甲狀腺自身抗體與甲減

1、1.甲狀腺自身抗體與甲減2.甲狀腺結(jié)節(jié)診斷與治療,,一、甲減病因：,（一）甲狀腺性（原發(fā)性）>90％自身免疫性?慢性自身免疫性甲狀腺炎 Hashimoto甲狀腺炎：伴甲狀腺腫大 萎縮性甲狀腺炎：甲狀腺無腫大反而縮小?無痛性(silent or painless)甲狀腺炎：一過性淋巴細(xì)胞性－無疼痛或壓痛性甲狀腺腫－伴甲亢或甲減或二者交替?產(chǎn)后甲狀腺炎,（一）甲狀腺性（原發(fā)性）>90％,TH合成障礙

2、缺碘或過多（>6mg/d）其它：手術(shù)、131I治療，藥物等（二）下丘腦和垂體性（三）甲狀腺激素抵抗綜合癥,二、慢性自身免疫性甲狀腺炎的診斷依據(jù)：,目前尚無國際上統(tǒng)一的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)：一般認(rèn)為：1、甲狀腺穿刺活檢：彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤偶伴 生發(fā)中心，濾泡縮小，纖維化。2、血清有高滴度的抗甲狀腺自身抗體 TmAb>1:6400(N僅1％)或TpoAb>200IU/ml 強(qiáng)烈提示慢性自身甲狀腺炎

3、或GD3、TSH?,三、慢性自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率：,美、英：按局灶性甲狀腺炎（1－10病灶/cm2）計男：40－45％女：20％ 按>40病灶/cm2計 男：5－15％ 女：1－5％,四、慢性自身免疫性甲狀腺炎的致甲減機(jī)理：,?病毒或細(xì)菌感染 ?甲狀腺上皮細(xì)胞內(nèi)存在對Th細(xì)胞特分子模擬 異的激活蛋白表達(dá)(MHC二型蛋白，免疫交叉反應(yīng)

4、 如 HLA-DR，HLA-DP和HLA-DQ) (＋) 激活CD4＋T細(xì)胞(Th)?分泌IF－γ激活B細(xì)胞 *激活細(xì)胞毒性 ? (CD8+)T細(xì)胞Auto-A

5、b ? (直接) 甲減,,,,,,,,,,,,,,,APC,Th,B,Tc,Tγδ,K,IFNγ,Suppressive MechanismAutoimmune ReactionActivate Ts orInactivate Th,致病機(jī)理,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Thyroid cells,,,MHC Class II

6、Antigen,,五、自身抗體致甲減的可能機(jī)理：,TPOAb(-)? 細(xì)胞毒Ab 自身抗體 TRAb (TBAb) in ViVo(?) ? ? ?TPO活性? 固定補(bǔ)體 抗體依賴的 阻斷TSH的 ? 細(xì)胞介導(dǎo)的 作用 終末補(bǔ)體結(jié) 細(xì)胞毒作用 合復(fù)合物

7、 ? ? NK細(xì)胞參與 使甲狀腺 細(xì)胞溶解甲減,,,,,,,六、甲狀腺自身抗體檢測的臨床意義,TRAb-TBAb: 甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺炎 (Hashimoto甲狀腺炎) 約10％ 萎縮性自身免疫性甲狀腺炎 約20％ 約5－10％的慢性自身免疫性甲狀腺炎由TBAb導(dǎo)致甲減,

8、TgAb喬本氏甲狀腺炎伴原發(fā)性甲減、甲腫或兩者 約60％ TmAb或TPOAb喬本氏甲狀腺炎伴或不伴甲減 95％萎縮性滴度更高TPOAb靈敏度略優(yōu)于TmAb,七、影響甲狀腺自身抗體檢測的因素,1、年齡：隨年齡?而?自身免疫性甲狀腺炎伴甲減、甲腫或兩者：女：男＝5～7:1 有甲腫女性發(fā)病率更高甲減發(fā)病率：( Whickhan, Baltinore, Detrorat, Birminghan, UK

9、 )普查：5 mU/L, T4正常 ) 3－7％ 臨床甲減 ( TSH>10 mU/L, T4? )但總的臨床甲減發(fā)生率 ( Whickhan ) 僅1.4％（F）和3％（老年女性）( Framingham ),慢性自身免疫性甲狀腺炎 發(fā)病率F：M=7：1白人：黑人＝2：1兒童（<5歲）罕見青春期甲腫40％ 自身抗體發(fā)生

10、率：隨年齡?而?，如TmAb在?70歲女性中陽性率達(dá)33％,2、碘,高碘地區(qū)：慢性自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病率也高，如美、日本 缺碘地區(qū)：補(bǔ)充碘，使甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤率增加三倍。使甲狀腺自身抗體陽性病例數(shù)，在0.5－5年間達(dá)到>40％ 非缺碘地區(qū)：若進(jìn)一步加碘，可引起可逆性的甲減，（碘主要影響TH的合成和釋放而不是增加甲狀腺自身免疫性）若TSH?往往被認(rèn)為是存在慢性自身免疫性甲狀腺炎。據(jù)普查TSH >5 mU/L有&

11、gt;50%的人 存在甲狀腺 TSH >10 mU/L有80％的人 自身抗體,,3、鋰 ( Li ),1/3用鋰治療的病人可致甲減，而且甲狀腺自身抗體的陽性率?( 24％ VS 12％對照 ),4、其它疾病,癌腫、骨髓增生性疾病，用α－干擾素治療的慢性病毒性肝炎中可發(fā)生甲狀腺自身抗體 ( + )，甲減，或較少見的GD，或暫時性甲亢。在用α－干擾素（或IL-2、顆粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞集落刺激因子

12、）治療的患者中，甲狀腺自身抗體陽性達(dá)20％，導(dǎo)致臨床甲減約5％。但通常是可逆的。但應(yīng)用γ－干擾素不會引起慢性自身免疫性甲狀腺炎。,甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和治療,引 言,自身免疫性甲狀腺?。ˋutoimmune thyroid Diseases， AITD）患病率 （Prevalance）有明顯增高的趨勢；隨著體檢的經(jīng)?；?，高靈敏度超聲顯像檢查（B超、多普勒彩超、CT、MRI等）在臨床廣泛使用，甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的檢出率明顯增高；,一、

13、甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷的臨床重要性：,1. 定義： 結(jié)節(jié)性甲狀腺?。∟odular thyroid disease）：通過觸診或非觸診手段（B超、同位素掃描、CT和MRI等）證實，甲狀腺內(nèi)存在單個和多個結(jié)節(jié)。,2.流行病學(xué)資料（USA）：,患病率（Prevalence rates）：5％～50％（按研究人群和檢測技術(shù)的不同） 人群

14、 患 病 率成人，單個結(jié)節(jié) 4%～7%(成人>青年)青年（無頭頸部外放射線照射史） 0.2%～1.5%女性（30～59歲） 6.4% (女性>男性)男性（30～59歲） 1.5%,,,,1.3%的人產(chǎn)生新結(jié)節(jié)/1

15、5年發(fā)病率：10/萬/年，按0.1%/年計：25萬/年，美總?cè)丝诩s2.5億；尸解資料：生前無臨床甲狀腺病者中，50%：1～多個結(jié)節(jié)；其中：35%，結(jié)節(jié)直徑>2cm；B超：女：20%～45%，男：17%～25%；USA：約有1億人（40%）有亞臨床的甲狀腺結(jié)節(jié)；,二、 甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床特點(diǎn)：,1.臨床表現(xiàn)：有無放射性同位素接觸史，尤其在青少年期有無頭頸部外照射史；惡性率與年齡有關(guān)，更可能發(fā)生于60歲，男性惡性率>女

16、性；有無甲狀腺癌家族史；腫大的甲狀腺有否伴有聲音嘶啞（注：良性甲腫也可因聲帶麻痹而聲音嘶?。?；惡性結(jié)節(jié)的體征特點(diǎn)：質(zhì)地堅硬，無壓痛，與周圍組織粘連，固定，鄰近淋巴結(jié)腫脹等；,2.甲狀腺結(jié)節(jié)以往實驗室常規(guī)檢查程序：,(1)甲狀腺核素顯像和掃描：123I甲功評估首選：冷結(jié)節(jié)（低或無功能）：80～85% （惡性10～15%）溫結(jié)節(jié)：10～15% （惡性<10%）熱結(jié)節(jié)：5% （惡性?） 99mTc影像、結(jié)構(gòu)

17、分析,(2)核素顯像的應(yīng)用：,有助于確定甲狀腺腫的大小、功能；判斷有否胸骨后等異位甲狀腺存在；當(dāng)在某些情況下（如肥胖，短而粗的頸部）等觸診困難時，可檢出結(jié)節(jié)；鑒別急性甲狀腺炎；在超聲引導(dǎo)下作FNA定位采樣，更為準(zhǔn)確；B超也有助于甲狀腺癌術(shù)后隨訪。相反，在下列情況下，就沒有必要使用核素掃描：鑒別冷結(jié)節(jié)的性質(zhì)；橋本氏甲狀腺炎（彌漫性非毒性甲狀腺腫）的診斷；Graves'?。◤浡远拘约谞钕倌[）的診斷；非毒性多發(fā)

18、性結(jié)節(jié)性甲狀腺的診斷。,甲狀腺結(jié)節(jié)患者↓放射性同位素掃描，顯像 冷結(jié)節(jié) (85%) 溫結(jié)節(jié) (10%) 熱結(jié)節(jié) (5%) ↓ ↓ ↓B超(高分辨率7.0~10MHz) L-T4 s-TS

19、H 抑制療法 ↓囊性(19%)實質(zhì)性(69%) 6周后 TSH N TSH↓(其中僅7% 或混合性(12%) 再次掃描 T4,T3 N T4,T3↑為惡性) (其中20%為惡性) ↓ ↓ ↓ ↓

20、 TSH不受抑制 隨訪 甲亢 隨訪 手術(shù) L-T4 抑制療法 （自主性）圖1.甲狀腺結(jié)節(jié)以往的診斷程序* 按以上程序，以往大多數(shù)結(jié)節(jié)尤冷結(jié)節(jié)均以手術(shù)治療為主。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤目前提倡的診斷程序：,(1)甲狀腺細(xì)針穿刺活檢（FNA）臨床應(yīng)

21、用已50年，現(xiàn)在已成為臨床普遍采用的首選檢查項目；目前認(rèn)為：FNA是當(dāng)前甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)鑒別的最準(zhǔn)確、簡便、可靠、安全、省錢、省時的檢驗手段；主要器械：10ml的塑料注射器；11/2英寸長，23-25號標(biāo)準(zhǔn)針頭；消毒酒精棉球和玻璃片等；,操作：帶橡皮手套，避免交叉血液污染。一手持穿刺針，一手固定結(jié)節(jié)，不用局麻，當(dāng)結(jié)節(jié)比較大時，需在同一個結(jié)節(jié)的不同部位穿刺2－4點(diǎn)，涂布于玻片。立即放入95%乙基乙醇（ethyl alcohol）瓶內(nèi)固定

22、，用改進(jìn)的Papanicolaou染色。穿刺時，盡量避免出血或刺入血管內(nèi)。囊性病變，抽吸液作細(xì)胞學(xué)檢查，記錄其色澤，若是抽吸液呈透明、細(xì)晶狀，提示可能是來自甲狀旁腺，應(yīng)測定PTH。,效果：85％以上可獲得明確的細(xì)胞學(xué)診斷；良性：?膠質(zhì)性結(jié)節(jié)，最常見，細(xì)胞學(xué)檢查：豐富的膠質(zhì)，含正常的甲狀腺上皮細(xì)胞和退化的泡沫樣細(xì)胞；?囊性病變；?淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（Hashimoto‘s thyroiditis），特征：膠質(zhì)少，大量淋巴細(xì)胞浸潤;

23、?亞急性甲狀腺炎（肉芽腫性甲狀腺炎granulomatous thyroiditis）；,惡性：乳頭狀癌（占70%～80%），細(xì)胞學(xué)特征：由不規(guī)則形態(tài)的大細(xì)胞核和濃密細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞組成，而膠質(zhì)甚少；難于明確良惡性者：?濾泡狀腫瘤（follicular neoplasma），特征：細(xì)胞排列成微小濾泡狀，膠體減少或缺乏，或細(xì)胞呈異核型；?大嗜伊紅細(xì)胞腫瘤（Hurthle cell neoplasms）；?不典型（atypia）細(xì)胞。

24、,FNA的標(biāo)本要求：,FNA的診斷價值主要取決于標(biāo)本采集的量和質(zhì)。每群細(xì)胞至少10個/至少6群細(xì)胞/份標(biāo)本；(即至少應(yīng)觀察60細(xì)胞/份樣本)若取自囊腫，避免：過多液體，過少細(xì)胞，過多RBC，過于干燥，穿刺部位不適；約50%病例需重復(fù)抽檢，必要時，在B超引導(dǎo)下穿刺，但仍有5%～15%標(biāo)本不能獲明確診斷；一般認(rèn)為：持續(xù)存在囊腫結(jié)節(jié)，直徑?4cm，質(zhì)硬，有惡性可疑或不斷增大者，主張手術(shù)切除；資料表明：18000次FNA中，良性：69%；

25、可疑或難于下診斷：27%；惡性：4%。,表2 甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢的評估,范圍（%）平均值（%）準(zhǔn)確性 85～100 95特異性 72～100 92靈敏度 65～98 83假陰性率 1～11 5假陽性率 0～10 3,,,,小結(jié)：,A) 證實FNA對結(jié)節(jié)性質(zhì)鑒別具有相當(dāng)好的準(zhǔn)確性和可靠性；B) 總的細(xì)胞學(xué)診斷準(zhǔn)確率可達(dá)95%；C)

26、建議，以FNA作首選檢查，按細(xì)胞學(xué)診斷作如下處理：良性者：隨訪或L-T4治療；惡性者：甲狀腺次全切除，術(shù)后L-T4抑制療法；懷疑惡性但病理切片良性者：單側(cè)葉切除； 以FNA作首選檢查，可避免大多數(shù)良性結(jié)節(jié)的病人進(jìn)行不必要的手術(shù)，又提高了惡性腫瘤的診斷和切除率,甲狀腺結(jié)節(jié)患者? FNA活檢明確診斷(85%)診斷難于明確(15%) ?惡性 (5%)可疑惡性(20%)良性(75%)再次FNA ?

27、 ????甲狀腺次全濾泡性腫瘤隨訪觀察或仍難明確診斷手術(shù)切除等L-T4抑制療法TSH＋核素掃描直接FNA或B超引導(dǎo)下FNA ? TSH?TSH正常仍無法明確診斷熱結(jié)節(jié)冷結(jié)節(jié)??囊腫4cm隨訪觀察或手術(shù)切除? L-T4抑制療法隨訪觀察手術(shù)切除圖3，目前推薦的甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的臨床診斷步驟,三、各種甲狀腺結(jié)節(jié)的處理：,1.單個良性結(jié)節(jié)的處理：每6～12個月作常規(guī)FNA隨訪檢查

28、；常規(guī)給予L-T4抑制療法；或單獨(dú)隨訪，不作任何處理；結(jié)節(jié)持續(xù)增大，或新生囊腫，或可疑惡性變者：復(fù)查FNA；L-T4劑量與療程必須能有效地使TSH?和結(jié)節(jié)縮??；但有資料表明：良性膠質(zhì)性結(jié)節(jié)，50%～60%可在6個月內(nèi)不經(jīng)任何治療，可自發(fā)性縮小或消失；另一資料表明：134例良性結(jié)節(jié)，隨訪9～11年，其中43%結(jié)節(jié)消失或縮小，23%增大而33%大小不變；,有人認(rèn)為：僅20%良性結(jié)節(jié)對L-T4有縮小反應(yīng)。故建議，僅給6～12個月，

29、如縮小或未改變可繼續(xù)L-T4治療或停止給藥繼續(xù)觀察；如繼續(xù)增大者手術(shù)切除；1995年Cooper提議：對男性或絕經(jīng)后婦女，用L-T4一年，使s-TSH保持在0.1(or 0.1~0.3~0.5) mIU/L之下；若結(jié)節(jié)未縮小或消失，L-T4應(yīng)停用，重作B超；增大者，F(xiàn)NA或手術(shù)切除；若縮小或消失，繼續(xù)給予L-T4（期限？）。總之，L-T4確切療效尚難肯定。（可能與結(jié)節(jié)性質(zhì)？大小？L-T4用量？療程？自身免疫性(Ab)活性？等有關(guān)）

30、長期L-T4抑制療法的可能副作用：可致亞臨床甲亢，骨質(zhì)丟失（骨質(zhì)疏松，尤對老年男性和絕經(jīng)期后女性）和心功能改變（房顫）。,2.多發(fā)性結(jié)節(jié)的處理：,高靈敏度B超的廣泛應(yīng)用，多發(fā)性、無癥狀性（亞臨床性）甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)率明顯增多，直徑往往<1.5cm。傳統(tǒng)認(rèn)為：多發(fā)性結(jié)節(jié)的惡性可能性要小于單個結(jié)節(jié)，但最近資料表明，兩者相仿。(1)亞臨床多結(jié)節(jié)甲狀腺（Subclinical Multinodular Glands，MNG）的診斷應(yīng)包

31、括：排除惡性腫瘤；甲狀腺功能狀態(tài)，s-TSH，吸131I率；甲狀腺體大小：123I，99mTC掃描，CT或MRI；,(2)MNG治療方案的選擇：依據(jù)FNA,惡性或可疑惡性—手術(shù)切除；良性甲狀腺腫，每年隨訪：觸診、B超、s-TSH；伴甲亢或局部壓迫癥狀者—手術(shù)；無癥狀、小的非毒性MNG—L-T4治療（不應(yīng)用于治療前TSH<1.0mIU/L患者）；TSH水平正?；蛳陆档拇驧NG—131I或手術(shù)；毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（P

32、lummer's disease）—大劑量131I或手術(shù)（依據(jù)病況，吸131I率、手術(shù)水平作選擇）；老年MNG患者—不主張使用L-T4抑制療法，因易導(dǎo)致心律失常和加重骨質(zhì)疏松；,多發(fā)性結(jié)節(jié)（MNG） ? TSH?FNA TSH-正常

33、 TSH? FNA FNA 良性 惡性 惡性 良性 ? 隨訪 手術(shù)切除 吸131I率? 吸131I率正常

34、 ? ? 131I治療 手術(shù)切除圖4：多發(fā)性結(jié)節(jié)的診治程序,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.單個毒性甲狀腺結(jié)節(jié)的處理：,占5%，核素顯像呈：單個，“熱結(jié)節(jié)”，“自主功能性”腺瘤。s-TSH<N，大多數(shù)無臨床甲亢表現(xiàn)（尤年青，結(jié)節(jié)直徑<2.5cm者），但25%實為甲亢

35、或亞臨床甲亢。1)“熱結(jié)節(jié)”伴甲亢臨床和/或生化表現(xiàn)者—131I或手術(shù)切除或“乙醇注射療法”：資料表明：131I，有效，約52%結(jié)節(jié)可消退，甲減 發(fā)生率約35%； 手術(shù)切除，有效，甲減發(fā)生率約20%；,2) 結(jié)節(jié)局部乙醇注射法：,指征：毒性或非毒性正常甲功的熱結(jié)節(jié)；方法：在B超引導(dǎo)下，用20～22號針頭，在2～12周內(nèi)注射2～3次，1～8ml/次（平均4ml）?？偭浚?～50ml（視結(jié)節(jié)大小平

36、均16ml）；結(jié)果：429例，毒性結(jié)節(jié)242（56%）非毒性或正常甲功，熱結(jié)節(jié)187（44%）注射12個月后，74%甲功生化正常，治愈率90%。尤對結(jié)節(jié)容積<15ml者，無一例甲亢復(fù)發(fā)或發(fā)生甲減；主要副作用：暫時性局部注射處疼痛、血腫、高熱、聲帶麻痹，但無永久性副作用；結(jié)論：結(jié)節(jié)容量<15ml者，應(yīng)首選乙醇注射療法。,4.青少年期有頭頸部外照射史的甲狀腺結(jié)節(jié)的處理：,甲狀腺癌發(fā)生率較高！惡性率：無照射史者

37、5%～10%有照射史者30%～45%（NIH）（早至5年后，晚至30年）>90%，屬乳頭狀或乳頭濾泡狀混合癌。,青少年期有頭頸部外照射史患者 ? 甲狀腺觸診 無結(jié)節(jié) 有結(jié)節(jié) ?隨訪觀察 單一結(jié)節(jié) MNG 彌漫性非毒性甲

38、狀腺腫 ? ? ? FNA 核素掃描 L-T4抑制療法 或/和B超 ? 良性

39、 惡性? 隨訪觀察（6月-年） ? 或可疑惡性隨訪觀察或L-T4抑制療法甲狀腺次全切除 ? 術(shù)后L-T4圖5。青少年期有頭頸部外照射史的甲狀腺結(jié)節(jié)患者的診

40、治程序,,,,,,,,,,,,,,,5. 非觸診性小結(jié)節(jié)（“thyroid incidentalomas”）的處理：,直徑往往1.5cm，或有外照射史或惡性可能者，應(yīng)作B超引導(dǎo)下的FNA，明確診斷，分別酌情處理；,甲狀腺非觸診發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)（thyroid incidentadoma）?青少年頭頸部外照射史或甲狀腺癌（髓樣癌）家族史有 否?

41、 ? B超引導(dǎo)下作FNA B超發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié) ? 細(xì)胞學(xué)檢查 直徑>1.5cm 直徑<1.5cm 或可疑惡性

42、 良性 惡性 良性 ? ? ? 隨訪 手術(shù)切除 隨訪圖6. 經(jīng)B超、CT或MRI等發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)的診治程序,,,,,

43、,,,,,小 結(jié),1.甲狀腺結(jié)節(jié)或腫瘤為常見性疾病，通常多數(shù)為良性；2. L-T4抑制療法應(yīng)根據(jù)結(jié)節(jié)性質(zhì)、病情，選擇性使用，應(yīng)避免劑量過大、療程過長造成的副作用。,3. FNA的應(yīng)用價值：,是甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷的有效、價廉的首選手段，可獲得明確的細(xì)胞學(xué)診斷，可降低醫(yī)療費(fèi)用約25%左右；常規(guī)首選FNA，可減少手術(shù)率25%左右；常規(guī)首選FNA，可增加甲狀腺癌的診斷率35%至50%。總的說，F(xiàn)NA具安全、可靠、省時、價廉、便利、

44、診斷較明確等優(yōu)點(diǎn) 因此以FNA作為首選的甲狀腺結(jié)節(jié)臨床診治程序已作為最近發(fā)表的甲狀腺結(jié)節(jié)臨床處理的標(biāo)準(zhǔn)化指南（standardized guidelines）。,4.展望：結(jié)節(jié)性質(zhì)的鑒定、發(fā)展趨勢的預(yù)測，目前尚未完全解決，看來也許不能光靠FNA的細(xì)胞學(xué)檢查，而有可能依據(jù)甲狀腺腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的進(jìn)一步揭示，采用綜合性檢驗指標(biāo)（如癌基因、抑癌基因、甲狀腺癌相關(guān)抗原的表達(dá)、核增殖抗原活性、某些生長和細(xì)胞因子活性等）來進(jìn)行判斷。