cmde動物源性醫(yī)療器械產品注冊申報相關技術要求

1、動物源性醫(yī)療器械產品注冊申,報資料相關技術要求,國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心,審評二處,趙鵬,SFDA·CMDE,??,來源于脊椎動物：膠原止血/填充材料、生物敷料、羊腸縫線、生物瓣膜、生物補片、骨填充材料、硫酸軟骨素、透明質酸鈉、含羊毛脂的醫(yī)療器械、帶肝素涂層的醫(yī)療器械等；本身不屬于器械但與動物源有關的：酶、抗體、培養(yǎng)基等。

2、來源于非脊椎動物：,殼聚糖（蝦、蟹等）、骨蠟（蜜蜂）、蠶絲。動物源性醫(yī)療器械產品舉例SFDA·CMDE,??,《動物源性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》范圍,? 全部或部分采用無生命動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械產品（體外診斷用醫(yī)療器械除外）。? 采用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物質（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫(yī)療器械產品。? 生產過程中使用或接

3、觸了動物源性材料的醫(yī)療器械。動物源性醫(yī)療器械產品SFDA·CMDE,??,動物：任何脊椎或無脊椎動物[包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼綱動物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動物、軟體動物和哺乳動物]，不包括人（智人）。衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質。,術語SFDA·CMDE,?

4、?,病毒感染風險? 動物源材料的來源控制? 病毒滅活工藝及有效性驗證? 終產品的殘留病毒標準及檢測（未強制）免疫原性風險,? 免疫原性降低工藝? 終產品的免疫原性相關指標控制標準及檢測動物源性醫(yī)療器械的主要風險控制措施SFDA·CMDE,病毒滅活,終產品檢測,來源控制,?,病毒動物源材料,病毒動物源材料,病毒感染風險涉及的方面病毒感

5、染,病毒動物源材料,生產工藝A,病毒感染風險SFDA·CMDE,?,病毒感染風險涉及的方面,病毒動物源材料終產品檢測,病毒動物源材料來源控制,生產工藝B病毒滅活?,病毒感染風險SFDA·CMDE,?,對于感染病毒和傳染性病原體的風險控制需至少從,源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風險降至最低。

6、病毒感染風險SFDA·CMDE,病毒滅活,終產品檢測,來源控制,?,病毒動物源材料,病毒動物源材料,病毒感染風險涉及的方面病毒感染,病毒動物源材料,生產工藝A,病毒感染風險SFDA·CMDE,病毒滅活,終產品檢測,來源控制？,?,病毒動物源材料,病毒動物源材料,病毒感染風險涉及的方面病毒感,染,病毒

7、動物源材料,生產工藝A,病毒感染風險SFDA·CMDE,?,動物源材料的來源控制,? 種群來源? 飼養(yǎng)（場地、飼料、免疫、防疫）? 屠宰? 取材（部位、組織性質、取材方式）? 處理? 儲存運輸? 可追溯性病毒感染風險SFDA·CMDE,?,種群來源控制方面,? 動物種類? 動物的地理來源? 動物年齡? 取材部位? 取材部位的組織性質

8、病毒感染風險SFDA·CMDE,?,所用牛、羊源性材料應符合國食藥監(jiān)械[2006]407號《關于含有牛、羊,源性材料醫(yī)療器械注冊有關事宜的公告》發(fā)生下列情況之一的不予受理：1. 牛/羊來自疫區(qū)2. 牛/羊來自非疫區(qū)，但醫(yī)療器械的實際生產場所為疫區(qū)1）牛/羊與疫區(qū)牛/羊一起圈養(yǎng)2）牛/羊喂養(yǎng)動物蛋白質飼料注：疫區(qū)的范圍以質檢總局網站為準

9、牛、羊源性材料的源頭控制SFDA·CMDE,??,為確保風險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的發(fā)生。定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)國家相關,規(guī)定進行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風險的必要手段。動物源材料的來源控制SFDA

10、·CMDE,?,病毒滅活方法（舉例）? 鈷60輻照法,? 干熱法? 巴氏消毒法? 有機溶劑/去污劑（S/D）處理法? 酸處理、堿處理? 強氧化劑、強還原劑處理,? 高溫閃滅，等注意：以上方法均需驗證試驗或提供相關研究資料。病毒滅活工藝有效性驗證SFDA·CMDE,注意：生產企業(yè)需充分評估其對產品的不利影響，以保證產品最終能夠安全有效地使用。,?,動物

11、源材料,動物源材料,指示病毒≥106/mL,動物源材料,指示病毒,病毒滅活工藝有效性驗證指示病毒≥106/mL病毒滅活,工藝,Log（初始病毒數(shù)量）,Log（滅活后病毒數(shù)量）,—,病毒滅活工藝有效性驗證SFDA·CMDE,?,指示病毒的選擇,? 需要選擇與生產過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關病毒，不能用相關病毒的，要選擇與其理化性質盡可能相似的指示病毒；

12、? 所選擇的病毒理化性質需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對物理和/或化學處理有明顯抗性的病毒；? 指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。病毒滅活工藝有效性驗證SFDA·CMDE,至少四種：,?,RNA 有包膜,???,DNA 有包膜RNA 無包膜DNA 無包膜,同時滿足：,??,大?。?直徑 20~200nm

13、至少有一種對所用的病毒滅活工藝有明顯抗性的病毒,（也可以用不同的滅活方法分別滅活不同類型的病毒）,病毒滅活工藝有效性驗證SFDA·CMDE,?,表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù),生產工藝研究情況，對物理化學處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關，只有在了解病毒生物特性和生產工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結果會隨著處理情況的變化而變化。

14、病毒滅活工藝有效性驗證SFDA·CMDE,表1. 已用于病毒清除研究的病毒舉例,SFDA·CMDE,SFDA·CMDE,?,效果的判定,? 驗證的目的是為了確定生產工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產全過程中估計去除/滅活病毒的總量。? 如果制品的生產工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，需要分別進行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總

15、和。? 但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不需將其計算在總量中。病毒滅活工藝有效性驗證SFDA·CMDE,?,效果的判定,? 原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。? 如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時，需盲傳三代，如無病毒檢出,才可認定是有效的滅活病毒工藝。病毒滅活工藝有

16、效性驗證SFDA·CMDE,?,在驗證過程中需要遵守的其它原則,? 去除/滅活病毒驗證研究應符合GLP的要求。? 應研究影響去除/滅活病毒效果的參數(shù)（包括機械參數(shù)和理化參數(shù)）允許變化的幅度。? 應研究病毒滅活動力學，包括病毒滅活速率和滅活曲線。? 加入的病毒與待驗證樣品體積比不能高于1∶9。病毒滅活工藝有效性驗證SFDA·CMDE,?,在驗證過程

17、中需要遵守的其它原則,? 如可能，驗證過程中每步取出的樣品應盡快直接進行病毒滴定，不做進一步處理（如超離心、透析或保存、除去抑制劑或毒性物質等）。如果樣品必須做進一步處理，或不同時間取出的樣品要在同一時間進行測定，應考慮這些處理方法對病毒檢測結果的影響。? 檢測方法可包括蝕斑形成、細胞病變（如合胞體或病灶形成）、終點滴定或其他方法。這些方法應該有適宜的靈敏度和可重復性，每一個取樣點應取雙份樣

18、品并設有對照以保證結果的準確性。病毒滅活工藝有效性驗證SFDA·CMDE,一份典型的驗證報告主要包括：,? 所依據(jù)和符合的標準/法規(guī)/指導性文件,? ISO 22442? EN 12442,? 《動物源性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》? 國藥監(jiān)注[2002]160號《血液制品去除／滅活病毒技術方,法及驗證指導原則》,? GLP,病毒滅活工藝有效性驗證,SFDA·CMDE,一份典型的驗證報

19、告主要包括（續(xù)）：,? 企業(yè)提供的滅活工藝的描述,? 指示病毒的具體信息和選取理由,? 原始樣品的制備、初始病毒滴度,? 試驗所用的滅活工藝描述 （包括規(guī)模縮小的有效性）,病毒滅活工藝有效性驗證,SFDA·CMDE,,一份典型的驗證報告主要包括（續(xù)）：每一步驟處理后的滴度及衰減系數(shù),T1V1T2V2,處理前滴度處理前體積處理后滴度處理后體積,V1 ? T1V2 ? T2,R ? log 10,例：,

20、病毒滅活工藝有效性驗證SFDA·CMDE,一份典型的驗證報告主要包括（續(xù)）：,總的衰減系數(shù),Rn=R1+R2+…… ≥4,例：,病毒滅活工藝有效性驗證,SFDA·CMDE,?,關于朊蛋白,由于目前尚沒有朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進行控制。基于目前對朊蛋白滅活工藝驗證的認知程度，對于符合407號公

21、告受理條件的牛、羊源性醫(yī)療器械，可以接受按照《動物源性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》所進行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相關的要求也將隨時調整。病毒滅活工藝有效性驗證SFDA·CMDE,?,免疫原性風險涉及的方面,? 免疫反應（免疫應答）類型? 刺激? 急性炎癥? 慢性炎癥? 免疫抑制? 免疫刺激? 超敏反應

22、? 自主免疫，等免疫原性風險SFDA·CMDE,?,免疫原性風險涉及的方面,? 動物源產品中的免疫原（抗原）類型? 蛋白質? 多糖? 核酸? 脂類? 可以與蛋白質結合的小分子物質（半抗原），等免疫原性風險SFDA·CMDE,?,免疫原性降低工藝? 固定,? 脫細胞? 去蛋白? 膠原蛋白提純,注：生產

23、企業(yè)需充分評估其對產品的不利影響，以保證產品最終能夠安全有效地使用。,? 使蛋白質變性，等免疫原性風險SFDA·CMDE,?????,產品技術報告產品風險分析報告產品標準說明書其它需要注意的問題,動物源性醫(yī)療器械申報資料附加要求SFDA·CMDE,??,（一）產品技術報告在產品技術報告中

24、至少需增加以下內容：1、動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述；2、對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質證明；如果涉及中間商，應提供所有中間商的有關供貨協(xié)議及資質證明；SFDA·CMDE,3、對于常規(guī)定點屠宰的動物種類，提供生產者與屠宰,單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；,4、對所執(zhí)行的檢疫標準的描

25、述，以及所取材動物的檢,疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫,合格證、對動物進行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；,SFDA·CMDE,5、生產者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。）,6、對生產過程中滅活和去除病毒和／

26、或傳染性病原體,工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料；,7、對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關資料。,SFDA·CMDE,??,（二） 產品風險分析報告在產品風險分析報告中需至少增加以下內容：1、使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，或者動物源性材料與其它材料的比較具有何種優(yōu)勢；2、對動物在飼養(yǎng)

27、過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳目刂拼胧?；SFDA·CMDE,3、對取材和加工處理等過程中產品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；,4、對產品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；,5、對產品使用過程中人體可能因為接觸動物源性

28、材料而產生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。,SFDA·CMDE,???,（三） 產品標準作為產品的重要技術信息，所取材動物的種類和部位需在產品標準中予以明確。當產品的免疫原性風險很大程度上取決于生產過程控制時，需在產品標準中規(guī)定出產品免疫原性或相關性能的控制指標。SFDA·CMDE,?

29、?,這些控制指標可能是通過生物化學方法測定的免疫學指標，也可能是通過物理的或化學的方法測定的能夠間接地反映產品免疫原性可得到有效控制的產品技術指標。產品標準的編制說明中需給出這些具體指標及檢測方法制定的科學依據(jù)以證明產品的免疫原性可控制在可接受范圍。SFDA·CMDE,?,免疫原性相關指標? 免疫原性評價——生化指標?

30、按照 ISO 10993-20進行評價? 免疫原性控制——理化指標（舉例）? 脫細胞產品： 殘留細胞個數(shù)、DNA殘留等? 膠原： I型膠原純度、雜蛋白含量等? 透明質酸鈉、殼聚糖： 蛋白質含量等SFDA·CMDE,?,（四） 產品說明書出于對患者知情權的考慮，需在產品說明書中明示出產品取材于何種動物的何種組織。

31、SFDA·CMDE,?,對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質,（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報企業(yè)需作相應說明，闡述不適用的理由。其它需要注意的問題SFDA·CMDE,?,利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械,的原料投入生產的，可提供藥品生產企業(yè)的相關資質證明文

32、件（如藥品生產許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經達到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應的資料。其它需要注意的問題SFDA·CMDE,?,對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生,產過程中使用或接觸了動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應的風險分析

33、和控制措施，以及相關的驗證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使用的原料可用于生產人用制品的證明資料。其它需要注意的問題SFDA·CMDE,?,對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類需提供,該物種適合用于人體使用的相關研究資料。其它需要注意的問題SFDA·CMDE,?,對于ISO 22442-1:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、,獸炭

34、和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 22442-1:2007附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗證試驗資料，但其它部分資料仍需符合相關法規(guī)和本指導原則的要求。其它需要注意的問題SFDA·CMDE,??,國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心網址：www.cmde.org.cn謝 謝 ！Thanks for your