趙彩蕓臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制分析

1、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制,,北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所 趙彩蕓,進(jìn)行國際多中心臨床試驗(yàn)具備的條件,國際多中心臨床試驗(yàn)是一種很好的保證國內(nèi)外藥品同步注冊(cè)的方式，在任何領(lǐng)域都可以實(shí)施國際多中心臨床試驗(yàn)。進(jìn)行的機(jī)構(gòu)條件：① SFDA認(rèn)證通過的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與專業(yè)；② 可以按照 ICH － GCP 要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)；③ 可以接受來自國際申辦方的實(shí)地調(diào)查、試驗(yàn)過程中的監(jiān)察與稽查；④ 具備試驗(yàn)所需要的試驗(yàn)設(shè)施和條件；,2,進(jìn)行國際多中心臨床

2、試驗(yàn)具備的條件,⑤預(yù)先探討影響試驗(yàn)藥的安全性和有效性因素( 人種、地域、患者背景等) 的同時(shí)，可以實(shí)施以上相關(guān)因素的亞組分析，并對(duì)此有適當(dāng)?shù)目紤]。⑥能夠把握如生活習(xí)慣等的社會(huì)差異或者試驗(yàn)的管理、運(yùn)營(yíng)等試驗(yàn)實(shí)施狀況，針對(duì)認(rèn)同的差異是否會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響等，有適當(dāng)?shù)目紤]。,3,關(guān)于ICH-GCP與確立的兩個(gè)主題,1990年. 人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)指導(dǎo)委員會(huì)成立 International Conferen

3、ce on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)使全球任何地方進(jìn)行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能涵蓋了臨床研究中關(guān)注的三個(gè)主要問題 1. 保護(hù)受試者；2. 試驗(yàn)的科學(xué)性； 3. 完整真實(shí)性。,4,ICH-GCP的實(shí)施,1997年，ICH-CCP被加人到美國的聯(lián)

4、邦注冊(cè)法 FDA希望所有在美國之外進(jìn)行的，用于支持藥品上市許可申請(qǐng)(NDA)的臨床試驗(yàn)，均須按照ICH-GCP原則進(jìn)行 日本于1997年4月施行了ICH-CCP 歐洲藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)(CPMP)要求，自1997年1月1日起，所有在歐洲為藥品注冊(cè)的目的進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，都必須按照ICH-GCP指導(dǎo)原則進(jìn)行 藥品臨床試驗(yàn)管理國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)逐步形成,5,,GCP--臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證宗旨,二個(gè)核心 保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全

5、保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠,6,QC,監(jiān)查 monitor,稽查 audit,檢查 inspection,質(zhì)量,質(zhì)量保證體系 Quality Assurance System,7,8,質(zhì)量控制分類與分級(jí),分類一般質(zhì)控系統(tǒng)質(zhì)控項(xiàng)目質(zhì)控,分級(jí)一級(jí)質(zhì)控二級(jí)質(zhì)控三級(jí)質(zhì)控,9,臨床試驗(yàn)一級(jí)質(zhì)控,專業(yè)組質(zhì)控---質(zhì)量保證員臨床試驗(yàn)方案的啟動(dòng)與研究方案培訓(xùn)ICF審核與GCP過程執(zhí)行情況

6、試驗(yàn)中試驗(yàn)方案的執(zhí)行情況原始記錄和CRF的核對(duì)與溯源臨床試驗(yàn)進(jìn)度監(jiān)督及協(xié)調(diào)，問題及時(shí)反饋,10,臨床試驗(yàn)二級(jí)質(zhì)控,臨床專業(yè)負(fù)責(zé)人---PI把握臨床試驗(yàn)的總體進(jìn)展檢查和監(jiān)督各臨床研究者執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案、流程的情況，及時(shí)糾正任何偏離研究方案的情況及時(shí)處理與掌握嚴(yán)重不良事件發(fā)生的全部情況對(duì)原始數(shù)據(jù)負(fù)責(zé)，對(duì)CRF及時(shí)審核并簽字,11,臨床試驗(yàn)三級(jí)質(zhì)控,機(jī)構(gòu)質(zhì)控---機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證員協(xié)助專業(yè)組準(zhǔn)備試驗(yàn)前準(zhǔn)備與培訓(xùn)定期巡查項(xiàng)目進(jìn)展情

7、況，抽查試驗(yàn)原始病歷、檢查項(xiàng)目、CRF、知情同意書等記錄并溯源定期監(jiān)查臨床試驗(yàn)用藥物的發(fā)放和使用是否按GCP和方案執(zhí)行定期抽查檢驗(yàn)科、相關(guān)科室儀器設(shè)備的使用、保養(yǎng)、維修是否按已制定的SOP執(zhí)行監(jiān)督研究檔案及時(shí)歸檔,12,臨床試驗(yàn)監(jiān)察的目的,確保遵守試驗(yàn)方案確保記錄的準(zhǔn)確性確保記錄的完整性確保受試者得到保護(hù)確保遵從GCP及現(xiàn)行法規(guī),13,稽查,系統(tǒng)的、獨(dú)立的對(duì)臨床研究的相關(guān)行為和檔案的檢查，來評(píng)價(jià)臨床研究的運(yùn)作及其數(shù)據(jù)的收集

8、、記錄、分析和報(bào)告是否遵循試驗(yàn)方案、SOP、GCP和相關(guān)法規(guī)要求。,14,稽查人員,是由藥政監(jiān)督管理部門或申辦者委托不直接涉及該臨床試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查；是獨(dú)立的觀察者；熟悉研究規(guī)定和GCP要求；具有有效評(píng)估和解決實(shí)際問題的能力。,15,稽查的作用,發(fā)現(xiàn)不合格的數(shù)據(jù)；改進(jìn)臨床試驗(yàn)的進(jìn)程 ；明確有關(guān)人員是否需要培訓(xùn) ；根據(jù)存在問題采取處理措施 ；驗(yàn)證新藥申請(qǐng)的數(shù)據(jù)是否符合法規(guī)要求 。,16,,,,類型,機(jī)構(gòu)稽查

9、 項(xiàng)目稽查 系統(tǒng)稽查,記錄,美國FDA在進(jìn)行檢查時(shí)所尊循的原則：“沒有書面記錄就不承認(rèn)有關(guān)行為發(fā)生過”( Not documented, not happened)記錄：依據(jù)性文件：SFDA批件，委托合同，研究協(xié)議，倫理批件，研究方案，SOP等試驗(yàn)記錄：原始資料，ICF，采購證明，設(shè)備校準(zhǔn)維護(hù)記錄，監(jiān)察記錄，藥品環(huán)節(jié)記錄等,17,檢查或視察,檢查或視察是藥品監(jiān)督管理部門對(duì)

10、從事藥物臨床試驗(yàn)的單位對(duì)GCP和有關(guān)法規(guī)的依從性進(jìn)行的監(jiān)督管理手段，是對(duì)開展藥物臨床試驗(yàn)的單位的組織機(jī)構(gòu)、人員、設(shè)施、文件、記錄、試驗(yàn)藥品保管及其他方面進(jìn)行的現(xiàn)場(chǎng)考核和評(píng)估過程。,18,檢查的類型,隨機(jī)檢查有因檢查專項(xiàng)檢查項(xiàng)目核查日常監(jiān)督檢查機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查,19,檢查的類型---機(jī)構(gòu)檢查,機(jī)構(gòu)檢查一般是對(duì)藥物臨床研究機(jī)構(gòu)的軟硬件是否符合GCP及有關(guān)法規(guī)要求的全面評(píng)估。 包括：以資格認(rèn)定為目的的現(xiàn)場(chǎng)檢查；對(duì)獲得資

11、格后的研究機(jī)構(gòu)跟蹤檢查和定期復(fù)查(三年一次現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核檢查）；對(duì)研究機(jī)構(gòu)執(zhí)行GCP的日常監(jiān)督檢查。,20,檢查的類型---項(xiàng)目檢查,是針對(duì)正在進(jìn)行或已經(jīng)完成的藥物臨床試驗(yàn)適時(shí)地現(xiàn)場(chǎng)檢查，以確定或證實(shí)一項(xiàng)或多項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)施過程。 包括實(shí)施的條件和人員，受試者的入選、試驗(yàn)的開展、數(shù)據(jù)的記錄分析、報(bào)告是否符合GCP及其他法規(guī)的要求，是否遵循IEC批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案及研究機(jī)構(gòu)的各項(xiàng)SOP，所提交的臨床試驗(yàn)報(bào)告是否與原始資料一致。,21

12、,檢查的方式,定期檢查有因檢查：受試者入選率過高或過低 可能因素：研究機(jī)構(gòu)同時(shí)承擔(dān)過多的試驗(yàn)項(xiàng)目 提交的新藥注冊(cè)資料中安全性和有效性結(jié)果超常 第三方面反應(yīng)承擔(dān)單位存在嚴(yán)重違反GCP的行為 在臨床試驗(yàn)過程或申報(bào)資料中涉嫌違規(guī)的單位 承擔(dān)或申報(bào)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的單位存在不良記錄史等,22,檢查的依據(jù),《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》 I

13、CH-GCP 《藥物研究機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》 《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》 藥品臨床試驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)原則(SFDA-CDE網(wǎng)站) ........,23,公共部分,專業(yè),機(jī)構(gòu)及辦公室,機(jī)構(gòu)檢查涉及的范圍,,,倫理委員會(huì),,,I期臨床試驗(yàn)研究室,各臨床專業(yè),24,機(jī)構(gòu)檢查,組織結(jié)構(gòu)和人員 組織結(jié)構(gòu) ：框架圖 人員崗位 ：機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人；質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人 ；PI；臨床研究協(xié)調(diào)員 ；研究醫(yī)生 、護(hù)士；藥師；

14、其他臨床試驗(yàn)場(chǎng)所、環(huán)境及設(shè)施 試驗(yàn)場(chǎng)所 ；試驗(yàn)環(huán)境 ；醫(yī)療設(shè)施 ；輔助設(shè)施 ；檔案設(shè)施 ；安全管理及廢物處理 等儀器、材料與試驗(yàn)藥物 管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP） 臨床試驗(yàn)的管理和實(shí)施,25,臨床試驗(yàn)專業(yè)組研究人員,主要研究者不盡職，只是掛名；個(gè)別專業(yè)、職稱與資格與試驗(yàn)要求不符；缺少臨床試驗(yàn)技術(shù)和GCP培訓(xùn)，有證書但沒有能力；臨床搶救經(jīng)驗(yàn)和緊急處理突發(fā)醫(yī)療事件的能力欠缺； 研究人員組成不合理，分工不明

15、確，不了解試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)背景、有關(guān)規(guī)定和各自職責(zé)。,26,存在問題,★搶救設(shè)備：沒有定期校驗(yàn)記錄、使用記錄、維護(hù)記錄； ★急救藥品的配備不全，擺放位置混亂，搶救預(yù)案有準(zhǔn)備，但流于形式； ★搶救重癥監(jiān)護(hù)病房（如CCU、ICU）與試驗(yàn)場(chǎng)所相隔較遠(yuǎn)； ★醫(yī)護(hù)人員不能熟練操作各種搶救設(shè)備； ★應(yīng)急搶救通道不暢通。,27,與臨床試驗(yàn)相匹配的設(shè)施存在問題,試驗(yàn)藥物及試驗(yàn)用品專用儲(chǔ)藏設(shè)施與儲(chǔ)藏條件僅為擺設(shè)：

16、藥品柜或儲(chǔ)藥冰箱(帶鎖)、生物標(biāo)本儲(chǔ)藏柜(帶鎖) 等溫度、濕度記錄；專業(yè)必備的特殊醫(yī)療儀器不全；沒有保護(hù)受試者隱私的接待場(chǎng)所；沒有單獨(dú)的試驗(yàn)資料保存柜/室。,28,管理制度及SOP,管理制度： 試驗(yàn)藥物管理、人員培訓(xùn)、儀器設(shè)備管理、文件管理 具有專業(yè)特色的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)急預(yù)案和急救SOP沒有及時(shí)修訂和補(bǔ)充缺乏可操作性強(qiáng),29,項(xiàng)目檢查,,臨床試驗(yàn)文件夾沒有及時(shí)建立。內(nèi)容參照：藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目文件檢查清單（試驗(yàn)

17、前、中、后）SDFA研究批件：過期；協(xié)議：?jiǎn)为?dú)保存；方案：缺版本號(hào)，版本日期，缺少遞交倫理更新的最終版本，遞交信未能及時(shí)存放；啟動(dòng)前方案缺申辦方及主要研究者共同簽字；,相關(guān)文件存在問題,31,相關(guān)文件存在問題,缺臨床試驗(yàn)的倫理委員會(huì)批件，或倫理要求修改后同意，缺少補(bǔ)充意見；知情同意書內(nèi)容及表述不符合要求；版本不全或不是最終版本；臨床試驗(yàn)藥物藥檢報(bào)告及包裝批號(hào)信息不一致；臨床試驗(yàn)藥物，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，未能

18、核對(duì)質(zhì)量檢驗(yàn)合格證書；研究者手冊(cè)，未及時(shí)更新。,32,知情同意書的主要內(nèi)容,受試者的自愿參與權(quán)；受試者的知情權(quán)；受試者的隱私權(quán)；受試者的安全權(quán)；受試者的及時(shí)救治權(quán)；受試者的補(bǔ)償權(quán)。,33,項(xiàng)目實(shí)施過程—臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì),入選/排除標(biāo)準(zhǔn)研究步驟（篩選、基線、計(jì)劃訪視等）知情同意AEs / SAEs報(bào)告研究者團(tuán)隊(duì)責(zé)任分工表原始數(shù)據(jù)記錄數(shù)據(jù)收集和填寫CRF研究藥物重要信息，藥物的管理實(shí)驗(yàn)室工作流程樣品運(yùn)送流程監(jiān)查

19、頻率聯(lián)系詳情（快遞、申辦者、監(jiān)查員等）,申辦者,研究者,,記錄,34,試驗(yàn)的記錄要求,臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段原始資料保存完整；CRF填寫及時(shí)、完整、規(guī)范、準(zhǔn)確，與原始病歷的數(shù)據(jù)一致；臨床試驗(yàn)相關(guān)記錄及時(shí)、準(zhǔn)確、規(guī)范、完整、真實(shí)、可溯源；試驗(yàn)記錄錯(cuò)誤或遺漏的修改規(guī)范，保持原記錄清晰可辨，由修改者簽署姓名和修改時(shí)間；對(duì)內(nèi)部檢查及監(jiān)察員提出的問題進(jìn)行改正和反饋的記錄。,35,錯(cuò)誤內(nèi)容：原始資料記錄不完整錯(cuò)誤原因：沒有按照GCP要求及方案

20、要求進(jìn)行記錄挽救方法：補(bǔ)充缺少內(nèi)容并說明為何缺少避免方法： 在每頁上記錄病人的識(shí)別信息，如姓名、隨機(jī)號(hào)等 收集并復(fù)印所有相關(guān)的病史資料及化驗(yàn)報(bào)告 熟悉方案的流程，記錄必要的信息 設(shè)計(jì)模版、流程圖等工具，幫助記錄 所有在CRF上記錄的數(shù)據(jù)均需要有相對(duì)應(yīng)的原始數(shù)據(jù) 在每次記錄的最后簽上記錄者的姓名和日期,原始資料與CRF常見錯(cuò)誤分析,36,試驗(yàn)藥物的管理,接受--驗(yàn)收保管--

21、條件記錄發(fā)放--藥品領(lǐng)取記錄使用--醫(yī)囑記錄剩余試驗(yàn)藥物的回收返還或銷毀,37,試驗(yàn)藥物的管理,缺少在符合GMP條件下生產(chǎn)的相關(guān)證明文件；藥物的包裝與標(biāo)簽不符合試驗(yàn)方案和GCP要求；沒有專用的、安全的試驗(yàn)用藥物儲(chǔ)藏設(shè)施，儲(chǔ)存條件不能夠滿足試驗(yàn)藥物的保存需要；試驗(yàn)用藥物缺少專人負(fù)責(zé)管理，嚴(yán)格按照試驗(yàn)藥物管理相關(guān)的SOP進(jìn)行管理； 試驗(yàn)用藥物的接收、發(fā)放、用藥、回收、退回或銷毀等記錄不完整，接受、使用、剩余的和退回或銷毀的藥

22、物數(shù)量相互不吻合。,38,試驗(yàn)資料的檔案管理問題,無專人負(fù)責(zé)，并按檔案管理相關(guān)SOP的要求進(jìn)行管理；缺少檔案管理分類目錄；無檔案查閱和出入的詳細(xì)記錄；沒有專用的檔案儲(chǔ)存設(shè)施；檔案儲(chǔ)存設(shè)施沒有防蟲、防火、防潮、防盜等安全措施；歸檔資料的歸檔時(shí)間不符合SOP的要求，檔案資料保存時(shí)間不符合GCP和相關(guān)法規(guī)要求。,39,發(fā)現(xiàn)問題嚴(yán)重性的判定原則,Critical 嚴(yán)重發(fā)現(xiàn)（可能導(dǎo)致研究中心的關(guān)閉并影響藥物的最后批準(zhǔn)）嚴(yán)重影響受試者的

23、權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性涉及數(shù)據(jù)造假和偽造一系列的典型的重要發(fā)現(xiàn),40,發(fā)現(xiàn)問題嚴(yán)重性的判定原則,Major 重要發(fā)現(xiàn)（需要即刻制定修正計(jì)劃并監(jiān)控改正結(jié)果）有潛在的影響受試者的權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性的可能一系列的小發(fā)現(xiàn)或較大量的小發(fā)現(xiàn)Minor 小發(fā)現(xiàn)（改善操作流程）一般不會(huì)影響受試者的權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性但有一步完善和提高的需要,41,舉例說明,常見發(fā)現(xiàn)－－

24、違反方案?jìng)€(gè)別病人延誤窗口期或遺漏隨訪中的實(shí)驗(yàn)室檢查 －－小發(fā)現(xiàn)遺漏部分的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，并涉及終點(diǎn)指標(biāo) －－重要發(fā)現(xiàn)個(gè)別受試者違反入組排除標(biāo)準(zhǔn)而隨機(jī) －－重要發(fā)現(xiàn)大部分病人均違反入組排除標(biāo)準(zhǔn)且沒有采取任何措施 －－嚴(yán)重發(fā)現(xiàn)偽造受試者的病史，使其可以合格隨機(jī)－－嚴(yán)重發(fā)現(xiàn),42,舉例說明,常見發(fā)現(xiàn)－－研究藥物的使用個(gè)別受試者沒有根據(jù)方案進(jìn)行用藥依從性的核對(duì) －－小發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)受試者沒有

25、根據(jù)方案進(jìn)行用藥依從性的核對(duì) －－重要發(fā)現(xiàn)個(gè)別受試者沒有按照方案要求及時(shí)減少劑量或使用禁用的伴隨藥物 －－重要發(fā)現(xiàn)藥物管理混亂，無專人負(fù)責(zé)導(dǎo)致大量受試者使用錯(cuò)誤的劑量或分組錯(cuò)誤或使用過期藥物 －－嚴(yán)重發(fā)現(xiàn),43,小 結(jié),一切行為有標(biāo)準(zhǔn)一切操作有記錄一切過程有監(jiān)控一切差錯(cuò)可追溯,臨床試驗(yàn)的組織實(shí)施，質(zhì)量控制,方法科學(xué)操作規(guī)范數(shù)據(jù)真實(shí)體系完整,44,謝謝,E-mail: zhcy1122@sina