隨機對照試驗和隨機化方法

1、1,實驗設計,2,研究分類,觀察性研究 ---不施加任何干預---調查設計以客觀真實的觀察為依據(jù),對觀察結果進行描述和對比。實驗性研究---人為給予干預措施---實驗設計實驗室研究：以動物或標本為研究對象，實驗條件可以嚴格控制臨床試驗：以人為研究對象，試驗條件較難控制，必須經(jīng)過周密設計以控制誤差和偏倚社區(qū)干預實驗臨床療效實驗：臨床試驗,3,醫(yī)學研究的特點,最終對象是人人的個體變異大，一致性差先要進行動物實驗，不允許直接在

2、人體進行試驗如何控制好誤差?,4,醫(yī)學研究中的誤差,隨機誤差random error：由于一系列實驗或觀察條件的隨機波動造成的實測值與真實值之間的差異隨機的，呈現(xiàn)一定的規(guī)律性同一個人同一時間多次測定同一對象的血壓系統(tǒng)誤差，偏倚bias非實驗因素造成的實測值與真實值之差呈現(xiàn)一定的方向性選擇性偏倚：研究的初始階段或研究對象引入階段測量偏倚：正式研究的全過程中,5,實驗設計的要素,實驗設計三要素受試對象subject處

3、理因素treatment實驗效應effect,受試對象,實驗效應,,處理因素,6,實驗設計三要素,受試對象：根據(jù)研究目的確定的研究總體，同質性；嚴格界定、對處理因素敏感、反應穩(wěn)定處理因素：欲施加或觀察的、能引起受試對象直接或間接效應的因素分清處理因素和非處理(混雜)因素保持處理因素恒定不變，標準化實驗效應：處理因素作用與對象的反應和結局主觀和客觀有效精確靈敏和特異穩(wěn)定,7,實驗設計的原則,實驗設計三原則隨機 ran

4、domization對照 control重復 replication,8,對 照 的 原 則,例: 云霧法治療青少年假性近視100名小學生, 配150度的老化鏡, 課間戴上遠眺20-25分鐘，視力恢復 ？？？,9,對照的必要性---沒有比較就沒有鑒別,是比較的基礎,說明假設是否正確：有人研究假藥鎮(zhèn)痛的效果達60%-70%個體差異和影響因素不同白細胞計數(shù)在一天中的波動5-FU快速注射治療晚期腸癌的20個臨床試驗：有效率

5、8%-85%——病例選擇：病情發(fā)展程度、好轉標準疾病的自愈傾向感冒、哮喘等,10,對照的必要性---沒有比較就沒有鑒別,對照的意義:控制實驗過程中非研究因素的影響和偏倚,消除和減少實驗誤差：,100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況,,,1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況,服用感冒藥A,結論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況,11,按對照形式:組間平行對照配對對照對照內容空白對照標準對照陽性對照等,常用的對照,1

6、2,常用的對照,空白對照：試驗組用新藥（療法），對照組不給任何藥物或處理，易導致心理差異安慰劑對照：試驗組用新藥（療法），對照組給安慰劑（與試驗藥性狀相同但不含有效成分 ）標準對照：試驗組用新藥（療法），對照組給原有的有效藥物或療法（標準治療）實驗對照：對照組僅施加與處理因素有關的實驗因素，試驗組在施加實驗因素的同時給予處理其它：自身對照(前后：時間問題)；歷史對照、文獻對照（缺乏可比性：病人來源和試驗條件）,13,Fisher

7、在1935年首先提出隨機化概念并應用在農(nóng)業(yè)實驗中。含義樣本是隨機抽取，總體的每一個觀察單位都有同等的機會被選入樣本中來，使樣本具有較好的代表性，使其誤差大小可以估計（這里的總體是符合根據(jù)假設規(guī)定的入選標準的有限總體）受試對象被隨機分配，各處理組間均衡受試對象有同等的機會進行分組，接受不同的試驗順序/處理。,隨機化,14,隨機化原則,隨機化的目的：隨機化是統(tǒng)計分析的基礎通過隨機，均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有可比性，

8、控制試驗誤差避免主觀安排帶來的偏性；,15,隨機化原則,隨機≠隨便病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計學檢驗結果無效,16,感冒的例子,200名感冒患者,服用藥物A,1W后體溫下降，癥狀緩解,不服用藥物A,1W后體溫下降，癥狀緩解,,,,,,隨 機,服藥組100人,不服藥組100人,治療前

9、癥狀差別無統(tǒng)計學意義,,治療1天時體溫差別有統(tǒng)計學意義,1天后體溫降至正常,3天后體溫降至正常,分析：,設計：,結論：,17,隨機化方法,隨機化分組抽簽隨機數(shù)字產(chǎn)生隨機數(shù)手工方法利用隨機數(shù)字表統(tǒng)計軟件利用數(shù)學方法在計算機中隨機生成---偽隨機數(shù),18,常用的隨機化方法---簡單隨機化(完全隨機分組),排序法步驟：編號、取隨機數(shù)、排序、分組,19,常用的隨機化方法---區(qū)組隨機化,區(qū)組（block）：由若干特征相似的試驗對象

10、組成區(qū)組隨機：每個區(qū)組內的處理順序要隨機受試對象按區(qū)組因素排序、編號：動物體重由輕到重，時間由前到后,20,常用的隨機化方法---區(qū)組隨機化,同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大?。ㄩL度）是處理數(shù)的倍數(shù)區(qū)組大小可變：過小---容易預測；過大---中期分析時造成區(qū)組斷裂,21,常用的隨機化方法---區(qū)組隨機化,以三種處理為例：對每個區(qū)組內的隨機數(shù)排序，規(guī)定由小到大分別對應ABC組,22,常用的隨機化方法---分層隨機化,

11、分層目的：使某些對結果影響較重的因素在各組分布盡可能相同（均衡）基本思想：對各層分別制作隨機安排表一般用于各層樣本量比較大分層因素選擇：性別、疾病的類型、病程、中心等,23,常用的隨機化方法---分層隨機化,分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難分層隨機化方法：各層分別隨機，可用簡單隨機或區(qū)組隨機 分層隨機化安排：病人入選時首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機表安排。,24,重復的原則,重復：在相同

12、的試驗條件下進行試驗全程的重復樣本含量的大小重復次數(shù)的多少目的：減少非處理因素的影響,25,重復的原則,受試對象的重復：要有足夠的樣本含量（sample size）樣本含量的估計第一類錯誤概率的大小第二類錯誤概率 或檢驗效能1-處理組間的差別總體標準差 ，常用s估計,26,臨床試驗中的特殊問題---盲法,盲法的必要性病人：心理、配合程度、病情影響治療醫(yī)師：處置態(tài)度和暗示 反應評定者：客觀評價

13、 偏 性一個輻照食品的試驗,,27,盲法的優(yōu)點,減少偏性 客觀評價不良事件：安慰劑組的病人也會報告不良事件 關于減少偏性設計階段：隨機化---評價：均衡性實施階段盲法實驗條件的統(tǒng)一,28,常用的盲法,雙盲病人臨床觀察者和評定者三盲病人臨床觀察者和評定者統(tǒng)計分析師,29,盲法的實施,1．安慰劑的制備：要求：安慰劑除不含有效成分外，在各方面與所用試驗藥物一致（顏色、味道、大小、形狀），至少保證病人和醫(yī)

14、生無法區(qū)別。一般片劑、膠囊易做，液體制劑較難制備：資格單位，需要經(jīng)過檢驗安慰劑使用的一些問題：倫理問題2．編制隨機數(shù)字表：第三方統(tǒng)計師3．根據(jù)隨機數(shù)字表進行藥物編碼和包裝：不參加實驗的第三方,30,盲法的實施,4. 隨機數(shù)字表的保存：密封，由制作者、sponsor或SDA（協(xié)作員）保存 5.病人篩選：篩選號，進行篩選評價6.符合方案的病人進入隨機化，按順序 分配隨機號，發(fā)給相應藥物7. 開始臨床觀察… … 8. 臨床觀察

15、完成… …9. 數(shù)據(jù)整理和分析,31,盲法的實施---揭盲,10. 雙盲試驗的揭盲打開隨機數(shù)字表信封輸入隨機數(shù)字并完成分析得知試驗組和對照組療效的差別完成統(tǒng)計分析,32,實驗設計的基本內容,建立研究假設---研究目的確定研究對象：納入和排除標準確定處理因素：試驗組和對照組的處理和非處理因素明確觀察指標及其測量方法：客觀、靈敏、精確計算樣本含量隨機化安排實驗進度及具體安排統(tǒng)計分析方法醫(yī)德問題經(jīng)費預算實驗管理,