉(zhuǎn)LVH 1其他抗高血壓藥物（如ARBs）在逆轉(zhuǎn)LVH方面具有優(yōu)勢(shì)2,3β受體阻滯劑，特別是一些新型的具有心臟保護(hù)作用的β受體阻滯劑（如比索洛爾）確實(shí)本身也擁有逆轉(zhuǎn)LVH的效果3,1.

5、Gosse P et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl 5):145–50. 2. Devereux RB, et al. Circulation 2004;110:1456-62. 3. Fagard RH, et al. Hypertension 2009;54:1084-91.,7,比索洛爾有效減少冠心病終點(diǎn)事件,8,*終點(diǎn)事件包括死亡、心梗和住院,von Arnim, e

6、t al. JAAC. 1996; 28:20-24.,CIBIS III 研究顯示：比索洛爾有效降低心衰患者心源性猝死發(fā)生率,9,Emilio ,et al. Heart International .2006; 2(2):73-77,CIBIS III,合并糖尿病的患者是否可以使用B受體阻滯劑,10,?-阻滯劑長(zhǎng)期治療對(duì)死亡率的影響糖尿病患者 vs 非糖尿病患者,* 非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例,,Sawick

7、i PT J Int Med 2001;250:11,β 受體阻滯劑治療缺血性心臟病合并糖尿病患者非常有效,,,,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低早期死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)性降低，%）,哥德堡美托洛爾試驗(yàn) 3658,MIAMI研究 1250,ISIS研究 1522,Malmberg et al. 2969,急性心肌梗死使用

8、β受體阻滯劑降低長(zhǎng)期死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)性降低，%）,Gundersen et al. 3463,Kjekshus et al. 4956,BHAT研究 2535,,12,Kamalesh, Eur J Heart Failure 2006 in press,Mantel-Haenzel相對(duì)危險(xiǎn)(固定影響),加權(quán),總體,非DM死亡率,DM死亡率,

9、生存率,非DM,DM,至死亡發(fā)生的時(shí)間(年),13,慢性心衰伴糖尿病，兩者并存時(shí)預(yù)后差,比索洛爾不引起血糖和血脂代謝紊亂,Ligia J. Dominguez,et.al. American Journal of Hypertension, 1997;10:1349–1355,14,15,β阻滯劑治療對(duì)心血管疾病的益處可擴(kuò)展到合并糖尿病患者中，甚至包括有糖尿病的嚴(yán)重心衰患者. 選擇高選擇性的β-受體阻滯劑，患者耐受性良好，未見β-受

10、體阻滯劑所致的糖脂代謝異常,患者年齡大可以應(yīng)用β受體阻滯劑嗎？,16,老年收縮期高血壓患者血流動(dòng)力學(xué)變化,血漿腎素活性低β受體敏感性差動(dòng)脈順應(yīng)性差（脈壓加大）,這樣的代謝和血流動(dòng)力學(xué)特征導(dǎo)致傳統(tǒng)的β受體阻滯劑的抗高血壓作用下降,Buhler FR, Kiowski W. 1978. New York:Raven Press; 1980. p. 376–83.,高選擇性β1受體阻滯劑有效改善順應(yīng)性,Ting CT, Chen CH

11、, Chang MS, Yin FC. Hypertension 1995;26:524–30.De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:624–8.Alicandri CL, Agabiti-Rosei E, Fariello R, et al. Clin Exp Hypertens A 1982;4:1073–83.van Mer

12、ode T, van Bortel LM, Smeets FA, et al.J Hypertens 1989;7(suppl 6):S 262–3.Simon AC, Levenson J, Pithois-Merei I.Br J Clin Pharmacol 1987;24(suppl 1):S 45–9.Asmar RG, Kerihuel JC, Girerd XJ, Safar ME. Am J Cardiol 1991

13、;68:61–4.,比索洛爾顯著提高血管順應(yīng)性,對(duì)比安慰劑和比索洛爾對(duì)肱動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速率及動(dòng)脈順應(yīng)性的影響,比索洛爾有效減少老年高血壓患者心血管事件,適合于心率偏快及合并冠心病、心衰患者如無(wú)上述情況老年高血壓患者首選還是RASI、鈣拮抗劑和利尿劑,中青年高血壓患者是否擔(dān)心性功能的問題,21,22,,與安慰劑相比，比索洛爾不增加ED的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)比β受體阻滯劑，康忻發(fā)生性功能障礙的比例是0%,Cruickshank JM. The

14、Modern Role of Beta-Blockers in Cardiovascular Medicine.2010 People’s Medical Publishing House-USA;Chapter 6 – Page 236.,AMI診治指南推薦：,β受體阻滯劑通過減慢心率，降低體循環(huán)血壓和減弱心肌收縮力來(lái)減少心肌耗氧量。對(duì)改善缺血的氧供失衡，縮小心肌梗死面積，降低急性期病死率有肯定的療效。在無(wú)該藥禁忌證的情況下應(yīng)及早常

15、規(guī)應(yīng)用。,中華心血管病雜志2001年12月第29卷第12期,心肌梗死后患者使用β受體阻滯劑劑量明顯不足（臨床試驗(yàn),β受體阻滯劑能夠顯著提高心梗后患者的生存 早在1990年，ACC/AHA指南就已提出除非禁忌，所有心梗后患者都應(yīng)給予β受體 阻滯劑阻滯劑治療 現(xiàn)有研究表明，心梗后患者β受體阻滯劑的使用率逐年上升，近期一項(xiàng)歐洲調(diào)查顯示有80%的急性心梗患者給予了β受體阻滯劑治療 目前的研究都集中在調(diào)查AMI后患者是否應(yīng)用β受體阻滯

16、劑治療及應(yīng)用的比例，但是使用的劑量是否足夠并沒有得到關(guān)注。 基于上述情況，研究者對(duì)于PACE-MI研究登記的數(shù)據(jù)對(duì)急性心?；颊叱鲈簳r(shí)及出院后3周β受體阻滯劑的劑量和劑量調(diào)整的情況進(jìn)行了分析。,24,研究方法,PACE-MI（心肌梗死后起搏器和β受體阻滯劑治療）是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在探討心肌梗死后，對(duì)于存在竇緩禁忌癥的患者起搏器植入是否促進(jìn)了β受體阻斷劑的使用從而改善生存。這項(xiàng)研究收集了大部分中心所有心梗患者β受體阻滯劑的使用情況，

17、該項(xiàng)研究對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。 方法：試驗(yàn)隨機(jī)入選1971例患者，調(diào)查了1971例平均年齡為63歲的急性心梗病人出院時(shí)及出院后3周BB的使用情況。,Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,心梗病人出院時(shí)β受體阻滯劑使用明顯劑量不足,絕大部分心梗病人出院時(shí)日服用β受體阻滯劑的劑量沒有達(dá)到靶劑量：50%的患者為17.0%,Jeffrey J Goldb

18、erger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,出院后3周大部分病人β受體阻滯劑劑量未調(diào)整,絕大部分病人心梗3w后日服用β受體阻滯劑的劑量并沒有調(diào)整，而是保持原劑量,β受體阻滯劑劑量改變,Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,PACE-MI試驗(yàn)顯示心梗后增加β受體阻滯劑的使用可改善生活質(zhì)量。 劑量過低

19、似乎無(wú)法達(dá)到靶劑量所能帶來(lái)的獲益。 心梗病人出院時(shí)使用β受體阻滯劑的患者比例達(dá)到93.2%，但大部分病人使用劑量不達(dá)標(biāo)，且之后并未進(jìn)行劑量滴定。因此改善心梗病人的生活質(zhì)量還有很大的空間。,Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.,28,,,比索洛爾75:1美托洛爾20:1,比索洛爾和美托洛爾都是β1高選擇,比索洛爾對(duì)β2/ β1=1/13美托洛爾對(duì)β

20、2/ β1=1/12卡維地洛對(duì)β2、 β1、α均有作用如何選擇比索洛爾和美托洛爾？,β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí)（2009中國(guó)）,關(guān)于藥酶的基因多態(tài)性,P450酶的基因多態(tài)型（Genetic polymorphism）使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異,目前分為4種表型： ?正常代謝型 (EM),又稱快代謝型（Extensive Metabolizer，占75-85%）; ?活性缺乏型 (PM),又稱

21、慢代謝型（Poor Metabolizer,占5-10%）;?超速代謝型( UM)（Ultrarapid Metabolizer,占1-10%); ?中間代謝型( IM)（Intermediate Metabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間） 。,β-受體阻滯藥的代謝與藥酶基因多態(tài)性,大部分β-受體阻滯藥的代謝是經(jīng)CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性

22、;? PM:酶活性缺乏，導(dǎo)致血藥濃度過高, 易誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng),甚至死亡，臨床用藥應(yīng)減少劑量; ? IM型:酶活性略微降低，此類病人用藥應(yīng)適當(dāng)減少劑量; ? EM:正常人群的代謝表型，故使用推薦劑量; ? UM:由于多基因拷貝使酶蛋白高度表達(dá)，導(dǎo)致酶活性顯著增高,從而使血藥濃度降低而達(dá)不到治療效果，故應(yīng)適當(dāng)增加劑量或改用其他藥物。,2D6的基因多態(tài)性,CYP2D6s的等位基因(125個(gè);2008年)與功能?正常功

23、能: CYP2D 6*1、 *33、*35;?降低功能: CYP2D 6*2、 *9、*10、*17、*36、*41;?增強(qiáng)功能: CYP2D 6*1ⅹN、 *2ⅹN、 *35ⅹN,N= *1、*2、*33 、*41;(為重復(fù)序列基因多態(tài)性); ?全無(wú)功能: CYP2D6*3 、* 4、 *5 、*6 、* 7、 *8、 *11 、*12 、*13、 *14 、*15 、 * 16、 * 18、 19 * 、 * 20 、 *

24、 21 、 * 38 、 * 40 、 * 42、 *43 、* 44 、* 56、 * 62,美托洛爾主經(jīng)2D6代謝/比索洛爾則否,,結(jié)果:美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著━Ⅲ組的血藥濃度較Ⅰ組高3倍,Het-PM,Hom--2D6*10,Heter-2D6*10,Hom-PM,J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:713~720,EM,showed that normalized plasma conc

25、entration of metoprolol in patients homozygous for the reduced functional allele was 3 times higher than in those with normal functional,*P<0.01; #P<0.05,,2D6基因多態(tài)性決定β-受體阻滯藥的作用,Plasma metabolic ratio of metoprolol/-