ccb在心血管中的作用08-11-17

1、CCB在心血管中的作用,北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心陳琦玲,2,血壓＝心輸出量X外周阻力,高血壓＝心輸出量 和/或外周阻力 前負(fù)荷 　心肌收縮力 血管收縮 心率 容量攝入鈉鹽 遺傳因素過(guò)多,交感神經(jīng)系統(tǒng),RAS系統(tǒng),腎鈉潴留,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3,CCB（Calcium Channel Bl）,是指藥物選擇性地阻斷細(xì)胞膜上的鈣離子通道（慢鈣通道

2、）使細(xì)胞內(nèi)結(jié)合Ca 2＋釋放有活性的游離Ca 2＋下降。一方面使胞內(nèi)肌漿網(wǎng)釋放Ca下降，同時(shí)減少Ca與調(diào)鈣素相結(jié)合，使肌球蛋白氫鍵激酶（MLCR）活化，肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白相互作用引起的收縮作用減弱。此外，細(xì)胞內(nèi)過(guò)多的Ca通過(guò)Ca泵和Na -Ca交換而主動(dòng)排出增加，,4,在電壓依賴性鈣通道上有不同的結(jié)合位點(diǎn)，主要有,L型T型 其中L型是起主要生理作用的通道N型T型通道主要作用于腎血管及心肌Purkinje纖維及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞

3、。N-型Ca 2+通道：同時(shí)分布于出/入球小動(dòng)脈,阻斷N-型Ca 2+通道同時(shí)擴(kuò)張出/入球小動(dòng)脈，降低腎小球壓,,,5,鈣拮抗劑的藥理作用,對(duì)血管作用：二氫吡啶類(lèi)最明顯，通過(guò)舒張血管平滑肌降低外周阻力，以小動(dòng)脈為主，血壓下降對(duì)心臟作用：以非二氫吡啶類(lèi)地爾硫卓及苯烷胺類(lèi)最明顯。有負(fù)性肌力、負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)作用，抑制血管平滑肌增生，抗LVH。對(duì)血流動(dòng)力學(xué)作用：通過(guò)舒張小動(dòng)脈減少外周阻力，降低動(dòng)脈壓；改善區(qū)域性血流狀況(心、腦、腎等

4、)；影響心率及心輸出量其它作用：舒張非血管平滑肌、抑制血小板聚集等對(duì)代謝效應(yīng)：影響不大,6,鈣拮抗劑的分代,類(lèi)別第一代 第二代新活性成分和/或 新活性成分新劑型二氫吡啶類(lèi)硝苯地平硝苯地平貝尼地平絡(luò)活喜(動(dòng)脈 > 心臟)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平

5、尼索地平尼群地平硫氮卓酮類(lèi)地爾硫卓地爾硫卓SR(動(dòng)脈 = 心臟)苯烷基胺維拉帕米維拉帕米 SR(動(dòng)脈 < 心臟)加洛帕米縮略語(yǔ): ER = 緩釋; GITS = 胃腸道治療系統(tǒng); SR = 持續(xù)釋放,,第三代,(特異性),Zanchetti, 1997,,,,7,鈣拮抗劑分代的重要依據(jù),作用的持續(xù)時(shí)間和給藥次數(shù)副作用的發(fā)作頻度和嚴(yán)重程度負(fù)性頻率/肌力/傳導(dǎo)作用作用的預(yù)期性獨(dú)立于

6、CCB降壓作用的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,參考文獻(xiàn)：Toyo-oka T, Nayler WG, 1996,8,鈣離子拮抗劑分類(lèi),,,,,,9,10,11,鈣拮抗劑增添優(yōu)先適應(yīng)證,12,利尿劑,β受體阻滯劑,AT1-受體阻滯劑,a受體阻滯劑,鈣離子拮抗劑,ACEI,,,,,,,,,,,ESH/ESC:合理的降壓聯(lián)合治療方案,,,,,,,絡(luò)活喜卓越的藥代動(dòng)力學(xué)原自她杰出的分子結(jié)構(gòu),絡(luò)活喜的誕生本身就是一個(gè)CCB的優(yōu)化過(guò)程,,,以硝苯地平為模板及

7、對(duì)照藥物進(jìn)行分子構(gòu)造,,找出比硝苯地平更親水、更長(zhǎng)效、生物利用度更高的新型CCB類(lèi)藥物,Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985,,硝苯地平,氨氯地平,帶正電荷的氨基側(cè)鏈,非洛地平,苯磺酸氨氯地平分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特,,,,,絡(luò)活喜的分子側(cè)鏈帶正電荷，因此可在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離。,絡(luò)活喜®的作用機(jī)制與其分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān),氨氯地平,,帶正電荷的氨基側(cè)鏈

8、,,絡(luò)活喜恒定一致的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué),參考文獻(xiàn)：Faulkner et al,1986.,絡(luò)活喜100%患者T/P比值>50%，這一分布規(guī)律說(shuō)明它在普遍人群中擁有降壓平穩(wěn)性,100%患者T/P比值>50%,72%患者T/P比值>50%,硝苯地平控釋片,Zannad F et al. Am J Hypertens 1996; 9:633-643.Zanchetti A Journal of Hypertension

9、1994;12(Suppl8):S97-S106.,絡(luò)活喜,絡(luò)活喜高質(zhì)量降壓: 平穩(wěn),絡(luò)活喜高質(zhì)量降壓: 強(qiáng)效,Kes S, et al. Current Medical Research and Opinion. 2003 ;19(3): 226-237,苯磺酸氨氯地平迄今未見(jiàn)藥物相互作用報(bào)道,國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)相關(guān)數(shù)據(jù),未發(fā)現(xiàn),最新進(jìn)展： 關(guān)于二氫吡啶類(lèi)CCB作用的Ca2+通道亞型,既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氫

10、吡啶類(lèi)CCB的主要作用位點(diǎn)二氫吡啶類(lèi)CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道最新進(jìn)展多種二氫吡啶類(lèi)CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來(lái)更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了單純L-型CCB的缺陷,主要的Ca2+通道亞型,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,根據(jù)藥理學(xué)和生物學(xué)特性，

11、Ca2+通道主要包括下列亞型,絡(luò)活喜同時(shí)作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道,絡(luò)活喜同時(shí)阻斷L、 N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型Ca2+通道,JPET 1999;291:464–473,N-型Ca2+通道的分布,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798–802,,大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋

12、放,抑制N-型Ca2+通道的臨床收益①： 心血管收益,比較CCB對(duì)心率、左室肥厚和左室舒張功能的影響,,同時(shí)抑制L/N-型Ca2+通道的CCB絡(luò)活喜西尼地平,,單純抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平,Vs.,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,,升高1.6次/分P<0.05,絡(luò)活喜同時(shí)作用于N-型Ca2+通道，未增加心率,絡(luò)

13、活喜和硝苯地平控釋片治療6個(gè)月心率的變化,,,,,,,,,,,,,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平控釋片(n=15),絡(luò)活喜 (n=15),,降低2次/分P<0.05,治療后心率較基線的改變(次/分),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,絡(luò)活喜同時(shí)作用于N-型Ca2+通道， 顯著改善左室肥厚,治療6

14、個(gè)月后，絡(luò)活喜顯著降低左室重量指數(shù)，硝苯地平控釋片組沒(méi)有明顯改善,治療后較基線左室重量指數(shù)的變化(g/m2),,,,,絡(luò)活喜 (n=15),硝苯地平控釋片(n=15),*,**,* P=NS vs. 基線** p<0.01 vs. 基線,治療前,治療后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,絡(luò)活喜同時(shí)作用于N-型Ca2+通道， 顯著改善左室舒張功能,

15、治療6個(gè)月后，絡(luò)活喜顯著增加E/A比值，改善左室舒張功能，硝苯地平控釋片組沒(méi)有明顯改善,,,,,絡(luò)活喜 (n=15),硝苯地平控釋片(n=15),* P=NS vs. 基線** p<0.01 vs. 基線,治療后E/A比值的變化,*,**,E/A比值：舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣扰c舒張晚期最大血流速度比值，是評(píng)價(jià)左室舒張功能最敏感的指標(biāo)，E/A<1提示左室舒張功能障礙,治療前,治療后,Clinical and Experimen

16、tal Hypertension 2003;25:525-535,,,研究觀點(diǎn)&結(jié)論,,絡(luò)活喜等CCB改善左室肥厚和舒張功能是得益于：通過(guò)阻斷N-型Ca2+通道，從而抑制交感神經(jīng)活性。,1,,“硝苯地平控釋片未能改善左室肥厚，可能是因?yàn)樗狈-型Ca2+通道阻斷作用，因而不能抑制伴隨血壓降低而出現(xiàn)的反射性交感神經(jīng)活性增強(qiáng)?！?2,“所以對(duì)于伴隨左室肥厚和左室舒張功能障礙的高血壓患者，應(yīng)當(dāng)選擇能夠阻斷N-型Ca2+通道的CCB

17、，如氨氯地平?！?Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,抑制N-型Ca2+通道的臨床收益②：腎臟收益,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,,通常的觀點(diǎn)CCB主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈→腎小球壓力↑→對(duì)腎小球產(chǎn)生不利影響,新證據(jù)(2007年發(fā)表)不同CCB對(duì)出、入球小動(dòng)脈的作用不同，取決

18、于CCB作用的Ca2+通道亞型,,,N-型Ca 2+通道：同時(shí)分布于出/入球小動(dòng)脈阻斷N-型Ca 2+通道同時(shí)擴(kuò)張出/入球小動(dòng)脈，降低腎小球壓,,,,,,,,,,,,,,,L-型Ca 2+通道：僅分布于入球小動(dòng)脈阻斷L-型Ca 2+通道主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，升高腎小球壓,,,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,出入球小動(dòng)脈Ca2+通道亞型的分布

19、& CCB作用的通道亞型,絡(luò)活喜擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈作用相似硝苯地平主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，增加腎小球壓力,體內(nèi)研究證實(shí): 絡(luò)活喜擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈作用相似,,,,,,,,,,,0,0.5,1,氨氯地平,硝苯地平,出球/入球小動(dòng)脈擴(kuò)張比率,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,抑制N-型Ca2+通道的臨床收益小結(jié),,,心血管收益: 預(yù)防二輕吡啶

20、類(lèi)CCB引起的壓力感受性反射--無(wú)反射性增加心率 有助于改善左室肥厚、改善左室舒張功能,腎臟收益: 同時(shí)擴(kuò)張入球/出球小動(dòng)脈，不增加腎小球內(nèi)壓,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798–802,絡(luò)活喜：擁有雄厚循證醫(yī)學(xué)證據(jù),眾多循證證據(jù)均表明絡(luò)活喜帶來(lái)更多臨床獲益,絡(luò)活喜®更多獲益:減少腦卒中更多,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006