常用糖皮質(zhì)激素類藥物制劑及特點講義

1、,,來源、分類,1,主 要 內(nèi) 容,,,化學結構、構效關系,3,,腎上腺皮質(zhì)分泌(天然來源):糖皮質(zhì)激素（束狀帶）-可的松、氫化可的松， （對糖代謝作用強）鹽皮質(zhì)激素（球狀帶）-11-去氧皮質(zhì)酮、醛固酮 （主要影響水鹽代謝）性激素（網(wǎng)狀帶）-雄烯二酮、去氫表雄酮(腎上腺位于雙側腎臟的上方,由外到內(nèi)分為皮質(zhì)、髓質(zhì)) 調(diào)節(jié)：下丘腦－垂體－腎上腺軸 (

2、HPA軸)促皮質(zhì)激素釋放激素（CRF），促皮質(zhì)素（ACTH）,一、來源及分類,,來源－天然(內(nèi)源性） 人工合成（外源性，對天然GS進行結構改造）作用時間－短效、 中效、 長效劑型－口服、注射 (全身用) 吸入、外用 (局部用),糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids，GS）分類:,內(nèi)源性可的松 Cortisone 氫化可的松Hydrocortisone,外源性潑尼松 Prednisone潑尼松

3、龍 Prednisolone甲潑尼龍 Methylprednisolone倍他米松 Betamethasone地塞米松 Dexamethasone,全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物：,,全身給藥口服給藥靜脈給藥肌內(nèi)給藥,局部給藥吸入給藥經(jīng)口吸入鼻腔噴霧關節(jié)內(nèi)給藥眼內(nèi)局部給藥滴眼劑眼部注射滴耳給藥皮膚外用給藥皮損內(nèi)注射給藥硬膜外給藥直腸給藥,糖皮質(zhì)激素給藥途徑：,,二、糖皮質(zhì)激素生理、藥理作用,1.調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝

4、 糖：加強糖異生，對抗胰島素作用，減少組織對葡萄糖的利用，使血糖升高 蛋白質(zhì):抑制蛋白質(zhì)合成，促進蛋白質(zhì)分解 脂肪：四肢脂肪分解加強，面部和軀干脂肪合成增加, “向心性肥胖”。 較弱的鹽皮質(zhì)激素作用:保鈉排鉀,生理作用：（維持生命活動所必需）,,2.影響各器官系統(tǒng)功能 增強骨骼的造血功能 能促進胃酸和胃蛋白酶原的分泌 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性等3.在應激反應中起作用 嚴寒、饑餓、創(chuàng)傷、失血、感染等意外刺激

5、時，糖皮質(zhì)激素大量分泌，以增強機體的耐受能力,1.抗炎作用　能對抗各種原因如物理化學、生理、免疫、感染等所引起的炎癥 早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀 后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥 在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合,,藥理作用：,2.免疫抑制作用　 （對免疫過程的許多

6、環(huán)節(jié)均有抑制作用） 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理 促進淋巴細胞的破壞和解體，使血中淋巴細胞迅速減少； 能使抗體生成減少,,3.抗休克　 超大劑量已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。機制：擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成；提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。保護動物耐受腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內(nèi)毒素致死量數(shù)倍至數(shù)十倍。,4.其他

7、作用（1）血液與造血系統(tǒng) 能刺激骨髓造血機能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加，可使血小板增多。促使中性白細胞數(shù)增多，但卻降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而減弱對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動 在腎上腺皮質(zhì)功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細胞增多；而在腎上腺皮質(zhì)功能亢進者，淋巴細胞減少，淋巴組織萎縮。,,（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)　 能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常。大劑量對兒童能致驚厥。?。?）消

8、化系統(tǒng)　 能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，但大劑量應用可誘發(fā)或加重潰瘍病。,,1、物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂 ： 長期大量應用，出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征，如浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿、皮膚變薄、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、肌無力和肌萎縮等癥狀。 抑制蛋白質(zhì)的合成，可延緩創(chuàng)傷病人的傷口愈合。在兒童可因抑制生長激素的分泌而造成負氮平衡，使生長發(fā)育受到影響。,不良反應：,2、誘發(fā)或加重

9、感染 抑制機體的免疫功能，長期應用?？烧T發(fā)感染或加重感染，可使體內(nèi)潛在的感染灶擴散或靜止感染灶復燃，特別是原有抵抗力下降者，如腎病綜合征、肺結核、再生障礙性貧血病人等3、消化系統(tǒng)并發(fā)癥 能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇消化性潰瘍,4、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 可導致鈉、水潴留和血脂升高，可誘發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化5、骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折

10、 最嚴重的合并癥，可能與糖皮質(zhì)激素抑制成骨細胞活性，增加鈣磷排泄，抑制腸內(nèi)鈣的吸收以及增加骨細胞對甲狀旁腺素的敏感性等因素有關,,6、神經(jīng)精神異常 可引起行為異常。如欣快、神經(jīng)過敏、激動、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神病癥狀。可導致自殺傾向、可能誘發(fā)癲癇發(fā)作。7、白內(nèi)障和青光眼 能誘發(fā)白內(nèi)障，全身或局部給藥均可發(fā)生。白內(nèi)障的產(chǎn)生可能與抑制晶狀體上皮Na+-K+泵功能，導致晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集有

11、關。 還能使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化，全身或局部給藥均可發(fā)生，可能是使眼前房角小梁網(wǎng)結構的膠原束腫脹，阻礙房水流通所致。,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物體內(nèi)相互作用,參見說明書和藥學參考書主要考慮以下相關因素：如不良反應的疊加致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥： 致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥致水腫藥物：蛋白質(zhì)同化激素酶代謝影響苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝藥

12、酶誘導劑可加快皮質(zhì)激素代謝，故同用時需適當增加劑量其他……,,三、糖皮質(zhì)激素的化學結構 與構效關系,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,可的松C11位羥化,糖皮質(zhì)激素活性,,,,,皮質(zhì)激素:甾核，C4-5雙鍵，C3酮基，C20羰基, C21羥基糖－：C11氧或羥基，C17羥基,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中本身沒有生理活性是？兩者之間的關系是什么？發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？,氫

13、化可的松可的松,氫化可的松,可的松,在代謝中相互轉(zhuǎn)化,肝臟,氫化可的松 vs 可的松,關聯(lián)與差異,藥代動力學吸收差異生物利用度-氫化可的松96%，高于可的松，因此同等療效，用量小于可的松。代謝差異：氫化可的松適用于肝功能障礙患者肝功能障礙患者，可的松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物氫化可的松，應直接使用無需代謝的活性成分急性或嚴重應激狀態(tài)下：使用無需代謝的活性成分-氫化可的松，直接發(fā)揮作用藥效學與內(nèi)源性皮質(zhì)激素功能相同，同時

14、具有糖和鹽皮質(zhì)激素活性，因此適用于生理性替代治療。用于藥理作用抗炎治療時，水鈉潴留副作用明顯，并具有HPA軸抑制作用,關聯(lián)與差異,氫化可的松 vs 可的松,人工合成糖皮質(zhì)激素,1929年發(fā)現(xiàn)可的松在治療類風濕關節(jié)炎的治療作用,1948年，1951年可的松和氫化可的松用于治療類風濕關節(jié)炎,正作用,副作用,糖皮質(zhì)激素活活性,鹽皮質(zhì)激素活活性,抑制類風關所需劑量,正常代謝功能擴大,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,,,,,,外源性糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)

15、激素活性?4鹽皮質(zhì)激素活性? 0.8,,,C1=C2雙鍵結構,無需肝臟代謝活化,,親脂性增加糖皮質(zhì)活性 20鹽皮質(zhì)活性 0,,,,,,,糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性,,,,,,親脂性增加糖皮質(zhì)活性↗5鹽皮質(zhì)活性↘0.5,,,,,藥理學作用改變,藥代動力學特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血漿半衰期延長,代謝降低,,化學結構變化,,,,水鈉潴留,

16、,,,,,,蛋白結合降低游離增加,抗炎作用增強,作用時間延長,,,,,,C1,2位不飽和雙鍵環(huán)A幾何形態(tài)改變,潑尼松龍潑尼松,抗炎作用強弱和作用時間長短的藥物化學基礎,,,,其中具有生理活性的是？其中沒有生理活性，有活性代謝物的是？兩者之間的關系？發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？,關聯(lián)與差異,潑尼松龍（強的松龍）,潑尼松（強的松）,在代謝中相互轉(zhuǎn)化,肝臟,潑尼松龍(強的松龍)vs潑尼松(強的松),藥代動力學：代謝差異：肝功能障礙

17、患者適于直接使用活性成分潑尼松龍（強的松龍），潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。藥效學：作用完全相同，可等劑量交換使用,藥理學作用改變,藥代動力學特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用更大幅度繼續(xù)下降,組織分布生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性更好,代謝降低,,化學結構變化,,,,水鈉潴留,,,,,,,,分布體積更大,抗炎作用增加,作用時間延長,,,,,,,,,,,C6位-甲基取代C1,2位不飽和雙鍵,甲潑尼龍（

18、甲強龍）,脂溶性增加,生物半衰期延長,蛋白結合降低游離增加,,,藥理學作用改變,藥代動力學特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降,組織分布生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性加強,代謝降低,化學結構變化,,,,水鈉潴留,,,,,,,,,分布體積變大,抗炎作用增強,作用時間延長,,,,,,,,,,,,C9位-氟代基團C16位-甲基取代C1,2位雙鍵,地塞米松,脂溶性增加,抗炎活性增加,受體親和力增加,,,

19、,,,,蛋白結合降低游離增加,生物半衰期延長,,,糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用強度,糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物),,上表為單次口服10倍生理劑量測定，單次肌注后抑制時間更長,糖皮質(zhì)激素蛋白結合作用,藥物治療相關影響因素,有效性,安全性,具有較短的生物半衰期,沒有鹽皮質(zhì)激素作用,對HPA軸抑制作用小,具有較強的抗炎活性,治療指數(shù)高,起效快,藥效平穩(wěn),肝功能不全是否適用,潑尼松龍(強的松龍)vs.和潑尼松(強的松),有效性,安全性,水鈉潴留作

20、用略小于氫化可的松 0.8倍,中效激素，生物半衰期較短,對HPA軸抑制作用較弱,＞＞氫化可的松 x 4倍,可用于抗炎治療用量小于氫化可的松5mg﹕20mg,可長期使用,,肝功能不全是否適用,潑尼松龍 ∨潑尼松 ×,有效性,安全性,水鈉潴留作用小于氫化可的松和潑尼松龍,中效激素，生物半衰期較短,對HPA軸抑制作用較弱,＞＞氫化可的松 x 5倍,可用于抗炎治療用量小于潑尼松龍4mg ﹕ 5mg,可長期使用,,＞

21、潑尼松龍 x 1.25倍,甲潑尼龍(甲強龍),肝功能不全,可安全使用,有效性,安全性,水鈉潴留作用明顯降低幾乎為 0,長效激素，生物半衰期最長大于36小時,對HPA軸抑制作用顯著增加，最強,＞＞＞氫化可的松 x 20-30倍,抗炎治療指數(shù)高等效劑量小0.6mg ，0.75mg,不能長期使用,,＞＞潑尼松龍 x 5-6倍,＞＞甲潑尼龍 x 4-5倍,地塞米松和倍他米松,肝功能不全,可安全使用,中效激素用于抗炎治療，HPA軸抑制作

22、用相對較弱甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反應不佳或無效的情況,,四、糖皮質(zhì)激素的制劑特點 及用法,糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑的分類,溶液型注射劑

23、無色澄清液體，可靜脈或肌內(nèi)注射起效迅速混懸型注射劑適于水難溶性藥物及注射后要求延長藥效的藥物，如醋酸可的松。乳白色微細顆粒混懸液，一般僅供肌內(nèi)注射，嚴禁靜脈注射。注射后吸收緩慢，藥物作用時間延長。注射用無菌粉末白色疏松塊狀物，溶解后用法及療效特點同溶液型注射劑。,糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑給藥途徑,靜脈注射(intravenous injection)藥效最快，常作急救、補充體液和供營養(yǎng)之用，適用于搶救危重病人混懸液或

24、乳濁液能引起毛細血管栓塞，故不能做靜脈注射肌內(nèi)注射(intramuscular injection)肌肉注射溶液型注射劑吸收特點同靜脈注射肌內(nèi)注射混懸液的特點是，延長作用時間和給藥間隔，減少給藥次數(shù)，但不能代替口服治療關節(jié)內(nèi)注射(intra-articular injection)不作預防或慢性病維持用藥，只作為急癥或惡化情況下的短期用藥,高效,速效,長效,給藥途徑,治療效果,溶液型,混懸型,靜脈給藥,肌內(nèi)給藥,,,,,,

25、,,,凍干粉針,關節(jié)內(nèi)給藥,,,,,藥物劑型,藥物劑型、給藥途徑、治療效果,,注射劑相關其它問題：溶媒和附加劑,溶媒的選擇乙醇做注射用溶媒時濃度可高達50%，但乙醇濃度超過10%時，肌注有疼痛感，靜注時應防止溶血的發(fā)生(乙醇易透過人紅細胞膜)。體外試驗表明，當乙醇濃度達60%時，紅細胞立即凝聚生成深紅色束狀沉淀，所以采用乙醇作為注射用溶媒濃度不易過高，使用前應充分稀釋?？伸o點，不能靜注。,氫化可的松注射液含乙醇50%，使用前必須充分稀

26、釋，加25倍生理鹽水或5％葡萄糖注射液500毫升稀釋。只能靜脈滴注,注射劑相關其它問題：溶媒和附加劑,附加劑局部止痛劑苯甲醇0.9%苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受1%有溶血現(xiàn)象2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬結。,甲潑尼龍說明書：本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌肉注射曲安奈德說明書：本品含苯甲醇，兒童禁用。,注射劑相關其它問題：混懸劑,混懸劑穩(wěn)定性較差，不應與其他藥物或溶液混合輸注多劑量或反復抽取的裝置應注意無菌消毒和

27、操作 用前搖勻,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物口服制劑種類及特征,國內(nèi)多為普通片劑，種類較少可的松，氫化可的松，潑尼松，潑尼松龍，甲潑尼龍，地塞米松，倍他米松吸收好，肝臟首過效應小，生物利用度在70-80%藥物脂溶性高，吸收好，還可影響藥物及與受體的結合肝臟首過效應小，生物利用度高。甲潑尼龍與潑尼松龍相比，脂溶性增加，代謝降低，使其分布容積更大，具有更好的組織穿透性。,不良反應HPA軸抑制：(藥物生物半衰期，決定藥物作用時間長

28、短，HPA軸抑制作用強弱)長效藥物可短期使用，兒童慎用中效藥物可長期服用，應關注水鈉潴留及其他不良反應水鈉潴留病情輕重緩急病情危重以及因昏迷、嘔吐不能口服的重癥病人，可選作用迅速且排泄較快的短效氫化可的松靜脈滴注。藥劑學工藝特點溶液劑：靜脈，速效，配伍禁忌混懸劑：局部，長效，穩(wěn)定性和配伍禁忌,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物選擇用藥的影響因素,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物選擇用藥的影響因素,肝功能狀態(tài)可的松和潑尼松需在肝臟轉(zhuǎn)化成

29、氫化可的松和潑尼松龍，嚴重肝病時宜用氫化可的松或潑尼松龍口服。甲潑尼龍療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用。氫化可的松為脂溶性，溶于 50％乙醇中(100毫克／20毫升)，靜脈滴注使用時用生理鹽水或5％葡萄糖注射液500毫升稀釋。肝病病時不宜選用氫化可的松注射液氫化可的松琥珀酸鈉酯為氫化可的松水溶性溶液劑，吸收快，能迅速進入體內(nèi)發(fā)揮作用，并可去除氫化可的松注射液含有的乙醇對肝臟的影響，因此，在肝病者宜選用氫化可的松琥珀酸鈉注射液

30、。,經(jīng)氣道吸入、鼻腔給藥的糖皮質(zhì)激素（常用藥物、制劑及特點）,吸入給藥方式評價,優(yōu)點治療范圍局限在目標器官內(nèi)，局部抗炎作用強將藥物直接輸送到患病部位，直接作用于呼吸道 病變部位藥物濃度高 藥物起效迅速全身不良反應減少或減輕局部用藥較全身用藥，藥物劑量顯著降低HPA軸抑制作用顯著降低通過消化道和呼吸道進入血液藥物量小，大部分被肝臟滅活,缺點給藥裝置種類繁多對操作技能及患者培訓要求較高，患者通常缺乏裝置使用的知識

31、,吸入型糖皮質(zhì)激素篩選和研制方向局部抗炎活性和全身作用的比例,局部抗炎活性越強越好親脂性要高與皮質(zhì)激素受體親和力要高到達靶細胞藥物要多，停留時間要長全身作用越少越好藥物代謝動力學性質(zhì)首過代謝要強，吸收要少，生物利用度低，胃腸道吸收后具有很快的全身清除率代謝物活性要小，在肝臟快速廣泛代謝成無活性代謝產(chǎn)物半衰期要短,吸入型糖皮質(zhì)激素特點,吸入型糖皮質(zhì)激素不良反應,全身不良反應吸入給藥具有較高的呼吸道內(nèi)活性，局部用藥的全

32、身不良反應與全身用藥相比少而輕80％-90％沉積在口腔內(nèi)其中40％-50％進入消化道吸收入血，通過肝臟首過效應而使全身生物利用度明顯降低。10％-20％ 吸入呼吸道，其中4％呼出體外，其余沉積在下呼吸道，有一部分被吸收入血。所以，按正確的使用方法，吸過后及時漱口，真正被吸收入血的藥量很小。發(fā)生全身不良反應的危險因素增加嚴重哮喘患者吸入激素的治療劑量提高干粉吸入劑儲藥量增加咽喉部刺激 咽部不適，口干，咳嗽，嘶啞，口咽部霉

33、菌感染,吸入性糖皮質(zhì)激素類藥物使用注意事項,吸入品種的選擇不能隨意用全身用糖皮質(zhì)激素替代地塞米松霧化吸入療法：全身吸收廣泛，HPA軸抑制潑尼松霧化吸入療法：水溶性強，局部療效弱氫化可的松霧化吸入療法：水溶性強，局部療效弱,不同類激素在使用中不能隨意替換,謝 謝！,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；