大規(guī)模臨床試驗質(zhì)量控制

1、1,大規(guī)模臨床試驗質(zhì)量控制,李一石衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點實驗室中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 心血管病研究所阜外心血管病醫(yī)院2007.6.23,2,大規(guī)模臨床試驗的意義,針對尚無定論的熱點問題，給予明確的回答，結(jié)果的可信性度高使臨床醫(yī)療從以經(jīng)驗為基礎(chǔ)轉(zhuǎn)變?yōu)橐宰C據(jù)為基礎(chǔ)大大提高臨床治療學(xué)的水平,冠心病早期診斷和綜合治療技術(shù)體系的研究啟動會,3,中國是良好的臨床研究基地,人口眾多地域廣闊疾病譜廣病人合作較好

2、條件好的醫(yī)療機構(gòu)(人員、設(shè)備、技術(shù))少數(shù)單位有完成臨床試驗的良好業(yè)績,4,大規(guī)模臨床試驗各委員會——(公認(rèn)的管理模式),執(zhí)行委員會(成員PI、各臨床中心領(lǐng)導(dǎo)、數(shù)據(jù)管理中心領(lǐng)導(dǎo)及其他核心中心領(lǐng)導(dǎo))指導(dǎo)委員會(研究者、不參與試驗的專家)工作委員會(試驗直接參與者及為試驗服務(wù)人員)數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(不直接參與試驗實施的、與試驗研究單位無關(guān)的人員、臨床專家和統(tǒng)計學(xué)家)安全性監(jiān)測委員會(臨床專家)終點委員會(臨床專家),

3、5,該研究符合大規(guī)模臨床試驗(IV期),大樣本量 (1.5-5千例)多中心參加(減少單位或地區(qū)的局限性)多學(xué)科(臨床、藥學(xué)、統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員)終點明確(病死率、MI等心血管事件發(fā)生率)常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機對照試驗(少數(shù)開放性),6,該臨床終點評價方法,臨床預(yù)后指標(biāo)(Outcome Endpoint)病死率、病殘率、各種嚴(yán)重事件——中風(fēng)/心梗并發(fā)癥等長期、大規(guī)模人群的觀察隨訪替代指標(biāo)(Surogate Endpoint)各實

4、驗終點有關(guān)的指標(biāo)血壓、LVH、血脂、 EF等最終的臨床預(yù)后,7,我國大規(guī)模臨床研究存在的問題,試驗組織的經(jīng)驗少有條件滿足試驗條件的中心少有實際經(jīng)驗的研究者和監(jiān)查員少少數(shù)研究者嚴(yán)格執(zhí)行方案不夠質(zhì)控不到位合格生物統(tǒng)計人員少數(shù)據(jù)收集與處理方法不夠先進(jìn),8,臨床試驗質(zhì)量無保證舉例:,,ALLHAT：美國歷時5年、病例2萬的大規(guī)模臨床試驗 10355名高血脂病人隨機入組5年后二組臨床事件無差別結(jié)論，他汀治療有益典型的資料與

5、結(jié)論的矛盾 (由于已有的其他臨床試驗證明他汀有益)原因:臨床試驗過程中部分無他汀組病人服用了他汀 (違背了研究方案)結(jié)論:無監(jiān)督，此項研究無監(jiān)查,無稽查 (普伐他汀治療組/無他汀一般治療組),,,9,我們該如何做？,10,借鑒GCP原則實施研究方案,遵循標(biāo)準(zhǔn)操作程序 按照研究方案 依從GCP及法規(guī)要求 文件記錄、存檔,11,監(jiān)查(監(jiān)查已經(jīng)比較多的執(zhí)行)稽查(少數(shù)國際企業(yè)做過)視察(視察還很少做過)督察(給課題組的建議）,

6、需做到試驗各個環(huán)節(jié)都得到監(jiān)督，系統(tǒng)內(nèi)部和系統(tǒng)外部的核查,12,1.臨床試驗研究組責(zé)任到人,主要研究者研究醫(yī)師（由實際參加臨床觀察的醫(yī)生擔(dān)任）研究護(hù)士或輔助人員臨床試驗監(jiān)察、督察、稽查人員發(fā)藥人員實驗室人員數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析人員,13,2.制定研究各環(huán)節(jié)的SOP,SOP應(yīng)是可操作的有詳細(xì)的操作步驟為有效實施和完成臨床試驗中每項工作所定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程,14,臨床試驗中必備的SOP,選擇研究者設(shè)計討論試驗方案，設(shè)計

7、填寫病例觀察表（CRF）簽訂試驗合同記錄不良事件及報告嚴(yán)重不良事件試驗藥品管理實驗室操作及質(zhì)控試驗數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計及檢查試驗報告撰寫試驗檔案保存與管理財務(wù)管理,15,3.PI如何核查,評價遵循研究方案依從性研究過程的運作（管理、操作）發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的和系統(tǒng)性問題提供質(zhì)量依據(jù)提高研究者質(zhì)量,16,核查達(dá)到目的,核查員不是偵探或警察，而是幫手視核查為培訓(xùn)、改善、提高"問題"幾乎不可避免,17,管理制度

8、和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,更新、修訂臨床試驗規(guī)范明確各級工作職責(zé)制定臨床試驗系列操作SOP每項臨床試驗制定專項SOP核查人員責(zé)任到位,18,4.實驗室質(zhì)控,采用“中心實驗室” 概念管理試驗為最低限度減低偏差，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)在多中心臨床試驗中涉及療效或安全性評估為化驗指標(biāo)時中心實驗室的建立需要條件我國現(xiàn)有的合格中心實驗室太少,19,實驗室的質(zhì)量控制,人員管理儀器管理試劑、標(biāo)準(zhǔn)品及標(biāo)本管理分析測試質(zhì)量體系藥物分析結(jié)果分析質(zhì)量控制體

9、系環(huán)境和設(shè)施建立其它相關(guān)的管理制度,20,5.數(shù)據(jù)管理&統(tǒng)計分析,數(shù)據(jù)管理——目前國際上已進(jìn)入電子管理時代，國內(nèi)尚處于起步階段統(tǒng)計分析——長期以來是一個薄弱環(huán)節(jié)，“十五”以來有長足的進(jìn)步,21,數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計,符合國際上的通用觀念 從不同的角度反映研究的結(jié)果全分析集分析：保守，更實際地反映以后現(xiàn)實應(yīng)用的情況符合方案集分析：藥物按理想的假設(shè)情況使用的效果，可能夸大該藥的實際應(yīng)用的療效當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時

10、，可以增強試驗結(jié)果的可信性當(dāng)不一致時，對其差異應(yīng)進(jìn)行清楚的討論和解釋如果從符合方案集中排除受試者的比例太大，則對試驗的總的有效性會產(chǎn)生疑問,22,生物統(tǒng)計質(zhì)控內(nèi)容及SOP,試驗設(shè)計階段試驗實施階段試驗完成階段,23,6.研究者培訓(xùn),GCP培訓(xùn)和臨床藥理培訓(xùn)臨床試驗開始前，召開臨床試驗啟動會研究者和研究協(xié)助人員進(jìn)行GCP、試驗管理、試驗方案和技術(shù)操作規(guī)程的培訓(xùn)研究者和研究協(xié)助人員簽字,24,7.臨床試驗文檔管理,臨床試驗文檔管理

11、及資料保管室工作任務(wù)資料保管室設(shè)備資料保管員職責(zé)文件管理制度文檔分類編制管理文件的格式和標(biāo)識文件的修改文件的保存文件的作廢與銷毀文件的借閱、復(fù)制外來文件的控制,25,8.重要不良事件,嚴(yán)重不良事件（Severe Adverse Event）在任何劑量時發(fā)生的不可預(yù)見的以下臨床事件死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的住院治療時間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕?26,9.總結(jié)時的重點

12、關(guān)注,研究目的明確設(shè)計方案交待清楚適應(yīng)癥、對照藥選擇科學(xué)合理統(tǒng)計方法運用正確重視試驗的質(zhì)量控制措施重視不良事件觀察下結(jié)論要慎重,27,10臨床試驗藥品管理,試驗藥品管理規(guī)范試驗開始試驗中期試驗結(jié)束藥物臨床試驗藥品發(fā)放SOP,28,11.正視研究實施中管理重點問題,臨床試驗原始資料使用醫(yī)院的永久病歷？“研究病歷”？有的將原始資料和CRF混為一份資料、CRF項目、內(nèi)容欠齊全、保管不當(dāng)規(guī)范填寫臨床試驗的CRF試驗用