血液科侵襲性真菌的治療

1、,血液科侵襲性真菌感染的防治,上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液科胡 炯,,血液科真菌感染流行病學侵襲性真菌感染預防治療經(jīng)驗治療和診斷驅(qū)動治療,提綱,真菌感染流行病學,化療/放療 - 組織粘膜損傷 中心靜脈置管 骨髓抑制：粒缺程度 – 粒缺持續(xù)時間 造血干細胞移植：GVHD預防和治療：免疫抑制藥物免疫重建,血液科侵襲性真菌感染流行病學,診斷困難 臨床癥狀/影像學：非特異性 病原體：定植/致病菌；培養(yǎng)

2、/藥敏試驗 創(chuàng)傷性檢查（穿刺/活檢） 治療 抗真菌藥物治療療效、副作用、費用,侵襲性真菌感染診治難點,侵襲性真菌感染未獲診斷比例高,Haematologica 2006; 91:986-989,Chamilos 等對血液惡性腫瘤患者進行了尸檢，25%患者接受異基因造血干細胞移植。其中1/3患者診斷為不同類型侵襲性真菌感染。約有1/4尸檢為侵襲性真菌感，生前未獲得IFD診斷,侵襲性真菌感染臨床預后不良,Clinical In

3、fectious Diseases 2009; 48:265–73,PATH Alliance Registry: 曲霉菌59.2%；念珠菌 24.8%,死亡率%,來自不同研究異基因造血干細胞移植合并曲霉菌感染患者死亡率高至86.7%,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1091–110Clinical Infectious Diseases 2001; 32:358–66 Journal o

4、f Hospital Infection (2002) 51: 288-296Clinical Infectious Diseases 2006; 42:955–63Clinical Infectious Diseases 2007; 44:531–40Clinical Infectious Diseases 2009; 48:265–73Haematologica 2012;97(9):1357-1363.,侵襲性真菌感染臨床

5、預后不良,侵襲性真菌感染治療策略,British Journal of Haematology, 153, 681–697,侵襲性真菌感染的預防治療,選擇需要預防的患者進行預防治療：低危 vs. 高危選擇安全且有效的藥物進行預防：氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑米卡芬凈,抗真菌治療的分層預防概念,British Journal of Haematology, 153, 681–697,預防治療獲益最大：10–15% = 強烈

6、推薦預防預防治療獲益：5~10% = 推薦預防預防治療獲益較少：<5% = 不推薦預防,如何篩選預防治療人群：高危,,影響侵襲性真菌感染發(fā)生的危險因素,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,,,,,,,基礎疾病,惡性血液病allo-HSCT,,基礎疾病相關因素,,其他,,環(huán)境因素,,先天免疫狀態(tài),氣候房屋裝修居住條件吸煙或大麻污染的食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無HEPA過濾

7、空氣,糖尿病鐵過剩創(chuàng)傷、燒傷腎功能損傷代謝性酸中毒既往有呼吸系統(tǒng)疾病,中性粒細胞減少癌癥進展GVHD化療激素T細胞抑制劑,Toll樣受體多態(tài)性C型凝集素受體多態(tài)性甘露糖結(jié)合凝集素多態(tài)性血纖維蛋白溶酶原多態(tài)性其他多態(tài)性？,急性白血病侵襲性真菌感染高危人群,AML：細胞遺傳學/基因突變譜不利；WBC≥50000/μL；繼發(fā)性白血?。籑DS或既往血液病>6個月ALL：細胞遺傳突變譜差；WBC ≥30000

8、/μL；免疫分型,白血病狀態(tài),達CR可能性低,中性粒細胞減少,ANC<500/uL，持續(xù)≥ 7天；MDS相關的吞噬功能缺乏,難治/復發(fā)、初發(fā)誘導,慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染,既往曲霉病 ± 氣道曲霉菌定植,器官功能障礙,預處理期間,病原真菌暴露,治療后,ANC10天,年齡>65歲(AML)、>35歲(ALL),宿主因素,Blood. 2014;124(26):3858-3869,移植侵襲性

9、真菌感染高危因素,Bone Marrow Transplantation (2011) 46, 165-173,,,,ECIL：干細胞移植侵襲性真菌感染危險分級,European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 5 - 2015 U

10、pdate,ECIL 5 對于Allo-HSCT患者危險因素分級的新定義（GITMO）,Biol Blood Marrow Transplant 20 (2014) 1080-1088,+,IFD風險,危險等級定義的標準,移植后早期（0-40天）,高危,移植時急性白血病活動期（AII）臍帶血（CB）移植（AII）任何移植類型后急性GVHD III-IV級（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>

11、=1條附加危險因素：BIII i）急性GVHD II級；ii）激素使用>=2mg/kg/天， 至少持續(xù)1周；iii）CMV感染；iv）反復CMV感染；v）粒缺延長（PMN3周）；vi）鐵過載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD （AIII）,中危,不包含高?；颊叩钠渌颊撸˙III）,低危,在這個階段沒有患者被認為是IFD的低?；颊?移植后晚期（41-100天）,任何移植類型后急性GVHD III-IV級（AII）

12、HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條以下附加危險因素：BIII i）急性GVHD II級；ii）激素>=2mg/kg/天， 至少持續(xù)1周；iii）CMV感染；iv）反復CMV感 染；v）粒缺延長（PMN1周）；vi） 鐵過載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD（AIII）,不包含高危患者的其他患者（BIII）,在這個階段無患者被認為是IFD低?；颊?移植后極晚期（>

13、100天）,持續(xù)或晚發(fā)急性GVHD III-IV級（AII）任何移植類型后持續(xù)或晚發(fā)難治性/激素依賴型急性GVHD（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR）移植后持續(xù)或晚發(fā)急性GVHD II級（BIII）先前的急性GVHD轉(zhuǎn)化為嚴重的慢性GVHD（AII）,在接受非激素免疫抑制藥物狀態(tài)下可控慢性GVHD或“新發(fā)”慢性GVHD（BIII）,未出現(xiàn)任何GVHD癥狀且未使用激素,血液科侵襲性真菌感染高危因素,血液科基

14、于侵襲性真菌感染危險分層的真菌治療理念日益受到重視；危險因素多：?20- 疾病因素（診斷、分期和治療）- 患者因素（年齡、合并癥、遺傳）- 環(huán)境因素不同危險因素的權(quán)重差異：無法精確評估,侵襲性真菌感染危險分層：定量評分,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,2013年意大利單中心研究：定量探索血液病患者發(fā)生IMD的風險預測模型：第1階段（2005-2008年）：入選840名惡性血液病患者，基

15、于既往文獻，入選17個IMD流行病學和治療相關危險因素。通過多元回歸分析，得到與確診或臨床診斷IMD相關獨立危險因素的加權(quán)風險評分，在第2階段進行前瞻性驗證。,侵襲性真菌感染的危險分層：IMD評分,既往有IMD病史: 加權(quán)評分- 4,疾病狀態(tài) : 加權(quán)評分- 3,持續(xù)粒缺: 加權(quán)評分- 4,淋巴細胞減

16、少或功能受損: 加權(quán)評分- 2,百分比%,加權(quán)評分,建議判斷值,特異性,敏感性,< 6 分患者定義為侵襲性霉菌病低危患者，陰性預測值（NPVs）范圍從0.96~0.99,侵襲性真菌感染的危險分層：IMD評分,中國人群侵襲性真菌感染的精確危險分層：CEASAR研究,CAESAR研究：血液科化療患者真菌感染,總計4219例血液惡性疾病化療；4889療程化療33.4%發(fā)生中性粒細胞缺乏（ANC<500/ml)確診/臨床診斷

17、IFI發(fā)病率2.1%主要真菌感染危險因素： ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)， 誘導化療(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08）化療總死亡率(1.5%)：確診IFI 11.7%，擬診IFI 8.2%,Tumor Biol. (2014) 36:757–767,CAESAR研究：真菌感染風險積分,方法：病例隨機分組：訓練集（3500）和驗證集數(shù)據(jù)（1389）確診和臨床診斷I

18、FI危險因素：單因素分析 - 多因素分析危險積分確定：由多因素分析中P<0.05危險因素co-efficiency計算賦予每療程訓練集和驗證集病例積分ROC曲線分析，陰性預測價值/陽性預測價值，IFI發(fā)生率比較分析,CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),IFI風險積分系統(tǒng),CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),風險積分系統(tǒng)：訓練組(n=3500),CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),積分與侵襲性真菌發(fā)生率的關系,風險積分系統(tǒng)：訓練組(n=3500),CAESAR未

19、發(fā)表數(shù)據(jù),風險積分系統(tǒng)：驗證組(n=1389),CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),風險積分系統(tǒng)：驗證組(n=1389),積分與侵襲性真菌發(fā)生率的關系,CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),預防治療獲益：不同風險積分組,* P=0.004；**P=0.007,ECIL-3指南：白血病/移植預防,歐洲白血病感染協(xié)會（ECIL）一線預防用藥方案，推薦如下：,Bone Marrow Transplant. 2011;46(5):709-18,移植患者真菌感染預防,曲霉

20、菌預防治療：IDSA指南2016,持續(xù)粒缺/曲霉菌感染高?；颊撸和扑]預防治療(strong recommendation; high-quality evidence)藥物選擇推薦： posaconazole (strong recommendation; high-quality evidence)voriconazole (strong recommendation; moderate-quality evidence)m

21、icafungin (weak recommendation; low-quality evidence) Itraconazole：預防治療有效；藥物吸收和耐受性較差 (strong recommendation; moderate-quality evidence),曲霉菌預防治療：IDSA指南2016,造血干細胞移植后GVHD的曲霉菌感染高?；颊撸篜osaconazole (strong recommendation; hig

22、h-quality evidence)Voriconazole (strong recommendation; moderate-quality evidence)：預防有效，但臨床研究中生存獲益有限Itraconazole (strong recommendation; high-quality evidence)：藥物吸收和耐受性較差預防治療療程推薦覆蓋免疫抑制階段 (strong recommendation; high

23、-quality evidence).,CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),基于中國CAESAR數(shù)據(jù)預防治療選擇？,高危（積分>15)：IFI>10%；預防顯著獲益（~15%）預防且應覆蓋曲霉：泊沙康唑 vs. 伏立康唑 中危（積分11~15）：IFI~5%；預防獲益（~4.5%）推薦預防：伏立康唑；vs.伊曲康唑 vs. 氟康唑 低危（積分0~10）：IFI ~2%；預防未明顯獲益（-1.4%）不推薦預防或預防治療無需覆蓋曲

24、霉：氟康唑,基于真菌感染的經(jīng)驗性和診斷驅(qū)動治療策略,侵襲性真菌感染治療：不需要經(jīng)驗治療嗎？,British Journal of Haematology, 153, 681–697,經(jīng)驗性治療策略,對于具有IFD危險因素的患者；廣譜抗生素治療無效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治療發(fā)熱驅(qū)動治療：不需要具備任何微生物學或影像學證據(jù),經(jīng)驗治療：持續(xù)粒缺伴發(fā)熱,經(jīng)驗性治療指廣譜抗生素治療4~7 d無效的持續(xù)不明原因的粒細胞缺乏發(fā)熱

25、，或起初抗細菌有效但3~7 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學或影像學證據(jù),1. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,臨床實踐的標準治療或普遍應用策略：- CAESAR研究中我國抗真菌治療的85%優(yōu)勢：臨床判斷標準簡單統(tǒng)一，易于執(zhí)行，不依賴于實驗室診斷手段（CT或GM/PCR等）存在問題：- 發(fā)熱作為治療起點的非特異

26、性（真菌感染、細菌或病毒感染、免疫性因素等多種）- 過度治療：毒副作用、誘導耐藥和醫(yī)療費用增加,經(jīng)驗性治療策略,診斷驅(qū)動治療或搶先治療（pre-emptive therapy）：患者具有IFD微生物學標志（如GM/G試驗、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或臨床標志（肺部CT異常等），未達到確診或臨床診斷級別時給予抗真菌治療啟動治療依賴診斷技術（影像學或?qū)嶒炇遥M診和未確定IFD,診斷驅(qū)動治療策略,臨床上只

27、存在微生物學證據(jù)（GM/PCR或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性結(jié)果)，無臨床影像學證據(jù),診斷驅(qū)動治療： “未確定”類型I,1. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,臨床上存在非特異性影像學表現(xiàn)，但有/或無微生物學證據(jù)（GM/PCR等）,診斷驅(qū)動治療： “未確定” 類型II,1. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵

28、襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,診斷驅(qū)動治療： 擬診IFD患者,,臨床上特異性影像學表現(xiàn)，無微生物學證據(jù),1. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,優(yōu)勢：避免經(jīng)驗性治療盲目性，減少過度抗真菌治療，對可疑患者啟動抗真菌治療時有更多的臨床影像學和微生物學依據(jù)存在問題：依賴實驗室診斷 診斷技術的普及性、標準化（PCR）、判斷折點（GM/G實驗）、CT

29、影像學讀片,診斷驅(qū)動治療策略,經(jīng)驗性治療與診斷驅(qū)動治療策略,隨機對照研究,經(jīng)驗性治療：持續(xù)發(fā)熱或發(fā)熱反復 診斷驅(qū)動治療：抗生素治療4天無效；臨床或影像學證實的肺炎或鼻竇炎；?3黏膜炎；感染性休克；提示真菌皮膚軟組織感染；不明原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；腹膜炎；肝脾膿腫；嚴重腹瀉；曲霉菌定植；ELISA檢測GM陽性,Cordonnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042,隨機對照研究,Cordonnier

30、C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042,隨機對照研究,Cordonnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042,尚無大樣本循證醫(yī)學依據(jù)證實診斷驅(qū)動治療優(yōu)于經(jīng)驗性治療并可替代經(jīng)驗性治療；診斷驅(qū)動治療是目前發(fā)展趨勢診斷驅(qū)動治療的優(yōu)勢取決于IFD風險人群：診斷驅(qū)動治療更適合于IFD風險低的患者經(jīng)驗性治療更適合覆蓋高危患者,經(jīng)驗性治療與診斷驅(qū)動治療策略,經(jīng)驗性治療推進用于高?；颊撸?/p>

31、如持續(xù)粒缺>10天患者經(jīng)驗性治療不推薦用于低?；颊撸喝绯掷m(xù)粒缺<7天患者；除非出現(xiàn)侵襲性真菌感染的依據(jù)：影像學（CT）和微生物學依據(jù)(GM/G實驗等)** 診斷驅(qū)動治療：排除針對臨床診斷和確診病例的目標治療）,經(jīng)驗性vs.診斷驅(qū)動治療：IDSA指南2016,經(jīng)驗性治療vs.診斷驅(qū)動治療決策,CAESAR評分分層指導的治療選擇：0~10分：IFD發(fā)生率15分：IFD發(fā)生率>15%;經(jīng)驗性治療有待于進一步前瞻

32、性臨床研究驗證,經(jīng)驗性治療vs.診斷驅(qū)動治療決策,經(jīng)驗性治療：卡泊芬凈 vs.脂質(zhì)體二性霉素、伏立康唑既往研究并未進行危險分層診斷驅(qū)動治療：無藥物頭對頭隨機對照研究藥物選擇思路：經(jīng)驗性治療（卡泊芬凈） 或 目標治療（伏立康唑）,經(jīng)驗性和診斷驅(qū)動治療的藥物選擇,總結(jié),血液科患者存在侵襲性真菌感染高危因素真菌感染風險存在顯著異質(zhì)性危險分層精確化：危險評分基于中國人群精確危險分層治療策略： 預防治療：選擇適宜患者進行（高危）